头孢菌素C的生产

头孢菌素 C 的重要性是作为半合成头孢类抗生素的原料。头孢菌素 C(CPC)是由头孢霉菌的一些种产生,除产生 CPC 外,同时还产生青霉素 N(PCN)、头孢菌素 P。CPC 与PCN 的物理性质很相似,致使 CPC 的提炼、纯化较困难,因此需要在培养基中选择适当营养物质及对菌种进行改良,以期降低副产物和提高 CPC 产量。     

头孢菌素C的生产

据近期美国专利报道,用顶头孢霉菌发酵产生头孢菌素C时,有时会产生高达15％作为杂质的脱乙酰头孢菌素C。由于脱乙酰头孢菌素C的理化性质与头孢菌素C相似,所以会给后者的提取造成困难,且在以后的裂解中无法获得纯度高的7-ACA。     

带搅拌的罐式反应器内头孢菌素C的生产

头孢菌素C(CPC)是一种β-内酰胺抗生素,抑菌作用较弱,通过侧链的修饰,活性大大增强。头孢菌素C的生物合成(图略,参见本期译文“头孢菌素的生物合成”中的附图)显示直至异青霉素N,其合成均与青霉素G相同。加蛋氨酸可刺激合成。三肽的闭环与扩环以及脱乙酰氧头孢菌素C(DAOC)羟化为脱乙酰头孢菌素C(DAC)均为耗氧过程。由于氧的限制,出现中间体青霉素N富集。K(?)enzi研究了葡萄糖与磷酸盐对CPC生产的影响。Zanca等指出,葡萄糖可阻遏乙酰氧头孢菌素C合成酶。在葡萄糖高浓度情况下即富集青霉素N。     

头孢菌素C钠盐的制备

由头孢菌素C钠盐或钾盐经两步酶法直接裂解制备7-ACA，收率高，成本低，且污染少。但此法所用原料头C钠盐或钾盐极易溶于水，从水溶液中析晶很困难，且结晶剂不易寻找。本文即对头C钠盐的制备作初步的研究和介绍。采用醋酸-醋酸钠缓冲液将头孢菌素C从D-2004交换树脂上洗脱下来，得头孢菌素C钠盐溶液，再用纳滤浓缩至效价2万r／ml以上，以丙酮析晶，即得头孢菌素C钠盐。     

头孢菌素C的发酵研究

以顶头孢(Cephalosporium acremo-nium)C-82-123菌株研究了硫脲对头孢菌素C(CPC)发酵的影响,结果表明硫脲不是CPC生物合成的硫源,亦非其调节剂。当发酵液中硫脲的浓度为0.2％以上时,它明显抑制菌体的生长,硫脲可与CPC发生化学反应生     

头孢菌素C的反应性萃取

除青霉素以外,头孢菌素衍生物也是典型和重要的β-内酰胺类抗生素。由顶头孢霉产生的头孢菌素C可用层析法或化学法从发酵液提取。前一种方法需要相当笨重和昂贵的设备。因此有必要发展一种简便的分离技术。已广泛应用于青霉素之类亲脂性抗生素提纯的基于水相与有机相之间分配的溶媒萃取法(下称物理性萃取)被认为是最有希望的替代方法之一。然而,由于头孢菌素是两性的,几乎不溶于有机溶媒,故物理性萃取无法应用于头孢菌素的提纯。为建立一种能萃取的提取方法,Andrisan等提出使发酵液     

生物氮素在头孢菌素C发酵生产上的替代应用

目的：选择不同氮素对头孢菌素C发酵的影响。方法：在相同的工艺条件下,用不同的氮素代替玉米浆,改变配比寻找最佳方案。结果：只有生物氮素能够满足条仕,进行部分替代。结论：通过生物氮素在头孢菌素C发酵生产上的替代,能够大幅度提高发酵单位,降低成本。     

用去乙酰头孢菌素C半合成头孢菌素的一个新途径

1.3-杂环硫甲基一头孢菌素的合成最近有许多半合成头孢菌素已用于临床。它们的制备均以头孢菌素 C(CPC)作为合成的原料,在其7位上用其它乙酰基置换氨基巳二酰基;在3-次甲基位上的乙酰氧基或3’-位用亲核的试剂,如吡啶、杂环硫醇作用而成。如头孢菌素Ⅱ(Cephaloridine),唑啉头孢菌素(Cefazolin),羟基四唑头孢菌素(Cefamandole),羟胺唑头孢菌素(Ce-fatrizine),三氟唑头孢菌素(Cefazaflur),     

头孢菌素类产品的市场情况及头孢菌素C发酵工艺

简要的分析了头孢菌素类抗生素目前的市场发展状况，结果表明头抱菌素的研究开发速度减缓，开发广谱、高效、长效的新头孢菌素已成为当务之急。分别从发酵培养基的组成、发酵操作条件以及发酵过程控制三个层面分析了发酵工艺对头孢菌素C产量的影响，为发酵生产头孢菌素C提供了理论和现实意义。     

