移植物NK和T细胞上抑制型受体表达对异基因造血干细胞移植后影响的观察

目的:探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中移植物和移植后1个月患者外周血NK细胞和T细胞上4种抑制型受体(CD158a、CD158b、NKB1及CD94/NKG2A)的表达对造血重建及急性移植物抗宿主病(aGVHD)的影响.方法:对29例接受异基因造血干细胞移植的患者进行研究,采用流式细胞术检测移植物和移植后1个月患者外周血中NK细胞及T细胞上4种抑制型受体的表达,分析其对造血重建及aGVHD的影响.结果:移植物中NK细胞上CD158a、NKB1、CD94/NKG2A的表达在Ⅱ～Ⅳ度aGVHD组分别为(4.36±4.54)％、(1.37土3.24)％和(9.56±8.98)％,明显高于0～Ⅰ度aGVHD组的(0.52±0.51)％、(0.56±0.97)％和(1.85±1.71)％,P值均＜0.05;而CD8+T细胞上CD94/NKG2A的表达在0～Ⅰ度aGVHD组明显高于Ⅱ～Ⅳ度aGVHD组,分别为(25.67±14.66)％和(11.80±8.09)％,P＜0.05.结论:Allo-HSCT移植物中NK细胞高表达CD158a、NKB1和CD94/NKG2A时可能增加Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的发生率,而CD8+T细胞上高表达CD94/NKG2A可能降低Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的发生率.     

血清细胞因子水平与急性移植物抗宿主病的关系

目的：探讨异基因造血干细胞移植前后血清细胞因子的变化与急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）的关系。方法：采用放射免疫的方法测定59例异基因造血干细胞移植患者不同时间点血清细胞因子IL-1、IL-2、IL-4、TNF的浓度，并分析细胞因子与aGVHD的关系。结果：59例患者在干细胞输入后血清细胞因子IL-1、IL-2均升高，14例Ⅱ-ⅣaGVHD患者的IL-1、IL-2浓度明显高于45例0-ⅠaGVHD患者（P值均〈0．01）。Ⅱ-ⅣaGVHD患者的各检测时间IL-4水平无显著性差异，0-ⅠaGVHD患者IL-4水平明显高于Ⅱ-ⅣaGVHD组（P〈0．05）。0-ⅠaGVHD患者血清TNF浓度无显著变化，Ⅱ-ⅣaGVHD组21dTNF水平明显升高，而且高于0-ⅠaGVHD组（P〈0．01）。患者细胞因子水平出现差异的时间（14d-21d）早于aGVHD的出现时间（中位时间28d）。结论：造血干细胞移植后患者血清细胞因子的变化与aGVHD的发生发展有着明显的相关性，监测细胞因子的动态变化对预测aGVHD发生及严重程度有一定的作用。     

树突状细胞与移植物抗宿主病

树突状细胞（Dendritic cells,DCs）是体内惟一能使静息T细胞对新抗原致敏的抗原递呈细胞（APCs）,在免疫反应中起着触发作用.近年来,关于DCs与造血干细胞移植（HSCT）后移植物抗宿主病（GVHD）的发生及移植后免疫耐受的诱导成为研究的热点,本文就此方面的研究进展进行综述.     

自体外周血干细胞加激活骨髓联合移植治疗T细胞淋巴瘤的诱导移植物抗宿主病

 目的　研究自体造血干细胞（APBSC）加激活骨髓（ABM）联合移植治疗淋巴瘤过程中ABM诱导移植物抗宿主病（GVHD）的作用。方法　一例T免疫母细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者行APBSC+ABM联合移植治疗，观察皮疹、腹泻及黄疸的发生。结果　皮肤出现Ⅰ～Ⅱ度GVHD改变，无腹泻及黄疸，已无瘤生存13年。结论　APBSC加ABM联合移植能诱导GVHD，并获得长期无病生存的疗效。     

移植物抗宿主病预防性治疗研究进展

移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植后长期存在的严重问题,产生GVHD的免疫应答是涉及供者T细胞和自然杀伤细胞(NK)与受者特异细胞相互作用的一个复杂过程,是由细胞因子和淋巴细胞——靶细胞相互作用共同介导的,并可导致多脏器损伤。通过单克隆抗体、基因治疗．细胞治疗、疫苗等生物学方法可选择性去除引起GVHD的细胞或诱导建立同种异体特异性移植耐受。有效提高移植后生存率．改善生存质量．成为造血干细胞移植研究的活跃领域。     

