血管性痴呆中的线粒体功能障碍

<正>血管性痴呆(vascular dementia,VD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)之后第二种最常见的痴呆类型,通常由各种脑血管疾病引起,如低灌注、低氧、缺血再灌注等,在分子机制上,其发病涉及自噬、氧化应激、炎症、凋亡等多     

丹皮酚通过激活Nrf2/HO-1通路改善阿尔茨海默病大鼠海马组织的氧化应激损伤

目的探讨丹皮酚对阿尔茨海默病(AD)大鼠学习记忆能力,海马氧化应激水平及转录因子NF-E2相关因子2/血红素氧合酶-1(Nrf2/HO-1)表达的影响。方法 Morris水迷宫评价大鼠行为学,分光光度法检测氧化应激参数,Western blot测定Nrf2、HO-1蛋白表达。结果与假手术组相比,双侧海马内注射β-淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))能够诱导MDA水平明显升高,SOD活力,胞核内Nrf2、HO-1蛋白水平显著降低(P <0.05)。与AD组比较,丹皮酚能显著改善学习记忆能力,同时海马中氧化应激水平明显下降,Nrf2、HO-1蛋白水平显著升高(P <0.05)。结论 Nrf2/HO-1通路下调参与了Aβ诱导的氧化应激损伤,丹皮酚可通过激活该通路对AD起到神经保护作用。     

选择性自噬接头蛋白p62与Keap1-Nrf2信号通路在神经退行性疾病中的研究进展

在自噬小体形成的过程中,选择性自噬接头蛋白p62作为连接自噬相关蛋白、LC3、聚泛素化蛋白之间的桥梁,通过泛素信号途径将受损的蛋白质、线粒体及入侵的细菌转运到自噬小体中并降解。p62作为一种自噬衔接蛋白将自噬和Keap1-Nrf2 通路相关联。p62可竞争性结合Keap1,通过自噬途径将其清除,促使Nrf2解离入核,Nrf2结合到下游抗氧化元件p62启动子区又可促进p62的生成,形成正性反馈环路。神经退行性疾病病因复杂、发病机制尚不清楚,自噬失调以p62调控的非经典途径激活Keap1-Nrf2信号通路成为该领域研究热点。     

RNA干扰下调Nrf2对U251细胞自噬的影响

目的 研究RNA干扰下调核因子E2相关因子2（Nrf2）对U251细胞自噬的影响.方法 建立RNA干扰下调Nrf2表达的U251细胞系并在瞬时转染48 h后,电镜观察细胞自噬相关结构的形态,Western blot法、吖啶橙染色流式细胞术定量分析自噬水平的改变.结果 与对照组相比,Si-Nrf2组Nrf2的蛋白水平明显下降（P ＜0.001）,自噬泡结构增多,微管相关蛋白1轻链蛋白3BII型（LC3B-Ⅱ）的蛋白水平明显升高（P ＜0.001）,酸性囊泡数量明显增多（P＜0.05）.结论 RNA干扰下调Nrf2可以显著增强U251细胞的自噬水平.     

缺氧诱导因子-1在帕金森病发病机制中的研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是主要的氧平衡调节因子之一,其降解和转录活性受多种因素调控,HIF-1活性改变和其下游基因的表达异常在多种神经疾病中具有重要作用。帕金森病(PD)病因尚不完全明确,多数研究认为基因和环境因素相互作用共同促进了PD的发病。氧化应激、线粒体功能障碍、铁稳态失衡等参与了PD的发生发展,最近研究发现,HIF-1在细胞自噬、应激、小胶质细胞激活、能量代谢、神经保护及疾病治疗等方面发挥重要作用,而这些作用于PD关系密切。     

自噬在胶质瘤治疗中的进展

自噬(Autophagy)是一种细胞自我消化的过程,其可以将损伤的、错误折叠的以及无功能的蛋白质吞噬并通过溶酶体发生降解。自噬发生于肿瘤进展的不同阶段,近来越来越多体内体外试验证据表明自噬在促进胶质瘤(Glioma)增殖以及抑瘤方面均发挥了重要作用。在抑瘤方面,胶质瘤应激状态下可发生致死性自噬,促进胶质瘤细胞的死亡。在促瘤方面,胶质瘤术后给予化疗,胶质瘤细胞也可发生一种保护性自噬,最终会导致替莫唑胺(TMZ)耐药,大幅减弱治疗效果。本文将对自噬在胶质瘤中的双重作用,基于自噬调节通路基础上研究的胶质瘤治疗方案以及近年来的新进展作一阐述。     

自噬及其在肿瘤治疗中的作用研究

正自噬(autophagy)是细胞内众多复杂物质代谢中的一种方式,在进化上高度保守,是在亚细胞水平发生的一种"自我消化"过程,在维持细胞稳态、适应应激和基因组完整性方面起着至关重要的作用。适度水平的自噬可以保护细胞免受内外环境刺激的影响,一旦自噬不足或者自噬过度就可导致疾病的发生。目前为止,已经发现自噬信号通路异常、自噬蛋白活性改变,以及自噬相关基因的突变与多种肿瘤的发生、发展关系密切。自噬在肿瘤中的生物学作用是一把双刃剑,在某     

右美托咪定对脑缺血再灌注损伤保护机制的研究进展

脑缺血再灌注损伤( cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)是发生在脑梗死后行溶栓或者介入治疗使血流恢复再通,而引起的一系列病理损伤,其具体机制目前尚不清楚,氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和细胞自噬等是其重要的损伤机制.     

