SDF-1/CXCR4信号轴促进退变椎间盘胞外基质降解的研究

[目的]探讨SDF-1/CXCR4信号轴对于退变椎间盘胞外基质的影响及其潜在的作用机制。[方法]分别从年龄相匹配的椎间盘突出症和脊柱骨折手术患者中获取椎间盘组织,通过术前磁共振(MRI)采用Pfirrmann分级对椎间盘样本进行退变程度分组。免疫组化和western blot检测两个组椎间盘组织SDF-1、CXCR4、MMP-3,MMP9,Collagen Ⅱ和Aggrecan的表达。对取自椎间盘突出症患者的组织进行分离,细胞原代培养。取第3~6代细胞加入100ng/ml SDF-1或转染CXCR4小干扰RNA(siRNA)后共培养24 h,荧光定量PCR和western blot检测CXCR4、Collagen Ⅱ和Aggrecan的表达,Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡率。为进一步探讨其潜在的分子机制,NF-κB抑制剂PDTC(20μmol/L)或CXCR4-siRNA转染髓核细胞后,观察NF-κB的主要基团P65磷酸化水平(p-P65)及核转移情况,胞外基质的表达和细胞凋亡水平是否发生改变。[结果]通过MRI的Pfirrmann分级标准,椎间盘突出组的分级为Grade Ⅲ~Ⅴ级,而脊柱骨折组的分级为Grade Ⅰ、Ⅱ级,分别定义为退变组和正常组。通过检测两组未进行处理的椎间盘组织发现,SDF-1、CXCR4、MMP-3和MMP-9在退变组中表达增高,而胞外基质的主要成分Collagen Ⅱ和Aggrecan表达则在退变组织中明显降低。而体外细胞实验结果显示,SDF-1处理后CXCR4的表达明显增高,同时伴随细胞凋亡的增高,而Collagen Ⅱ、Aggrecan的表达则显著降低,但这一作用可以随着CXCR4被siRNA靶向沉默后受到明显抑制。作者进一步采用PDTC或CXCR4-siRNA处理细胞后发现,SDF-1可以明显提高p-P65表达水平,促进P65基团的核转移,而这些作用随着CXCR4表达降低而受到抑制。此外PDTC抑制NF-κB活性后,细胞凋亡水平明显下降,而Collagen Ⅱ和Aggrecan的表达则明显上升。[结论]SDF-1/CXCR4信号轴在退变椎间盘中表达增高,它可以促进胞外基质的降解,增加细胞的凋亡水平,其潜在的机制通过调控NF-κB的活性得以实现。SDF-1/CXCR4信号轴有望成为治疗椎间盘退变疾病的潜在靶点。     

NF-κB与肝细胞凋亡

NF-κB广泛存在于肝脏各种细胞中,通过调节众多基因的转录参与肝脏的生理、病理过程。近年来研究证明,NF-κB与肝细胞凋亡关系密切。本文就NF-κB及其在肝细胞凋亡中的作用作一综述。1NF-κB家族组成及其活化和调控NF-κB属NF-κB/Rel蛋白家族,包括Rel A(P56)、RelB、C-Rel(C亲     

NF-kB信号通路与椎间盘退变的研究进展

椎间盘退变性改变的发生和发展是一个复杂的过程,其结果是导致椎间盘源性疼痛、椎间盘突出症、椎体滑脱、椎管狭窄等脊柱退行性病变的首要诱因.核转录因子-kB (nuclearfactor-kappa B,NF-kB)是一个多向性核转录因子,可调节多种细胞因子、酶等基因的表达,其中大部分酶的功能是基质降解作用,导致细胞外基质含量的减少,是近年来在椎间盘退变方面研究较为热点的一种.本文就NF-kB信号通路与其在椎间盘退变发挥的作用做一简单介绍.     