急性移植物抗宿主病的预防及治疗策略

 造血干细胞移植已经成为治疗恶性血液病及一些实体肿瘤的主要手段,但一些并发症影响了移植效果,急性移植物抗宿主病（aGVHD）是移植后的主要并发症和主要致死原因,Ⅱ度以上aGVHD死亡率高达50 %。目前主要的预防方法有抑制T细胞激活和增殖,减少移植物中T细胞含量,减低预处理剂量。一线治疗的主要方法是激素治疗,但是只有1／4的患者对一线治疗有完全反应,激素抵抗的患者对二线治疗的反应率只有30 %～50 %,二线治疗包括单克隆抗体、化疗药物和细胞因子抑制剂等,而二线治疗方法破坏了免疫系统,且增高了感染率。因此,需要一种新的预防aGVHD的方法。现主要综述新的免疫调节剂来预防和治疗aGVHD。     

细胞因子在移植相关移植物抗宿主病诊断中的作用

目的探讨异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后外周血细胞因子（CK）表达水平的变化及其与移植物抗宿主病（GVHD）的关系。方法21例行allo—HSCT的血液病和实体瘤患者,根据预处理方案分为非清髓性（A组）和清髓性allo—HSCT组（B组）;根据发生GVHD情况分为1组（A组发生aGVHD）,2组（A组发生cGVHD）,3组（B组发生aGVHD）,4组（B组未发生GVHD）,5组（A组未发生GVHD）。采用半定量反转录聚合酶链反应（RT—PCR）和双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）对21例allo—HSCT患者动态监测外周血可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）、干扰素-γ（IFN-γ）、转化生长因子β1（TGF—β1）表达变化情况。结果21例患者均获得造血重建,A、B两组发生GVHD情况无差别（χ^2=3．711,P=0．144）;RT—PCR方法及ELISA法检测CK,术后患者IL-2R、IFN-γ的表达均逐渐增高,IL-2R在＋7天时已明显高于术前（P〈0．05）,发生GVHD时达高峰,TGF-β1的表达随时间延长而逐渐降低,发生GVHD时最低;经治疗后,各指标逐渐接近术前水平;三指标在A组和B组表达不同（P〈0．01）;发生GVHD组与无GVHD组相比,差异有统计学意义（P〈0．001）。结论slL-2R、IFN-γ、TGF—β1可以作为allo—HSCT后预测aGVHD早期发生的指标;slL-2R、TGF—β1独立于其他参数,更能影响GVHD发生;RT—PCR和ELISA两种方法检测CK的敏感性无差别。     

慢性移植物抗宿主病患者T细胞受体Vβ亚家族T细胞的免疫重建

目的：了解慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD)患者T细胞受体（Tcell recepter,TCR)VβrT细胞免疫功能重建的情况。寻找可能与GGVHD相关的TCRVβ亚家族基因。方法：采用RT-PCR方法扩增5例患者外周血单个核细胞的TCRVβ24个亚家族基因,分析其TCRVβ亚家族基因。方法：采用RT-PCR方法扩增测到2-8个Vβ亚家族的T细胞,不同患者所缺乏的TCRVβ亚家族不尽相同,其中4例患者均表达Vβ基因。结论：慢性GVHD患者外周血TCRVβ亚家族T细胞部分受抑制,Vβ亚家族T细胞可能和慢性GVHD有关,此方法不仅可以更详细地了解病人T细胞免疫功能重建的情况,更重要的是今后有可能在分子水平上寻找与GVHD相关的TCRVβ亚家族基因,为临床开展特异性的GVHD细胞亚群清除性治疗提供实验依据。     

胃肠道移植物抗宿主病治疗的进展

0 引言 利用异基因造血干细胞移植( allogeneichematopoietic stem cell-transplantation,allo-HSCT)中的移植物抗肿瘤反应( graft-versus-tumor effect,GVT)治疗恶性血液病和实体瘤如肾癌、结直肠癌、胃癌等取得了良好的效果.但伴随其严重的并发症-移植物抗宿主病( graft-versus-host disease,GVHD)的发病率和死亡率仍非常高,阻碍了alloHSCT发展,影响了allo-HSCT治疗效果.GVHD 的靶器官主要有皮肤、肝脏和胃肠道等,由于胃肠道移植物抗宿主病( gastrointestinal GVHD,GI GVHD)发生率高,临床症状重,对患者全身影响大,是增加患者痛苦的重要因素之一,故针对GI GVHD的治疗就显得尤为重要.本文根据国内外GI GVHD的最新进展作一综述,希望对GI GVHD的治疗提供一些新的参考.     

