肿瘤基因表观遗传与分子靶向治疗

表观遗传修饰的主要分子机制有DNA甲基化和组蛋白修饰。异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生。因此,对表观遗传的调节机制及其可逆性的研究将鉴别出一些新的靶点,为肿瘤的分子靶向治疗提供新的方向。     

表观遗传修饰与肝癌的关系

表观遗传学是指基因的核苷酸序列在不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的表型变化.表观遗传机制的失调在人类恶性肿瘤包括肝癌发生、发展过程中发挥了重要作用.目前研究结果发现:大量表观遗传可调节有关基因靶点和信号转导通路,如DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA调节基因沉默等与肝癌的发生和发展密切相关.探究这些异常的表观遗传机制对诊断和治疗肝癌有着重要的意义.     

肥胖导致男性不育的表观遗传机制研究进展

肥胖引发表观遗传改变可导致男性出现不育表型。关于肥胖与男性不育的关系问题,早期研究多集中于内分泌方面。近年研究发现肥胖还可以引发机体表观遗传改变,如DNA甲基化,残余组蛋白修饰,小RNA等,影响精子成熟发育。DNA甲基化是胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸的胞嘧啶残基上的调节标记,肥胖导致DNA甲基化异常,并改变mRNA表达丰度,还可以影响印记基因表达出现印记基因病。残余组蛋白修饰方式包括甲基化、乙酰化等,它们可以相互作用或协同作用,以保证精子正常生长发育。肥胖可以改变甲基化酶及乙酰化酶活性,直接影响残余组蛋白的甲基化和乙酰化;还可以影响精子小RNA的表达,导致精子缺陷。本文就肥胖引起的表观遗传学改变及导致男性不育的作用机制做逐一综述。     

表观遗传学与乳腺癌

表观遗传学是基于非DNA序列改变而产生的基因表达的变化,与肿瘤的发生密切相关,具有可逆性和遗传性,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色体重组,它们相互作用,影响基因表达。乳腺癌中,表观遗传调节改变了一些重要基因的表达,导致了肿瘤的产生和发展。表观遗传学的研究对乳腺癌的发生、发展、早期诊断、预后评估、治疗和复发监测产生了深远的影响。     

表观遗传学与乳腺癌

表观遗传学是基于非DNA序列改变而产生的基因表达的变化,与肿瘤的发生密切相关,具有可逆性和遗传性,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色体重组,它们相互作用,影响基因表达.乳腺癌中,表观遗传调节改变了一些重要基因的表达,导致了肿瘤的产生和发展.表观遗传学的研究对乳腺癌的发生、发展、早期诊断、预后评估、治疗和复发监测产生了深远的影响.     

表观遗传学与皮肤肿瘤

表观遗传学（Epigenetics）主要研究DNA序列不发生变化时,基因表达异常的机制,以及这种改变又是如何在有丝分裂和减数分裂过程中遗传给后代。表观遗传学机制主要涉及DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（Histone modification）和microRNA调控（MicroRNA interference）[1]。     

绝经后骨质疏松症发病机制的表观遗传学研究进展

表观遗传学修饰是指在DNA序列未变化情况下发生可遗传的基因表达的变化,主要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNAs、染色质修饰等。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)属于原发性骨质疏松症的一种,主要是由于绝经后女性激素水平改变等原因致使骨代谢失衡,骨微结构破坏,骨量减少。近年来,大量研究证实了表观遗传学参与绝经后骨质疏松症的发生发展,本文将从DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs这三个方面综述绝经后骨质疏松症在表观遗传学方面的发病机制。     

组蛋白修饰与胃肠道恶性肿瘤的关系

目的探讨组蛋白修饰与胃肠道恶性肿瘤的关系。方法复习组蛋白修饰以及组蛋白修饰与胃肠道恶性肿瘤之间关系的相关文献并进行综述。结果组蛋白的修饰为表遗传改变之一,能导致基因表达的改变,在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用。DNA甲基化与组蛋白修饰间相互作用,形成复杂系统,维持基因沉默。表观遗传修饰具有可逆性,逆转表观遗传修饰,从而改变基因表达状态,可能使恶性肿瘤细胞正常化(称为表观基因治疗)。表观基因治疗对于胃肠道恶性肿瘤的预防和治疗具有广阔的应用前景,但还有许多问题需进一步研究证实。结论组蛋白修饰与胃肠道恶性肿瘤的发生有关,逆转表观遗传修饰导致的基因表达改变对于胃肠道恶性肿瘤的预防和治疗具有重要意义。     

DNA甲基化和组蛋白修饰在肿瘤中的作用

在肿瘤的形成过程中包含两大类机制,基因机制(genetic mechanism)和表观基因机制(epigenetic mechanism).基因机制包括基因突变、染色体丢失和重排,产生结构异常的基因产物;表观基因机制主要指DNA5胞嘧啶甲基化,引起基因表达异常而DNA序列及基因产物不变.近几年来许多学者发现,组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰导致染色质重构而抑制抑癌基因表达也是表观基因改变的一个重要机制.1999年,Alan Wolffe[1]将表观基因改变定义为"未发生DNA序列改变的可遗传的基因表达改变."     