抗氧化剂对PD的作用及机制研究进展

<正>多种致病因素参与了帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的发生发展,其中氧化应激(oxidative stress,OS)是导致神经退行性变并引发PD的重要因素,它可能通过诱导细胞凋亡、自噬等多种途径参与调控PD的病理过程。有研究发现,抗氧化剂可以有效改善PD的临床症状,并通过各种途径缓解PD的进展。本文以氧化应激为核心,对近年来抗氧化剂在PD中的作用及相关机制的研究进行综述,为后续PD的治疗提供依据。     

自噬及调控机制与神经变性疾病的关系

自噬是一个保护和生命维持的过程,在此过程中受损细胞器、异常蛋白等胞质成分被打包入双层膜囊泡,并被溶酶体靶向降解。细胞自我消化的过程是一种必要的应激反应,以此清除那些影响细胞正常功能和生存的受损细胞器和蛋白质。近年研究发现,自噬缺陷在神经系统变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化等)的发生和发展起关键作用。深入研究自噬的发生及其机制,对全面了解自噬对神经系统变性疾病发生发展有重要意义。     

蛛网膜下腔出血后铁代谢和神经细胞自噬的关系

正蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后往往伴有早期脑损伤(early brain injury,EBI)。近年来,研究发现自发性SAH后EBI与病人预后有密切的关系,其中铁代谢产生具有神经毒性的氧自由基在EBI中起重要作用~([1])。此外,发生EBI后,作为人体防卫机制的自噬也存在一定程度的激活~([2])。目前,铁代谢及自噬在EBI中的作用机制仍不     

葛根素通过Nrf2-ARE信号通路抵抗氧化应激对创伤性脑损伤的神经保护作用

目的 探讨葛根素对创伤性脑损伤(TBI)模型大鼠的神经保护作用及脑组织红系衍生的核因子相关因子2(Nrf2)一抗氧化反应原件(ARE)信号通路参与的机制。方法 选择健康成年雄性大鼠体重250～300 g构建TBI模型,将大鼠分为4组:创伤组(A组)、假手术组(B组)、葛根素治疗的创伤组(C组)和葛根素治疗的假手术组(D组); 通过采用改良的神经功能缺损评分(mNSS)评价神经功能,脑组织干湿重称量法评价脑水肿,Nissl染色,TUNEL染色评价脑损伤体积和神经元的凋亡,使用酶活试剂盒检测损伤48 h后抗氧化酶SOD,GSH,和GSSG的活性以及氧化应激产物MDA和NO的水平,最后使用western blot和RT-PCR的方法检测Nrf2-ARE信号通路及其下游分子HO-1,NQO1的表达水平。结果 TBI手术后损伤组mNSS评分明显增高(P<0.05),葛根素治疗组能够明显降低mNSS评分(P<0.05)。TBI手术后损伤组脑水肿加重及神经元凋亡增加(P<0.05),葛根素治疗组能够明显挽救脑水肿及神经元凋亡(P<0.05)。TBI手术12 h后损伤组脑内抗氧化酶SOD,GSH,和GSSG的活性增加及氧化应激产物MDA和NO的水平升高(P<0.05),葛根素治疗组能够明显降低抗氧化酶SOD,GSH,和GSSG的活性以及氧化应激产物MDA和NO的水平(P<0.05)。western blot和RT-PCR显示葛根素不改变Nrf2的翻译和表达,但是RT-PCR显示葛根素能够明显促进Nrf2-ARE信号通路下游分子HO-1,NQO1的表达。结论 葛根素可能通过Nrf2-ARE信号通路抵抗氧化应激对创伤性脑损伤发挥神经保护作用。     

线粒体自噬及其机制在神经系统疾病中的研究进展

<正>1前言众所周知,自噬(autophagy)属于细胞程序性死亡的一种重要方式。自噬过程是细胞利用溶酶体降解和回收细胞内生物大分子与细胞器,是细胞的自我消化过程,因此在细胞发育、分化、存活和内环境稳定中自噬起到关键作用。自噬的作用贯穿于正常细胞生长发育和疾病病理生理过程,自噬在衰老、肿瘤、心血管疾病、神经系统退行性疾病以及自身免疫性疾病中发挥了重要作用。自噬是一种进化保守的凋亡通路,用来吞噬功能失调细胞器和/或异常构成的蛋白,其过     

