TGF-β与PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作用

转化生长因子β(TGF-β)是一类具有多种生物学活性的细胞因子,参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等多种生命活动,在肿瘤的发生、发展中起到双重调节作用。协同刺激分子程序性死亡配体1(PD-L1)广泛表达于肿瘤组织,具有抑制T细胞免疫从而促进肿瘤发生的作用。肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1之间的相互调节作用对肿瘤的发生、发展尤为重要。现就TGF-β和PD-L1在肿瘤微环境中的相互调节作用予以综述。     

转化生长因子TGF-β在肿瘤微环境中的作用

转化生长因子(transformation growth factor-β)TGF-β是一种多功能的细胞因子,在肿瘤的发生、发展以及转移中都具有重要的作用。在人类肿瘤的发展过程中,TGF-β的调控是重要因素之一。在正常细胞中,TGF-β具有抑制肿瘤的作用,而在恶性肿瘤细胞中,TGF-β则具有促进肿瘤的作用。最新的研究表明TGF-β参与调控肿瘤的发生发展以及其在肿瘤微环境中发挥重要的作用。     

TGF-β在肿瘤免疫微环境中的作用及研究进展

肿瘤免疫微环境被视为肿瘤"第七大标记性特征",肿瘤免疫逃逸与肿瘤发生和转移密切相关。作为肿瘤免疫逃逸的主要调控因子,TGF-β可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化,表现为诱导肿瘤相关巨噬细胞和TAN极化,阻断树突状细胞的成熟,促进调节性T细胞的产生,还可以募集髓系抑制性细胞,加强TGF-β信号在肿瘤微环境中的促癌作用。因此抑制TGF-β的功能,重建抗肿瘤免疫环境将成为治疗肿瘤的一个重要策略。本文对TGF-β在肿瘤免疫微环境中的相关作用及研究进展进行综述。     

人乳癌组织中TGF-β1的表达

目的：探讨人乳癌组织中TGF-β1的表达与临床病理分期的关系。方法：应用免疫组织化学S-P法检测不同乳腺组织（导管原位癌12例;浸润性乳癌50例,包括髓样癌5例,黏液癌4例,浸润性导管癌41例;正常乳腺组织15例）中TGF-β1的表达（癌组织按TNM分期,0～Ⅰ期17例,Ⅱ～Ⅲ期45例）。结果：正常乳腺和乳癌组织中TGF-β1的表达差异有统计学意义（P=0．041）;在0～Ⅰ期与Ⅱ～Ⅲ期乳癌组织之间及有腋淋巴结转移和无腋淋巴结转移组织之间差异也有统计学意义（P分别为0．026,0．018）;但在不同组织学分级乳癌组织间其表达差异无统计学意义（P=0．538）。结论：TGF-β1有助于判断乳癌患者的临床病理分期并对腋淋巴结有无微转移灶做出评估,进而指导外科治疗。     

TGF-β1在胃癌的表达及与collagen家族基因、EGR1表达的关系

TGF-β1在正常组织是一种肿瘤抑制因子,但在多种肿瘤组织TGF-β1表达增加。TGF-β1可以促进Collagen表达增加。TGF-β1是EGR1下游的调节因子。它们之间的相互作用在肿瘤形成中起了重要作用。     

TGF-β1在胃癌中的表达

目的研究TGF-β1在胃癌发生、发展过程中的作用。方法采用免疫组织化学Envision二步法对68例胃癌及30例正常胃黏膜组织的TGF-β1进行检测,分析对比检测结果。结果 TGF-β1胃癌组织中表达明显高于正常胃组织,两者之间比较具有显著性差异（P〈0.05）。结论 TGF-β1的表达与癌细胞分化程度、浸润程度以及淋巴结转移有关,TGF-β1的表达检测对胃癌的早期诊断与判断预后有重要意义。     

浅谈miR-21在乳腺肿瘤中对TGF-β1基因的调控作用

通过对TGF-β在许多肿瘤中的表达水平进行分析得出,TGF-β作为miR-21的靶基因可能直接或间接地受到了miR-21的调控。因此,我们可以通过控制miR-21的表达来预防肿瘤的发生。     

TGF-β1和P53在宫颈癌组织中的表达

目的检测TGF-β1及P53在宫颈癌中的表达,探讨TGF-β1和P53在宫颈癌发生发展中的作用,及它们相互之间的关系。方法收集同济医院病理科1995至2000年间保存完好的宫颈鳞状上皮癌石蜡包埋标本51例,收集慢性宫颈炎组织石蜡包埋标本21例,另收集子宫肌瘤全宫术后正常宫颈组织石蜡包埋标本13例作为正常对照组,免疫组化检测3组中的TGF-β1和P53的蛋白表达。对TGF-β1和P53进行拟合曲线ROC以评估其对宫颈癌的诊断价值。结果TGF-β1和P53在宫颈癌组织中表达均显著性高于炎症组和对照组（P〈0.01）,TGF-β1、P53的表达与病理分级相关（r=0.506、0.715,P〈0.01）,与病理分型、淋巴转移无关（P〉0.05）。TGF-β1和P53在宫颈癌组织中表达有相关性（r=0.444,P〈0.01）。结论TGF-β1和P53可能参与一条共同的途径调节宫颈癌细胞的生长和转化,作为上游调节基因,TGF-β1和P53二者之间存在着一种协同关系,TGF-β1和P53作为宫颈癌的诊断指标有较好的可信度。     