中医药通过NF-κB信号通路治疗骨关节炎的研究进展

随着全球人口老龄化的进展,骨关节炎的发病率也逐年上升,必将成为一大社会公共卫生问题。骨关节炎发病机制复杂,中药因其多成分、多途径、多靶点的特点在治疗骨关节炎方面具有巨大潜力。大量研究表明中医药可通过调节NF-κB信号通路抑制炎症反应、氧化应激、基质降解、细胞凋亡等治疗骨关节炎。本文综述了中医药通过NF-κB通路治疗骨关节炎的研究进展,以期为未来的基础和临床研究提供参考。     

椎间盘退变生物力学的研究现状

在日常活动中腰椎间盘常常承受力学负荷。腰椎椎间盘内静水压平卧休息位最低(202．650～303．925KPa)，弯腰前屈抬重物时增高(接近3039．75KPa)。搬运重物的体力劳动者、长时间坐位工作者在病理学上椎间盘退行性改变显著；从事机床、卡车司机及搬运重物的职业是下腰痛及椎间盘突出的危险因素，且患椎间盘突出症的几率是一般成人3倍。     

Fas及其配体与椎间盘退变关系的研究进展

Fas是肿瘤坏死因子受体家族成员,FasL是Fas在体内的天然配体。FasL在细胞外与细胞膜表面的Fas结合后,Fas交联成三聚体或多聚体,Fas分子N端死亡效应结     

椎间盘退变影响因素研究进展

椎间盘退变是由多种因素影响所致。长期过高和过低的压力负荷均为椎间盘退变的病因之一。近年研究证实软骨终板钙化引起的椎间盘营养供应减少可能是启动椎间盘退变的关键因素。椎间盘老化或营养供应障碍时椎间盘细胞合成一些细胞因子,影响细胞活性和细胞间信息交流,导致细胞凋亡。椎间盘内环境改变后激活潜伏状态的降解酶,使椎间盘基质分解加速,导致椎间盘退变。该文就生物力学、营养、细胞凋亡、细胞因子及降解酶等因素对椎间盘退变的影响及作用机制,作一综述。     

细胞老化与椎间盘退变

近期研究发现椎间盘细胞老化与椎间盘退变的特征性改变,如细胞数量减少,基质降解,炎性因子、基质金属蛋白酶等合成和分泌增加相关,在椎间盘退变发生发展过程中起着重要作用。椎间盘退变过程中细胞老化发生机制不同,复制老化为细胞老化的固有机制,而应激诱导早衰则加速了细胞老化,在两种机制的共同作用下最终导致椎间盘细胞染色体和基因表达变化、细胞功能障碍、增殖能力丧失及基质合成改变,椎间盘发生不可逆性变化。因此,干预椎间盘细胞老化途径,延缓椎间盘细胞老化就有可能成为椎间盘治疗的新思路。该文就椎间盘退变过程中细胞老化研究进展及潜在的治疗策略作一综述。     

NF-κB信号通路对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡的作用

目的 研究高糖尤其是波动性高糖对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）凋亡的影响,以及NF-κB信号通路在高糖诱导HUVEC凋亡中的作用。 方法 构建针对NF-κBp65 mRNA序列1566位点的重组RNAi腺病毒表达载体,并利用RNAi腺病毒抑制HUVEC p65表达。应用流式细胞术及脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNEL）研究NF-κB信号通路在高糖诱导HUVEC凋亡的作用。 结果 高糖（20.5 mmol/L或30.5 mmol/L）可以促进HUVEC凋亡。NF-κBp65 特异腺病毒感染HUVEC后,可以明显抑制高糖刺激的NF-κBp65核蛋白转录,使核内p65蛋白表达处于基础水平。TUNEL结果示高糖作用后5 d,高糖组细胞凋亡率显著高于正常葡萄糖组（25.81％±1.77％比8.20％±0.63％,P < 0.05）,Ad-DEST＋高糖组（26.10％±0.98％）与单独高糖组的细胞凋亡率差异无统计学意义（P > 0.05）。Ad-1566＋高糖组的细胞凋亡率（11.49％±0.92％）比Ad-DEST＋高糖组显著下降（P < 0.01）。TUNEL法及流式细胞术检测结果均显示NF-κBp65 特异腺病毒可以降低高糖诱导的HUVEC凋亡。结论 高糖可以促进HUVEC凋亡。腺病毒感染HUVEC可以明显抑制高糖刺激的NF-κBp65核转录,从而保护高糖作用的HUVEC凋亡。     