组蛋白修饰对炎症反应的调控

表观遗传学（epigenetics）是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等。     

DNA甲基化修饰在胰腺癌中的研究进展

胰腺癌的发病机制、早期诊断及治疗一直是医学界关注的热点与重点。近年来多项研究表明表观遗传学对肿瘤的发生发展发挥着重要的作用，其中DNA甲基化最常见。胰腺癌的发生发展与其相关癌基因或抑癌基因由于DNA甲基化水平变化引起的异常激活或抑制有关。DNA甲基化可能在体细胞突变前发生，且贯穿肿瘤的全过程，因此在肿瘤的诊断、治疗和预防中被广泛研究。笔者对DNA甲基化的概念、作用方式、在胰腺癌发生发展中所起的作用以及胰腺癌诊断和治疗上的前景作一综述，以期对胰腺癌未来的研究提供一定的参考。     

A review of the alterations in DNA methylation in esophageal squamous cell carcinoma

Epigenetic changes such as DNA methylation, histone modification, and loss of genome imprinting play a crucial role in esophageal squamous cell carcinogenesis, along with genomic and genetic alterations. DNA methylation is a fundamental epigenetic process that modulates gene expression. Cancer cells exhibit two types of alterations of DNA methylation: global DNA hypomethylation and site-specific CpG island promoter hypermethylation. In several types of human cancers, the methods of detecting an aberrant methylation status have been applied to clinical fields to stratify high-risk groups, detect early cancer, and predict clinical outcomes. Importantly, epigenetic changes, including alterations in DNA methylation, are reversible and can thus be targets for cancer therapy or chemoprevention. Therefore, a better understanding of the DNA methylation in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is important for optimizing cancer therapy and chemoprevention. We herein summarize the current knowledge regarding alterations in DNA methylation and the clinical implications in ESCC.     

肿瘤抑制基因甲基化与胃癌

目的 探讨肿瘤抑制基因甲基化与胃癌的关系。方法 对近年来关于肿瘤抑制基因甲基化与胃癌关系的文献进行综述分析。结果 胃癌中，细胞周期调控基因、有丝分裂检测点基因、凋亡相关基因、错配修复基因、转移相关基因等多种肿瘤抑制基因发生甲基化而失活。结论 肿瘤抑制基因甲基化在胃癌的发生、发展过程中起重要作用，肿瘤抑制基因的甲基化有可能成为胃癌诊断、判断转移和评价预后的分子标记物，去甲基化干预有望成为胃癌治疗的新方法。     

赖氨酸特异性去甲基化酶1介导的经典Wnt信号通路在肿瘤领域的研究进展

作为全球性公共卫生问题,肿瘤是当今世界危害人类健康的主要疾病之一。根据2019年国家癌症中心发布的全国最新癌症数据统计,2015年我国共新发恶性肿瘤392.9万例,死亡约为233.8万例,发病率约为285.83/10万,病死率约为170.05/10万。肿瘤的发生、发展是一个多因素、多基因、多阶段渐进性累积的演变过程,涉及肿瘤的转化、生存、增殖、侵袭、血管生成和转移。在这个过程中伴随着遗传基因和表观遗传的变化:致癌基因、抑癌基因、错配修复基因、细胞黏附分子等在DNA、RNA和蛋白质水平发生改变。虽然近年来肿瘤诊断与治疗技术不断取得进步,但大多数患者就诊时已处于晚期状态,总体预后较差。因此探索肿瘤的发病机制,寻找更为有效的预防治疗手段具有重要意义。现有研究表明,表观遗传学改变在肿瘤发生、发展及侵袭转移中意义重大。目前已知的表观遗传修饰主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、核小体重塑、非编码RNA等。在真核生物中,组蛋白修饰包括了乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖化及泛素化等。同其它组蛋白修饰一样,组蛋白甲基化是一个动态可逆的过程。赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)能够特异性催化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的脱一甲基、二甲基反应,并与组蛋白去乙酰化酶相互作用,起到转录阻遏物的作用。该酶对哺乳动物生长发育至关重要并参与多种生物学过程,包括细胞分化、异染色质的形成、细胞内DNA甲基化状态的合理维持以及诱导多能干细胞形成等。目前证实LSD1在多种恶性肿瘤组织中高度表达,在肿瘤的发生、发展及耐药性产生中起到重要作用。Wnt信号通路是一条在进化上高度保守的信号通路,对细胞增殖、分化、迁移及凋亡起着重要作用,Wnt信号通路关键分子的基因突变在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用。虽然LSD1和Wnt信号通路都与肿瘤发生、发展有关,但两者之间是否存在联系尚未阐明。近年来越来越多的研究表明,LSD1可通过调节经典Wnt信号通路的活性影响肿瘤的发生、发展。笔者就LSD1介导的经典Wnt信号通路在肿瘤领域的研究进展作一综述。     