TGF-β1及其受体mRNA在哮喘大鼠肺组织中的表达

目的研究哮喘大鼠肺组织中TGF-β1及受体TGF-βRⅠ、TGF-β RⅡmRNA的表达水平,以了解TGF-β1在哮喘中的作用及其受体对其作用的调节机制.方法将30只成年雌性SD大鼠分为正常对照组,单纯致敏组和哮喘模型组,采用卵清蛋白(OVA)腹腔注射法复制大鼠哮喘模型,利用RT-PCR法检测肺组织中TGF-β1、TGF-βRⅠ及TGF-βRⅡmRNA的表达水平.结果TGF-β1mRNA的表达水平致敏组与正常组相比增加(70.21±11.68 vs 53.07±10.27,P＜0.05),哮喘组与正常组相比显著增加(114.14±16.57 vs 53.07±10.27,P＜0.01),TGF-β R Ⅰ mRNA的表达水平在致敏组和哮喘组相当,均较正常组下调(83.21±11.52 vs 100.14±16.13,85.76±12.95 vs 100.14±16.13,P＜0.05).TGF-βRⅡmRNA的表达水平致敏组与正常组相比有下降(89.04±9.23 vs 103.05±11.46,P＜0.05),哮喘组与正常组相比则显著下降(56.53±7.34 vs 103.05±11.46,P＜0.01).结论TGF-β1可能作为一个抗炎因子在哮喘的变应性炎症前阶段及炎症过程中起着重要作用,TGF-β RⅠ、TGF-β RⅡ的表达水平在哮喘组和致敏组的下降说明TGF-β1信号通路在哮喘的变应性炎症中和炎症前阶段的活化程度,TGF-βRⅡ表达水平在哮喘组的显著下降则显示TGF-β1信号通路可能被下调从而抑制其抗炎作用的发挥.     

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着对肿瘤免疫治疗的研究深入,人们发现PD-1/PD-L1信号通路是造成肿瘤发生免疫逃逸从而引起肿瘤发生发展的一个重要因素。PD-1/PD-L1通路的激活能负向调控机体T细胞功能,使得机体免疫系统功能缺失,肿瘤细胞逃逸,进而肿瘤得以发展。PD-1/PD-L1抑制剂可特异性阻断PD-1与PD-L1的结合,恢复T细胞的免疫功能,在提高肿瘤患者的缓解率及生存期中发挥了重要的作用,也为肿瘤的免疫治疗提供了新思路新方法。     

放化疗前后子宫颈癌组织中TGF-β1的表达及临床意义

目的:探讨TGF-β1在放化疗前后子宫颈癌组织中的表达情况及其临床意义.方法:应用免疫组化法(S-P法)对放化疗前后对照的子宫颈癌组织80例,CIN 50例以及正常子宫颈组织30例的TGF-β1蛋白表达情况进行检测.结果:TGF-β1在子宫颈癌中阳性表达率65％,明显高于CIN组的38％,以及对照组的16.67％ (p...     

接尘工人血清中TGF-β1表达水平的研究

目的测定转化生长因子β1（transfergrowthfactorbetal,TGF-β1）在接尘工人血清中的表达水平,探讨其作为反映接尘暴露及尘肺早期诊断指标的可能性。方法采用双抗体夹心法,测定72例煤矿接尘工人（分为无尘肺0＋期组32人与接尘组40人）和45例健康对照者血清TGF-β1的表达水平。结果无尘肺0＋者血清TGF-B。含量为（59．71±7．74）ng／ml、接尘组为（48．45±5．45）ng／ml,对照组为（13．89±2．40）ng／ml。0＋期组、接尘组血清TGF-β1含量均高于对照组,差异有统计学意义（P〈0．05）,0＋期组与接尘组差异亦有统计学意义,0＋期组与接尘组按工龄分层,各组内层之间差异无统计学意义。结论本次研究提示,TGF-β1可以作为监测粉尘暴露的指标,亦可做为早期筛查高危人群的指标。     

肾癌患者外周血中TGF-β1mRNA表达及其意义

目的探讨肾癌外周血TGF-β1mRNA表达水平的高低对肾癌发病的作用及其诊断和鉴别价值。方法采用RT-PCR方法检测80例肾癌患者和80例正常对照者外周血中TGF-β1mRNA的表达水平。结果肾癌患者组与健康对照组TGF-β1mRNA水平差异有统计学意义（P〈0.05）,肾细胞癌组与其他类型肝癌的TGF-β1mRNA水平比较无显著性差异（P〈0.05）,不同分期的TGF-β1mRNA水平比较有统计学意义（P〈0.05）。结论 TGF-β1mRNA表达水平升高与肾癌的发病相关,且随病程发展会逐渐升高。     

抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤治疗中的研究进展

 程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1, PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)是一对免疫共抑制分子。以PD-1/PD-L1为靶点的药物重新激活了机体自身的抗肿瘤免疫并且在多种肿瘤中取得了良好而持久的疗效。然而,如何预测患者是否对治疗敏感及如何联合其他治疗提高抗PD-1/PD-L1治疗的反应率目前尚无定论。本文主要综述了PD-1/PD-L1通路的作用机制、抗PD-1/PD-L1治疗的研究进展,并探讨了预测抗PD-1/PD-L1疗效的生物标记物及联合免疫治疗的进展。     

微小RNA调控PD-L1表达在妇科肿瘤中的研究进展

微小RNA (miRNA)通过加速mRNA降解或阻断mRNA翻译来调控相应的靶基因表达。免疫系统作为一种外在的肿瘤抑制因子,通过破坏正在发展的肿瘤或抑制肿瘤扩张来影响肿瘤发生进展。近年来,肿瘤免疫治疗作为肿瘤临床研究的热点正在迅猛发展,免疫检查点抑制剂如PD-1以及其配体PD-L1抑制剂,已在妇科恶性肿瘤中取得了突破性的进展。目前,已有研究发现肿瘤中PD-L1的表达可能受多种miRNA的直接调控,miRNA可能通过肿瘤微环境中免疫状态改变、逆转肿瘤化疗耐药、调节肿瘤的免疫抵抗、诱导杀伤细胞靶向杀伤作用等多个方面调控PD-L1表达,从而影响肿瘤发展的病理过程。miRNA调控PD-L1表达在妇科肿瘤中的研究多集中在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等常见妇科肿瘤。本研究拟综述当前微小RNA调控PD-L1表达在妇科肿瘤中的发展趋势和研究重点,以期为妇科肿瘤患者的临床治疗提供可靠的理论依据。     

TGF-β1在大肠癌发病机制中的作用

目的通过RT-PCR方法观察TGF-β1在大肠癌组织中的mRNA表达及RNA干扰阻断TGF-β1表达对大肠癌细胞生长周期和侵袭力的影响。方法收集20例各期大肠癌手术标本抽提RNA,用半定量RT-PCR方法检测各组织中TGF-β1的mRNA表达。用小片段TGF-β1的双链RNA（siRNA）转染大肠癌HCT116细胞,半定量RT-PCR检测TGF-β1mRNA受抑程度,流式细胞仪观察转染后细胞周期变化,软琼脂克隆实验检测肿瘤细胞生长及成瘤性的变化。结果在20例各期大肠癌中TGF-β1检测12例（60%）存在mRNA过度表达。小片断RNA转染显著抑制了肿瘤细胞TGF-β1的表达,使细胞HCT 116的S期细胞较对照组明显增高59%-82.5%,进入G2期细胞减少;转染组细胞克隆形成率较对照组显著下降。结论TGF-β1mRNA在大肠癌组织中过度表达,通过RNA干扰技术可以快捷方便的阻断TGF-β1mRNA表达,使大肠癌细胞S期阻滞并抑制肿瘤细胞生长、降低其成瘤性。     

脑挫裂伤后TGF-β1及其受体TβRI的表达

目的：观察人脑损伤后TGF-β1及其受体TβRI蛋白的表达，探讨脑挫裂伤的分子机制及其受体TβRI在脑挫裂伤中的作用。方法：用免疫组织化学方法观察60例脑挫裂伤手术标本中TGF-β1及其受体TβRI的表达，以非脑损伤死亡尸脑组织作为对照。结果与结论：脑挫裂伤可诱导TGF-β1及其受体的表达，表达TGF-β1以巨噬细胞，小神经胶质细胞为主；表达TβRI以神经元为主，其次是胶质细胞。     

抗血管生成药物阿帕替尼改善肿瘤免疫微环境的研究进展

以PD-1/PD-L1的抗体等为代表的免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,然而单一疗法在临床应用中获益的患者仅占少数.近年来,越来越多的研究与临床试验发现小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼与PD-1/PD-L1抗体的联合用药能有效提升免疫治疗疗效,其机制与肿瘤微环境的重塑密切相关.本文我们详述临床前及临床试验中抗血管生成剂...     

PD-L1相关作用机制及其在肿瘤中的研究进展

随着医学研究的不断进步与发展,人们对癌症治愈的目标逐渐提上日程。针对晚期癌症患者,放、化疗是其治疗的主要手段,但其副作用大,对人体伤害巨大,逐渐不能满足人们的需求,人们急需一种更加特异,更加有效的治疗方案。而随着分子水平的不断发展,免疫治疗这一新兴治疗手段逐渐被人所发掘。其中目前PD-1/PD-L1抑制剂已在各个肿瘤治疗领域均已被证实其优势,但其仍存在未确定的副作用等,因此本文综述PD-1/PD-L1分子机制、信号转导、表达调控等各个方面,为日后临床应用提供依据。