人类椎间盘退变与年龄的关系

人类椎间盘退变与年龄相关 ,并引起中老年患者的脊柱损伤甚至致残。脊柱强硬、颈部及腰背疼痛 ,其可能的原因是 :椎间盘内营养物质的降低 ,盘内活性细胞数量减少或细胞外基质的敏感性丧失 ,盘内基质蛋白翻译后的修饰 ,降解基质翻译后的积累 ,基质疲劳等。其中最重要的原因是椎间盘中央营养物质的降低 ,细胞代谢废物的堆积及降解的基质分子的积累 ,引起ｐＨ降低 ,并进而影响盘内细胞的功能甚至导致细胞死亡。因此随着年龄的增长 ,椎间盘退变是不可避免的。椎间盘的主要功能是通过固定相邻的椎体而稳定脊柱 ,同时维持椎体之间的运动并具有灵活…     

椎间盘退变分子机制及相关信号转导通路的研究进展

椎间盘退变的分子机制包括细胞周期阻滞和椎间盘细胞衰老两方面。椎间盘细胞衰老的诱因有端粒变短,氧化应激,营养缺乏,炎性因子水平改变,以及机械负荷异常等。p53-p21-Rb和p16-Rb是介导椎间盘细胞衰老的2条中心信号转导通路。该文从椎间盘退变的分子机制和信号转导通路两方面进行归纳和阐述,以期推动椎间盘退变的研究和精准治疗。     

骨质疏松与椎间盘退变相关性的研究进展

骨质疏松症和椎间盘退变性疾病均为骨退行性疾病,临床上两者常可并见于同一病例,二者可能存在相似的发病机制,但骨质疏松和椎间盘退变的内在联系目前没有明确论述。本文就骨质疏松和椎间盘退变两方面的相关性从:骨质疏松对椎间盘营养的影响、炎性因子在椎间盘退变性疾病和骨质疏松症中的作用、雌激素对骨质疏松和椎间盘退变的影响、破骨细胞/破软骨细胞对骨质疏松和椎间盘退变的影响、OPG对骨质疏松和椎间盘的保护作用等几方面做一探讨。最后得出:骨质疏松和椎间盘退变存在一定的相关性和相似的发病机制,骨质疏松这一病理因素可能参与了椎间盘退变的病理进程,从而推测骨质疏松会引起或加速椎间盘的退变。     

MicroRNA与椎间盘退行性变关系的研究进展

<正>随着对椎间盘退行性变(IDD)机制研究的深入,越来越多的研究表明micro RNA在IDD中扮演着重要的角色,较多micro RNA在人正常椎间盘和退变椎间盘组织中存在差异性表达,这些差异性表达的micro RNA在细胞凋亡、蛋白水解酶和细胞外基质的降解等生物过程中发挥着重要作用[1]。IDD是引起下腰痛的主要原因之一[2],严重危害公众健康,并给患者带来巨大的经济负担[3]。目前IDD的     

代谢性疾病与椎间盘退变关系的研究进展

正椎间盘退变性疾病引起的慢性腰腿痛、颈肩痛严重影响了人们的正常生活,给社会带来了巨大的经济负担~([1])。近年来随着老龄人口增多和工作方式改变,与椎间盘退变相关的疾病发病人数不断增加,且发病年龄有不断提前的趋势~([2])。椎间盘退变受年龄、生活方式、遗传等多种因素的影响。但是关于椎间盘退变的确切机制尚不清楚,目前研究主要集中在生物力学因素、细胞因子及炎症介质、细胞营养缺乏及代谢紊乱、椎间盘细胞衰老、凋亡及遗传因素     

维生素D与椎间盘退变的相关性研究进展

维生素D与骨、软骨代谢关系密切,其基因多态性与椎间盘退变有关。维生素D可直接或间接地作用于椎间盘。维生素D缺乏在椎间盘退变患者中发生率高,且融合术后失败率高。术前筛查维生素D水平以及补充维生素D,对防治椎间盘退变和提高术后疗效有着重要意义。     