前列腺癌CRMP4基因启动子甲基化研究

目的分析前列腺癌CRMP4基因启动子区CpG岛甲基化状况及其与CRMP4表达下调的关系,设计较为理想的诊断前列腺癌早期转移的分子诊断探针。方法去甲基化药物5-aza-dC分别以0.5μM、5μM及12.5μM三种不同浓度处理前列腺癌细胞,WesternBlot检测药物处理前后CRMP4表达的变化。硫化测序PCR寻找前列腺癌CRMP4基因启动子区甲基化位点,根据测序结果设计并筛选用于诊断前列腺癌早期转移的甲基化特异性PCR引物。结果去甲基化药物处理后,CRMP4蛋白的表达可以重新上调,并且随着使用的5-aza-dC浓度增加,其表达量也逐渐增加。转移性前列腺癌CRMP4基因启动子区存在2个连续甲基化区域,共有10个CpG位点(-848,-841,-690,-680,-678,-674,-671,-665,-660,-658)其甲基化率极高,而局限性前列腺癌及非肿瘤组织这些CpG位点则未甲基化或有偶发的甲基化。筛选出较为理想的诊断前列腺癌早期转移的甲基化特异性PCR引物,多数转移性前列腺癌及局限性进展期前列腺癌均可扩增出M条带。结论转移性前列腺癌CRMP4表达下调与其基因启动子区CpG岛甲基化相关,筛选出较为理想的诊断前列腺癌早期转移的分子诊断探针,有望为临床早期诊断前列腺癌转移提供新的分子生物学诊断方法。     

基于数据库挖掘分析GPX4在前列腺癌中的表达及意义

目的 通过数据库挖掘的方法分析谷胱甘肽过氧化物酶蛋白-4(GPX4)在前列腺癌中的表达水平及其与临床预后的意义。方法 运用Ualcan、GEPIA2数据库分析GPX4在前列腺癌中的表达水平。应用linked Omics数据库探讨GPX4与前列腺癌临床病理分期、淋巴结转移情况、Gleason评分以及生存预后之间的关系。通过MethHC 2.0甲基化数据库了解GPX4基因启动子区的甲基化水平,探讨甲基化对GPX4启动子区的影响作用;利用String数据库构建GPX4基因调控的下游分子及相关网络图。结果 与正常前列腺组织相比,前列腺癌组织中GPX4转录表达水平明显升高,差异有统计学意义（P=0.0002）,泛癌表达分析显示GPX4在膀胱癌、肾癌、尿路上皮癌等泌尿系统肿瘤中也高表达。GPX4的mRNA表达水平与前列腺癌临床病理分期、淋巴结转移和Gleason评分成正相关性,生存分析显示GPX4与前列腺癌患者总生存期无相关性,但GPX4高的患者无复发生存期较低。GPX4基因DNA启动子区在前列腺癌中的甲基化表达水平较正常的前列腺上皮组织显著升高。蛋白网络分析结果提示GPX4可能在铁死亡、谷胱甘肽...     

DNA甲基化与前列腺癌

DNA甲基化是恶性肿瘤普遍存在的分子生物学改变,与肿瘤的发生和发展密切相关。前列腺癌中存在多种基因的甲基化,涉及到DNA损伤修复、激素应答、肿瘤细胞入侵/转移、细胞周期调控等通路。前列腺癌前病变如前列腺上皮内瘤也存在DNA甲基化,但程度相对较低。DNA甲基化的研究为前列腺癌的早期诊断、预后评估及激素非依赖性前列腺癌的治疗提供了新的途径。     

Methylated genes as potential biomarkers in prostate cancer

Prostate cancer is the most common malignancy of the urogenital tract. Although controversial, prostate‐specific antigen (PSA) testing is widely used for screening and follow‐up of prostate cancer, but because of its limited specificity and sensitivity, PSA is not an ideal test. We currently lack the necessary tools to differentiate between latent disease with little likelihood of clinical manifestation and aggressive tumours that are likely to metastasize and lead to potentially lethal disease. DNA methylation is an important epigenetic mechanism of gene regulation and plays essential roles in tumour initiation and progression. Currently, aberrant promoter hypermethylation has been investigated in specific genes from the following groups: tumour‐suppressor genes, proto‐oncogenes, genes involved in cell adhesion, and genes involved in cell‐cycle regulation. Glutathione S‐transferase P1 (GSTP1) has been shown to be a biomarker for prostate cancer. Other genes, e.g. CD44, PTGS2, E‐cadherin, CDH13, and cyclin D2 have been found to be prognostic markers for prostate cancer. In cell samples derived from the urine, the presence of the hypermethylation of either GSTP1 or RASS1a has been shown to be both sensitive and specific for detecting prostate cancer. Several studies have found that analysis of hypermethylation using a panel of tumour‐suppressor genes yielded better results for detecting prostate cancer than the analysis of single‐gene methylation. Hence, these different panels (e.g. GSTP1, APC, PTGS2, T1G1 and EDNRB) are of interest for detecting prostate cancer. Also, the methylation profile of multiple regulatory genes might be altered at the time of cancer relapse. Thus, preliminary results on the use of the methylation status of specific genes as potential tumour biomarkers for the early diagnosis and the risk stratification of patients with prostate cancer are promising.