头孢菌素C生产工艺改进研究Ⅳ.溶媒法提取头孢菌素C的试验

头孢菌素 C(1)用氯甲酸异丁酯保护氨基,继以溶媒提取并使 N-异丁氧羰基头孢菌素 C 成双二环己胺盐(2)析出。对头孢菌素 C 发酵滤液或该发酵滤液经前处理及医工82号阴离子交换树脂交换后的洗脱液进行溶媒提取试验,收率分别为约50%及68%。2采用反相高效液相色谱法测定,用 YMG-C_(18)H_(37)作载体,甲醇-磷酸二氢钠缓冲液(pH2.4)[45:55(v/v)]为流动相,紫外检测波长为254nm,整个操作仅需8 min 左右。2裂解制取7 ACA 收率约80%。     

头孢菌素C的新型双水相萃取

应用新型双水相体系萃取头孢菌素C。考察了不同亲水有机溶剂/无机盐双水相体系对头孢菌素C的萃取效果,确定使用乙醇/硫酸铵双水相体系。随后,考察了影响该体系萃取效果的主要因素,并将结果应用于发酵滤液的萃取。结果显示,固定乙醇浓度20.0%、硫酸铵浓度27.0%,该体系对头孢菌素C的萃取效果较好,萃取3次的总收率大于94%。     

头孢菌素C发酵曲线的测定

摇瓶发酵过程中，不同时间测定各项参数的值，绘制出发酵曲线     

头孢菌素C提取工艺研究

作为头孢菌素类抗生素的重要原料之一的头孢菌素C,是头孢霉菌经发酵培养的代谢产物。由于头孢菌素C具有两性性质及高度水溶性,发酵过程中还产生结构与性质十分接近的青霉素N、去乙酰头孢菌素C等,因此,从发酵液中分离纯化头孢菌素C,一般比较困难。 作者等研究了发酵液中头孢菌素C的提取工艺。在比较研究了几种提取方法后,筛选出用大孔吸附剂SK-C-02与阴离子交换     

头孢菌素C提取工艺的研究

头孢菌素C投产以来,发酵单位增长缓慢,一直采用离子交换树脂法提取,再行钾盐结晶。提取收率仅50％左右。为提高头孢菌素C生产技术水平,1979年上半年,我们共同协作,探索在当时的发酵单位水平下,寻找更好的提取工艺以提高收率。经六个月的试验研究,摸索了多种提取方法,于同年年底完成了自离子交换树脂的解吸液中进行溶媒提取的生产工艺研究。从而显著地提高了头孢菌素C的提取收率。     

头孢菌素C生物合成酶的研究

头孢菌素类抗生素在临床应用中具有不容忽视的地位.通过对头孢菌素C(CPC)产生菌的菌种选育和生物调控机制的研究,使其发酵水平不断得到提高.参与CFC生物合成的酶在代谢调控中处于主导地位.但未见有关这方面的专题综述.本文主要介绍近年来各国学者对参与CPC生物合成的各种酶的研究进展.应用同位素技术和酶学方法对CPC生物合成的研究,基本阐明了其生物合成途径,即所谓的ACV途径(A:L-α-氨基己二酸;C:L-半胱氨酸;V:L-缬氨酸),如图1     

头孢菌素C酰化酶的分离

头孢菌素C酸化酶(CCA)可催化头孢菌素C侧链酰胺键的水解,生成β-内酰胺母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和侧链α-氨基己二酸.利用CCA生产7-ACA只需一步反应过程.这种酶的工业应用将能取代目前使用的多步化学或酶促水解方法.     

头孢菌素C提取方法的进展

由于半合成头孢菌素类疗效好毒性低,近年来在品种及产量上都发展很快。在日本,半合成头孢菌素类已成为医药产品中销售金额最大的品种,有逐渐取代半合成青霉素的趋势。半合成头孢菌素在工业上的制造路线至今为止基本上有二:生物合成及青霉素化学扩环。前者使用顶头孢霉菌(Cepha-losporium acremonium)经发酵培养提炼得头     

新型氮在头孢菌素C发酵生产中的替代应用研究

目的:新型有机氮源-生物氮,在头孢菌素C的发酵生产过程中,通过基础料配方调整,替代部分玉米浆。方法:通过实验找到可替代氮源的生物氮素,在发酵过程中的地位、作用关系,利用实验寻找其合理的配比或找到最佳的替代比例。结果:生物氮部分替代玉米浆能有效的提高CPC-H产量。结论:用生物氮素替代部分玉米浆,在生产实践中是可行的,这不仅能部分消灭玉米浆质量波动时发酵水平的影响,还可以改变发酵液理化性质以促进菌体生长,从而提高发酵水平,降低成本。