Alloreactive natural killer cells in hematopoietic stem cell transplantation

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for leukemia can play a major role in reducing the risk of relapse by inducing a graft versus leukemia (GVL) effect. Here, we review the effectiveness of mismatching inhibitory killer-cell-immunoglobulin-like receptors (KIR) on donor natural killer (NK) cells as a mechanism for GVL. We review the range of KIR and the importance of T cell and NK cell content of the graft, together with considerations of the graft source. Further understanding of conditioning and mechanisms to reduce graft versus host disease (GVHD) will improve our ability to manipulate NK cells in HSCT.     

急性移植物抗宿主病的诊疗进展

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植最常见的并发症,分为急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）2种类型,其中aGVHD是供者T细胞识别不匹配的宿主多态性组织相容性抗原（MHC）而发生的免疫应答,具有独特发病机制,病理改变及临床表现复杂,可累及多个器官.文章就目前国内外对aGVHD的诊疗进展进行综述.     

异基因造血干细胞移植后序贯输注供者CIK细胞治疗9例复发/难治性血液肿瘤疗效的初步探讨

目的:评价复发/难治性血液肿瘤患者在未缓解状态下直接采用异基因干细胞移植(allogeneic-peripheralhemopoietic stem cell transplantation,Allo-PBSCT)后,序贯输注体外培养获得的供者细胞因子诱导的杀伤(cytokineinduced killer,CIK)细胞以防治肿瘤复发的疗效及并发症.方法:共收集9例复发/难治性的血液肿瘤患者,均在未缓解状态下直接进行Allo-PBSCT;在患者造血重建后,利用血细胞分离机采集供者外周血中的单个核细胞,体外培养成CIK细胞,分数次输注给患者,观察治疗情况,不良反应及预后.结果:9例患者均顺利造血重建,移植后均获得完全缓解;CIK细胞输注后,4例患者发生移植物抗宿主病,加强免疫抑制治疗后均获好转,1例患者于移植后59 d死于感染,其余患者现已中位随访9.2 (2～20)个月,生活状况良好.结论:Allo-PBSCT序贯输注供者CIK细胞治疗具有较好的疗效,可以挽救治疗复发/难治性血液肿瘤患者,值得进一步扩大病例研究.     

可诱导共刺激分子在造血干细胞移植中的作用

 可诱导共刺激分子（ICOS）是近年来新发现的一类共刺激分子,仅表达在活化及记忆T细胞上。在造血干细胞移植中阻断ICOS在促进移植物植入的同时可以抑制移植物抗宿主病（GVHD）的发生,并可以作为一种手段治疗GVHD,而移植物抗白血病（GVL）效应仅受到轻度的削弱。     

间充质干细胞在移植中的作用

 间充质干细胞（MSC）是一类具有高度自我更新及多向分化潜能的组织干细胞,易于在体外扩增,在造血干细胞移植（HSCT）及其他系统的移植中发挥重要的作用。详细阐述了MSC支持造血、促进植入,调节免疫及减轻移植后的移植物抗宿主病（GVHD）等方面的功能及机制,并对其在临床上的进一步应用提出建议与展望。     

