淋巴瘤与组蛋白乙酰化和去乙酰化

组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分。组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两个分子组成八聚体与其上缠绕7／4圈的146个碱基对构成核小体核心，再与组蛋白H1间隔构成核小体，串珠状的核小体反复盘绕折叠构成染色质。不仅如此，组蛋白还参与染色质重构，发挥转录调节功能。组蛋白富含赖、精氨基酸，呈碱性，可与DNA分子紧密结合，使染色质呈致密卷曲结构。组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase，HAT)将乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基上，中和掉一个正电荷，使其与DNA间的静电引力减弱和空间位阻增大，DNA易于解聚舒展，利于转录因子与DNA模板相结合而激活转录。相反，组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)使组蛋白去乙酰化，与DNA作用增强，DNA卷曲呈阻抑结构，转录被抑制。研究发现，多种肿瘤存在HAT／HDAC的异常召募，组蛋白呈过乙酰化或低乙酰化状态，使基因的正常转录表达受到影响，导致了肿瘤的发生。本文将着重介绍一种重要的血液病——淋巴瘤与组蛋白乙酰化／去乙酰化的关系。     

氧化应激与染色质重构

越来越多的研究发现染色质结构的变化与基因转录的调控有密切的关系,基因转录前高度凝集的染色质必须去凝集,转录有关的酶和因子才能集结到目的基因区启动转录过程,染色质的这种结构变化称为染色质重构。氧化应激能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,增加组蛋白乙酰化酶(HAT)活性造成组蛋白乙酰化/去乙酰化失衡,引起染色质重构,来调控部分基因的表达。染色质重构机制在氧化应激相关的病理生理变化中发挥重要作用。     

组蛋白去乙酰化酶与新生血管形成的关系

真核细胞中染色质的基本单位是核小体,它是由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶家族组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC).HAT激活基因转录,而HDAC的功能相反,抑制基因的转录.HDAC的功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧和病理状态下的血管增生有直接关系.本文就HDAC与新生血管形成之间的关系作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.     

组蛋白乙酰化、去乙酰化与器官纤维化的研究进展

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的重要内容之一,组蛋白乙酰化能启动基因转录,组蛋白去乙酰化则抑制基因的转录.研究表明组蛋白去乙酰化与肿瘤发生及器官纤维化关系密切,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗肿瘤及逆转纤维化中有一定的作用.本文就组蛋白乙酰化与去乙酰化在肺、肾、肝和皮肤纤维化的作用及机制进行综述.     

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂在血液系统肿瘤的研究进展

组蛋白的乙酰化和脱乙酰化在调节基因表达方面起着重要作用,并且组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(histone acety1ases,HATs)的活性与肿瘤发生有关,组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)可以抑制HDACs,促进组蛋白乙酰化,调节染色质结构和基因转录,被用于实体瘤和血液肿瘤的靶向治疗,成为研究的热点之一.     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘致病过程中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要病理变化的过敏性气道疾病,而染色质修饰在这一过程中发挥着重要作用.其中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰占有重要地位,在基因转录活跃区,核心组蛋白的乙酰化活性高;在非活跃区,核心组蛋白的乙酰化程度低[1].在体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化是动态可逆的,如果该平衡在特定的条件下被破坏,就会导致基因转录失调,从而引起基因表达的异常.在哮喘的致病过程中,组蛋白的乙酰化与去乙酰化修饰均发生了不同程度的改变,参与了哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应的形成.近年来大量实验已经证实了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗炎抗氧化和抗细胞增生等一系列的作用,根据组蛋白去乙酰化酶在正常和病变的气道和肺组织中表达差异的研究,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺结构细胞和炎症细胞的影响,推测应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗哮喘可能缓解气道炎症、气道重塑和气道高反应[2].     

肿瘤组蛋白乙酰化修饰及其临床应用研究进展

肿瘤的发生通常认为与基因突变所引起的各种调控蛋白的上调或者下调有关,然而最近观点认为,表观遗传学在肿瘤的发生及分化中起了关键性的作用.目前认为,在细胞生命活动的选择性基因沉默或基因表达过程中,包裹于染色质中的基因组DNA序列一般不发生改变;但细胞核内的染色质结构可以发生高度的动态变化,使一些特定基因组区域的转录活性呈现相应的改变.这种影响基因转录活性而不涉及DNA序列改变的基因表达调控方式称为表观遗传调控[1],其分子基础有两个方面,即针对DNA本身的修饰和对组蛋白的修饰.DNA和组蛋白的修饰通常以一种高度保守的方式,通过染色质修饰酶动态地发生改变.现在发现至少有4种不同的DNA修饰和16种组蛋白修饰方式[2,3].在肿瘤中,许多参与组蛋白修饰过程的蛋白常常失去调控.本文将目前研究最广泛的组蛋白修饰方式——组蛋白乙酰化和去乙酰化作用及其临床应用综述如下.     