骨质疏松患者基因多态性与椎间盘退变的相关性研究

目的 探讨分析骨质疏松患者基因多态性与椎间盘退变的相关性研究。方法 通过GEO数据库获取骨质疏松症(osteoporosis, OP)与椎间盘退变(intervertebral disc degenerative, IDD)的基因表达谱数据,分析两者的差异基因并取交集,再利用Cytoscape软件构建PPI网络,根据度值筛选出关键基因,并分析其与OP和IDD之间的关系。最后利用DAVID数据库分析关键基因在OP和IDD发生发展过程中的主要生物功能和信号通路。结果 在OP与IDD的发生发展中共有205个交集基因,其中UBC、YWHAZ、TP53、CUL3、NTRK1、BRCA1、Mcm²、ESR1为关键基因。GO功能分析与KEGG富集分析结果显示,与OP和IDD的发生发展过程密切相关的生物学过程主要涉及蛋白质-DNA复合物组合、蛋白质-DNA复合物亚基组织、蛋白质去泛素化、蛋白质小分子修饰、染色体组织的调控等,主要涉及PI3K/Akt信号通路、泛素介导的蛋白质水解、线粒体自噬、影响细胞周期及凋亡相关通路、神经营养素信号通路、甲状腺激素信号通路等。结论 OP与IDD之...     

铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

腰痛是一种普遍存在的健康问题,全球大约有6.37亿人受其影响。高发病率使其成为一个重要的健康问题,它不仅影响患者的生活质量,还将导致高昂的医疗费用和社会经济负担。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IVDD）是引发腰痛的主要原因之一,通常发生椎间盘结构和功能的逐渐恶化。目前临床上关于IVDD的治疗手段主要分为手术治疗与非手术治疗,非手术治疗包括：药物治疗、物理治疗以及康复治疗等。IVDD的治疗手段存在易复发、费用大等问题,多数以缓解症状为目的,而关于针对IVDD发病机制的治疗却很少涉及,无法从根本上逆转IVDD的发生。因此临床上亟待破解IVDD发生的关键机制,以寻求逆转IVDD的关键治疗靶点。IVDD的病理变化已有诸多研究做出解释,包括：细胞外基质的降解（蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成减少,而Ⅰ型胶原和基质金属蛋白酶的表达增加）、炎性因子诱导以及炎性细胞的浸润、氧化应激、细胞凋亡以及调节性细胞死亡（RCD）等。RCD包括细胞自噬、坏死、坏死样凋亡、焦亡等,与细胞凋亡相比较,RCD通常是因外部刺激或者细胞内紊乱发生,常有明显的细胞形态与结构的改变。铁死亡也属于调节性细胞死亡的一种,但其具有独特的生理学过程和病理生理特征。大量的铁蓄积以及脂质过氧化是铁死亡的特征生化表现,形态学上,铁死亡主要表现为线粒体皱缩、线粒体双层膜密度增加以及线粒体嵴的减少,而细胞膜完整、细胞核大小正常、无染色质浓缩等表现。铁死亡最初是由Dolma在2003年用新型化合物erastin作用于癌细胞时发现的一种新的细胞死亡方式,该细胞没有细胞核皱缩、染色质聚集等表现。一直到2012年由Dixon依据其特点命名为铁死亡。铁死亡发生的分子机制主要有两方面：（1）细胞内谷胱甘肽耗竭导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性降低,细胞内脂质过氧化物的聚积;（2）铁相关的芬顿反应产生的大量的氧自由基（ROS）。随着铁死亡这个新名词的兴起,大量的研究发现铁死亡与多种疾病相关。研究发现铁死亡与胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等癌症均密切相关。并且铁死亡与多种退行性疾病相关,包括：阿尔兹海默症、亨廷顿病、骨关节炎等。近年来,越来越多的研究关注到IVDD与铁死亡的联系,关于其在椎间盘不同细胞中相关的分子机制的研究得到了长足的发展。     

高糖调控MAPK信号通路在椎间盘退变中的研究进展

椎间盘退变(intervertebral disc degeneration,IVDD)是诱发多种脊柱疾患的病理基础,亦是腰痛发生的主要因素,严重影响患者的生活质量,给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。糖尿病是诱发IVDD主要疾病之一。高糖生态位介导的椎间盘（IVD）细胞凋亡是糖尿病相关脊柱退行性疾病的潜在致病因素。高糖通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路促进IVDD细胞外基质（ECM）的降解、衰老、凋亡和炎症反应,亦通过诱导自噬和氧化应激,加速IVDD的病理进程。笔者通过查阅国内外相关文献,通过综述高糖调控MAPK信号通路在IVDD中的研究进展,旨在为今后深入研究该信号通路的作用机制及阐明高糖通过调控MAPK信号通路在IVDD中的作用提供参考。