异基因造血干细胞移植后免疫重建的临床研究及急性移植物抗宿主病的危险因素分析

目的 探讨异基因造血干细胞移植后患者外周血淋巴细胞亚群表达水平与急性移植物抗宿主病(aGVHD)的相关性,探究移植后免疫重建的一般规律及引起aGVHD的危险因素.方法 回顾性分析2012年1月到2013年11月行异基因造血干细胞移植的65例患者临床资料,应用流式细胞术检测患者移植后1、3、6、12个月外周血淋巴细胞亚群表达水平,研究免疫重建规律,分析淋巴细胞亚群与aGVHD的相关性;运用Logistic回归分析aGVHD的危险因素.结果 移植后1个月CD3+比例下降,移植后3个月回升至正常,平均为(63.65±6.64)％;其中,CD3+ CD4+比例在移植后降低,移植后12个月恢复至正常,达(23.94±3.15)％;而CD3+ CD8+比例恢复较快,移植后1个月即接近正常,达(31.06±8.40)％;CD3+ CD4+/CD3+ CD8+比值在移植后处于低水平,后缓慢回升,但移植后12个月时仍处于倒置,为0.54+0.11.CD3+ CD25+比例在移植后1个月低于正常水平,为(2.16±0.93)％,3个月恢复正常;CD3-CD15+ CD56+比例在移植后1个月明显升高,达(42.31±8.47)％,移植后6个月逐渐回落至正常.移植后的前3个月,Ⅲ～Ⅳ度aGVHD组的CD3+比例高于无aGVHD组(1个月时,P=0.037;3个月时,P=0.045),CD3+ CD25+比例高于无aGVHD组(1个月时,P=0.025;3个月时,P=0.041),CD3+ CD4+/CD3+ CD8+比值低于无aGVHD组(1个月时,P=0.040;3个月时,P=0.043).移植后1个月无aGVHD组的CD3+ CD4+比例高于Ⅲ～Ⅳ度aGVHD组(P=0.032),CD3-CD15+ CD56+比例高于Ⅲ～Ⅳ度aGVHD组(P=0.046),CD3+ CD8+比例低于Ⅲ～Ⅳ度aGVHD组(P=0.029).供受体HLA配型不全合(OR =2.511,P=0.024)、无关供体(OR=2.964,P=0.018)、不使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防GVHD(OR=2.792,P=0.033)是发生aGVHD的危险因素.结论 移植后早期的T细胞免疫重建主要以非胸腺依赖性的CD8+细胞为主,而胸腺功能的损伤可引起依赖胸腺途径再生的T细胞(如CD4+细胞)重建迟缓.CD25+T细胞与aGVHD有密切关联,其表达水平与aGVHD的严重程度呈正相关.供受体HLA配型不全合、无关供体、不使用ATG预防是发生aGVHD的危险因素.     

供者细胞回输数量对单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的影响

目的 评价单倍型造血干细胞移植(Haplo-HSCT)后重度急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生率与回输细胞数量的关系.方法 回顾性分析2009年1月至2013年12月进行Haplo-HSCT的68例患者临床资料,分析移植前后各因素与移植后Ⅲ~Ⅳ度aGVHD发生率的关系.结果 68例患者中,男性42例,女性26例,HLA配型为5/10至9/10相合,其中父亲供者19例,母亲供者24例,兄弟姐妹供者16例,子女供者9例.未出现Ⅲ~Ⅳ度aGVHD患者51例,其中男性32例,女性19例,中位年龄20岁(5~55岁);出现Ⅲ~Ⅳ度aGVHD患者17例,其中男性10例,女性7例,中位年龄23岁(5~54岁).两组回输的单个核细胞(MNC)计数、CD34+细胞数以及移植后白细胞计数和血小板计数恢复快慢程度差异均无统计学意义(均P>0.05),以上4个因素中MNC与CD34+细胞数量、白细胞植活时间存在相关性(均P<0.05),而CD34+细胞数量及白细胞植活时间均与血小板植活时间有相关性(均P<0.05).结论 移植后发生Ⅲ~Ⅳ度aGVHD与回输的MNC及CD34+细胞数量无关.     

异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病临床研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生及其危险因素.方法 总结2004年10月至2008年12月治疗的72例allo-HSCT患者的临床资料.回顾性分析患者各临床因素与aGVHD发生的关系.结果 32例患者发生Ⅰ～Ⅳ度aGVHD,累积发生率44.4%.其中Ⅰ度8例（11.1%）,Ⅱ度13例（18.1%）,Ⅲ度7例（9.7%）,Ⅳ度4例（5.6%）.单因素分析显示疾病种类、抗人类T淋巴细胞球蛋白（ATG）的应用、疾病状态、预处理方案、供者类型、供受者血型不合、回输CD34＋细胞数量、移植早期感染以及HLA配型均与aGVHD的发生有关（均P＜0.1）.多因素分析（COX regression）确定不含ATG的GVHD预防方案（HR=2.94,P＜0.001）、HLA配型不合（HR=2.58,P＜0.005）以及无关供者（HR=1.97,P＜0.01）是发生aGVHD的主要危险因素.结论 aGVHD是allo-HSCT的重要并发症,HLA配型不合以及无关供者是aGVHD发生的主要危险因素.