MBD蛋白家族研究进展

甲基化CpG结合域(methyl-CpG-binding domain,MBD)蛋白家族在基因的转录调控中发挥重要作用。MBD蛋白功能的实现需要蛋白的MBD结构域和基因组的甲基化CpG位点,它们通过异染色质的形成,组蛋白去乙酰化以及DNA甲基化修饰,进而产生基因表达抑制作用。但是,一些MBD蛋白也可以结合非甲基化DNA,并通过蛋白其他的结构域或者与核小体重塑及去乙酰化酶(nucleosome remodeling deacetylase,NuRD)/Mi-2复合物的相互作用来发挥转录激活作用和多向分化潜能。MBD蛋白发生基因突变或异常表达会引起多种疾病,包括神经系统疾病、癌症和慢性乙型肝炎。本文总结了MBD蛋白家族核心成员的主要功能及与相关疾病的关系。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用

组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控,最近的研究表明组蛋白去乙酰化酶与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关.而体内外实验证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制纤维化反应.本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶在结缔组织病中的作用

组蛋白的乙酰化状态影响基因的表达水平,受组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)共同调控。细胞异常状态下,组蛋白去乙酰化酶活性明显增强,打破原有的基因表达平衡状态,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,则会导致疾病的发生。越来越多的研究证实组蛋白可逆性的乙酰化和去乙酰化在免疫反应调节中具有重要作用。本文从组蛋白去乙酰化酶结构功能出发,综述其在结缔组织病中可能的作用。     

组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系

目的应用染色质免疫沉淀技术研究组蛋白修饰与干扰素γ应答基因调控的关系。方法用实时定量聚合酶链反应对Hela细胞中干扰素γ诱导蛋白-10（IP—10）的mRNA水平进行定量检测，用染色质免疫沉淀技术结合实时定量聚合酶链反应对IP—10基因调控区的组蛋白乙酰化水平进行定量检测。结果干扰素γ可以诱导IP—10活化，使其mRNA水平显著升高，随着IP-10基因的激活，其调控区干扰素刺激应答元件位点的组蛋白H4发生了去乙酰化，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制或阻断这两种变化。结论组蛋白去乙酰化酶引起的组蛋白H4去乙酰化与干扰素γ激活IP—10基因有关。     

组蛋白乙酰化:白血病治疗的新靶点

目前临床上使用的各类传统化疗药物对许多人类恶性肿瘤 (包括白血病等血液肿瘤 )的治疗效果有限 ,或是毒副作用太大 ,使其临床应用受到限制。近年来 ,一类新型的白血病化疗药物—组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (ＤＡＩＳ)在国内外受到广泛关注 ,有些药物已进入Ⅰ /Ⅱ期临床试验。这预示着ＤＡＩＳ很可能是一类具有广泛应用前景的白血病化疗新药。1　组蛋白乙酰化核小体是真核细胞中最基本的转录调控单位 ,它由ＤＮＡ双链在组蛋白八聚体 (四对组蛋白 :Ｈ2 Ａ、Ｈ2 Ｂ、Ｈ3 、Ｈ4)上缠绕 1 .75圈形成。相邻核小体之间通过伸出的组蛋白Ｎ末端尾巴相互…     

组蛋白甲基化肽基精氨酸脱亚胺酶4与自身免疫病

组蛋白位于真核细胞的细胞核中,是高度保守的蛋白质.它分为:①核心组蛋白(H2A,H2B,H3,H4),是核小体核心部分,DNA包裹在外面.②联结组蛋白(H1,H5).每2个核心组蛋白聚集形成一个大约有147 bp的DNA分子包绕的1.7圈左手超螺旋翻转的八聚体.在细胞核中DNA浓缩且结构致密,调整DNA结构会形成转录机制,这一过程像个随着特殊刺激能够打开和关闭的抽屉.每个组蛋白亚型都会产生不同的化学修饰导致转录调节,在细胞周期、生长发育、分化中起到重要作用.这些化学修饰包括甲基化、磷酸化、泛素化、乙酰化等.组蛋白的甲基化修饰在染色质结构改变和基因转录调控中起重要作用,与多种疾病的发生密切相关.现将组蛋白甲基化与自身免疫病方面的相关研究进行综述.     

沉默信息调节因子2与基因转录调控

沉默信息调节因子2(silence information regulator 2,Sir2)家族是一类保守的去乙酰化酶蛋白家族,广泛存在于古细菌到哺乳动物的多种生物中,具有依赖NAD+的去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶活性。Sir2在染色质沉默、基因调控、代谢调节和细胞寿命调节等众多生命活动中发挥着重要作用。它主要是通过去乙酰化酶活性以及与其他蛋白相互作用从而调节染色质结构、修饰转录相关因子,实现对基因转录的调节。本文重点对Sir2参与基因转录调控的研究进展作一综述。     

小干扰RNA组蛋白去乙酰化酶1对人胰腺癌细胞甲基化的作用研究

基因甲基化是抑癌基因失活的主要机制.胰腺癌中许多抑癌基因因CpG岛异常超甲基化而失活,如人类错配修复基因1(human mutL homolog 1,hMLH 1)、维甲酸受体β基因(retinoic acid receptor,RAR-β)等.组蛋白去乙酰化后的异染色质蛋白1(heterochromatin protein 1,HP1)可募集DNA甲基转移酶,从而使基因启动子CpG岛甲基化[1].甲基化CpG结合蛋白通过与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)复合体相互作用而实现其抑制作用[2].甲基化抑制基因转录有赖于抑制性染色质环境.HDAC1过表达可导致组蛋白去乙酰化.本研究通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术研究HDAC1在胰腺癌中对DNA甲基化的影响.     

赖氨酸特异性去甲基化酶1参与的信号通路在肿瘤领域的研究进展

赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)通过特异性催化组蛋白H3第4位赖氨酸和第9位赖氨酸的脱一甲基、二甲基反应并与组蛋白去乙酰化酶相互作用,起到转录阻遏物的作用。近年来,研究证实LSD1可通过对多条信号通路中相关靶基因的调控,从而影响肿瘤的发生、发展及侵袭转移。本文就LSD1所参与的信号通路在肿瘤领域的研究进展作一综述。     

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。