神经变性疾病中的自噬功能异常的研究

<正>自噬是一种基础的分解代谢过程,与细胞的存活、分化、发育和内环境稳态的维持密切相关。近年来研究发现,自噬在清除神经变性疾病相关的错折叠蛋白质和易聚集蛋白质方面起着重要作用。本文就自噬及其在神经变性疾病领域的研究做一综述。一、自噬的分型与基本过程自噬可以分为三种亚型:大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。大自噬是真核细胞的一种保守的通路,可     

Nrf2介导的信号通路在抑郁症炎性反应与氧化 应激中的研究进展

抑郁症存在氧化应激与免疫方面的异常，确切机制尚不明确。核因子E2 相关因子（Nrf2） 是抗氧化系统与免疫炎性反应的共同转录因子，其介导的通路失调会引起氧化和炎性反应的内在失调， 可能在抑郁症的发生中起关键作用。现针对Nrf2 介导的抗氧化应激及免疫炎症调控作用在抑郁症病因 与治疗机制中的研究进展作简要综述，为今后进一步丰富该病病因提供新的理论依据。     

硫化氢与MAPK/Nrf2信号通路关系的研究进展

生理浓度的硫化氢(H_2S)可抑制JNK、P 38和ERK1/2磷酸化,促使Nrf2的活化,发挥减轻氧化应激反应、炎症和抗凋亡等作用。MAPK信号通路生理作用复杂,体外实验发现H_2S通过抑制P 38、ERK和JNK磷酸化,从而抑制胶原诱导的血小板聚集,其与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关,目前以成为攻克肿瘤的一个重要靶点。另外,MAPK信号通路信号分子间交叉交互作用及H_2S与ERK3/4和ERK5信号转导途径之间关系还有待进一步研究。该综述介绍了H_2S与MAPK(ERKs、ERK5、JNK和p38 MAPK)信号转导途径及Nrf2的生理功能及关系。     

自噬在急性脑损伤的研究进展

正半个世纪以前,比利时细胞学家Christian de Duve用自噬这一术语来描述细胞利用溶酶体来消化胞浆成分这一过程。依据待降解产物运送到溶酶体时的形态不同,自噬主要可以分为三类:(1)大自噬,其特征是形成独特的双层膜细胞器-自噬小体,这是一种通过自噬小体与溶酶体融合的途径并在细胞稳态中起着重要作用;(2)小自噬,溶酶体器膜将胞浆成分直接     

自噬在ALA-PDT诱导C6胶质瘤细胞死亡中的作用机制

目的 探讨自噬在光敏剂5-氨基乙酰丙酸(aminolaevulinic acid,ALA)介导的光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)C6胶质瘤细胞死亡中作用机制.方法 ALA-PDT处理后不同时间,用自噬特异染料MDC和免疫荧光法观察自噬水平变化,Western blotting检测自噬相关蛋白cathepsin B的表达水平.结果 MDC染色和免疫荧光观察可见ALA-PDT后C6胶质瘤细胞内有大量含点状荧光颗粒的自噬泡和自噬体标志物LC3绿色荧光蛋白,Western-blot示自噬相关蛋白cathepsin B表达水平明显升高,其白噬水平随AIA-PDT后时间而逐渐增强.结论 ALA-PDT可诱导C6胶质瘤细胞发生自噬,其诱导胶质瘤细胞发生自噬的机制可能与溶酶体酶cathepsin B大量释放有关.     

1-甲基-4-苯基吡啶离子调控线粒体自噬对线粒体氧化应激损伤的影响

目的 探讨1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导线粒体自噬在帕金森病(PD)发病机制中的作用.方法 将细胞分为MPP+(0 mmol/L)对照组、MPP+(1 mmol/L)处理组和MPP+ (2 mmol/L)处理组,共同转染EGFP-LC3和RFP-MI-TO后加入MPP+处理48 h.Western blot检测细胞自噬水平的变化,甲丹磺酸尸胺(MDC)检测自噬空泡聚集,免疫荧光法检测EGFP-LC3和RFP-MITO亚细胞共定位,流式技术检测线粒体膜电位及活性氧.结果 MPP+1 mmol/L及MPP+2 mmol/L组LAMP2A、Beclin1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的灰度值与对照组相比均上调,差异有统计学意义(P＜0.05).与对照组相比,MPP+处理组自噬水平增加,自噬空泡增加,外源性LC3表达上调,EGFP-LC3和RFP-MITO存在亚细胞共定位.MPP+1 mmol/L及MPP+2 mmol/L组线粒体膜电位较对照组降低;MPP+1 mmol/L及MPP+2 mmol/L组线粒体活性氧较对照组增加,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 MPP+通过调控线粒体自噬水平致线粒体氧化应激损伤.     

自噬在缺血性卒中后的作用

【摘要】 自噬是机体清除过量、老化蛋白质及受损细胞器的重要途径。作为细胞死亡的一种形式，
自噬在病理、生理条件下均具有重要作用。缺血性卒中后存在明确的自噬现象。了解自噬激活途径及
调控位点，对其进行定位、定性以及定量检测，有助于理解自噬在缺血性卒中发生、发展过程中的
作用。