The role of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in cancer progression

Vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 3 (VEGFR-3) (also called VEGFR-3) is activated by its specific ligand, VEGF-C, which promotes cancer progression. The VEGF-C/VEGFR-3 axis is expressed not only by lymphatic endothelial cells but also by a variety of human tumour cells. Activation of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in lymphatic endothelial cells can facilitate metastasis by increasing the formation of lymphatic vessels (lymphangiogenesis) within and around tumours. The VEGF-C/VEGFR-3 axis plays a critical role in leukaemic cell proliferation, survival, and resistance to chemotherapy. Moreover, activation of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in several types of solid tumours enhances cancer cell mobility and invasion capabilities, promoting cancer cell metastasis. In this review, we discuss the novel function and molecular mechanism of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in cancer progression.     

VEGF-C、VEGFR-3在肿瘤淋巴管生成中作用的研究进展

血管内皮生长因子C是调节淋巴管生成的主要因子,在许多肿瘤组织中高表达,与其受体血管内皮生长因子受体3结合后,可特异性作用于淋巴管内皮,刺激淋巴上皮增殖,诱导瘤内或瘤周围淋巴管生成和/或扩张,促进肿瘤微淋巴管生成。肿瘤淋巴管生成是肿瘤转移过程中的重要条件,肿瘤细胞可通过表达淋巴管生成的调控因子VEGF-C和VEGFR-3促使淋巴管生成,促进肿瘤细胞的淋巴转移。肿瘤淋巴管生成及其对抗研究是当前肿瘤研究的热点,并有可能成为治疗肿瘤淋巴转移的靶点。二者间关系密切,且相互作用,相互影响。     

VEGF-C和VEGFR-3在人结肠癌组织中的表达及意义

目的：探讨血管内皮生长因子C（VEGF—C）及其受体3（VEGFR-3）在结肠癌淋巴管生成及淋巴道转移中的作用。方法：取55例人结肠癌组织样本，应用免疫组织化学法，观察VEGF—C和VEGFR-3在人结肠癌组织中的表达，应用Podoplanin标记淋巴管，检测结肠癌组织中的微淋巴管密度。结果：55例结肠癌组织中，VEGF—C阳性表达率为61．8％，明显高于癌周正常组织内的表达（P〈0．05）；结肠癌组织中VEGFR-3表达的阳性率为69．1％，明显高于癌周正常组织（P〈0．01）。经计数淋巴管数量，癌组织中的LMVD明显高于癌周正常组织（P〈0．01），并且LMVD与VEGF—C的表达显著相关（P〈0．01）。结论：VEGF—C通过与VEGFR-3的结合促进癌组织中淋巴管的生成，使癌组织中LMVD增高．对肿瘤细胞发生淋巴道转夥起促进作用。     

VEGF-D及其受体VEGFR-3在非小细胞肺癌中的表达与淋巴结转移的关系

  目的   对VEGF-D及其受体VEGFR-3在良性疾病肺组织和非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达进行研究,探寻其相互之间的关系,从而进一步探讨VEGF-D、VEGFR-3在肺癌发生及NSCLC淋巴管生成和淋巴结早期转移中的作用。   方法   收集非小细胞肺癌患者术后肺组织标本52例,良性疾病肺组织30例,应用半定量逆转录聚合酶链反应法（RT-PCR）检测良性疾病肺组织及肺癌组织中VEGF-D、VEGFR-3 mRNA的表达量。   结果   VEGF-D mRNA、VEGFR-3 mRNA在肺癌组织中的表达水平较良性疾病肺组织表达水平明显升高（P < 0.05）。VEGF-D、VEGFR-3 mRNA在肺癌组织中的表达与淋巴结转移无显著相关。   结论   VEGF-D、VEGFR-3 mRNA的表达与肺癌发生有显著的相关性。      

The relevance of cell type- and tumor zone-specific VEGFR-2 activation in locally advanced colon cancer

Background

For the successful therapeutic use of inhibitors of the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) pathway detailed knowledge of the mechanisms leading to tumor progression is indispensable. The main goal of this study was to determine the relevance of the VEGFR-2 activating pathway for colon carcinoma (CC) metastasis. The initial event is ligand-induced receptor activation through tyrosine autophosphorylation.

Methods

VEGFR-2, its ligands VEGF-C and VEGF-D and the phosphorylated (activated) receptor forms pVEGFR-2^Tyr1175 and pVEGFR-2^Tyr1214 were investigated immunohistochemically in different tumor compartments (intratumoral (zone 1) - invasive front (zone 2) – extratumoral soft tissue (zone 3)) and various cell types (tumor cells, inflammatory cells, macro- and microvasculature) in 84 non-metastatic, lymphogenous-metastatic and haematogenous-metastatic CC.

Results

VEGF-D produced by tumor cells has an autocrine affinity for its receptor VEGFR-2. In tumor budding regions VEGF-D-induced receptor activation by autophosphorylation at Tyr1214 seems to be a possible initial event of the VEGFR-2-mediated signaling pathway, but without effect on metastatic behaviour. In inflammatory cells of almost all CC VEGFR-2 phosphorylation at Tyr 1175 and Tyr 1214 was detectable without accompanying receptor expression, suggesting receptor activation without cell surface expression. Peritumoral inflammatory cells also expressed paracrine acting VEGF-C. The autocrine VEGF-D/VEGFR-2 signaling axis and receptor autophosphorylation at Tyr1214 appear to be main events for capillaries in all three tumor zones and for small vessels in zone 1 and 2. Independent of the metastatic status a large number of cases with capillary immunopositivity in the angiogenically active invasive front was documented, especially for VEGF-D, VEGFR-2 and pVEGFR-2^Tyr1214. VEGFR-2 positive extratumoral capillaries were significantly more common in distant metastatic CC. In all tumor compartments the investigated biomolecules were also detected in different frequencies in the macrovasculature, which is responsible for sufficient tumor vascularization. In addition, vascular paracrine-acting VEGF-C production was widely detected, but without zone and vessel-type dependence.

Conclusions

The VEGFR-2 activating pathway is closely involved in tumor cell-associated, vessel-mediated and immuno-inflammatory processes in colon carcinoma and appears to contribute to tumor survival and growth as well as maintenance of the infiltrative phenotype rather than to promote metastasis.     

nm23 VEGF-C及VEGFR-3在大肠癌中的表达及意义

目的: 探讨nm23、VEGF-C及其受体VEGFR-3在大肠癌中的表达和三者间的相互关系,及其在大肠癌淋巴结转移和肿瘤进展中的意义。 方法: 采用免疫组化SP法检测97例大肠癌组织和97例正常大肠组织中nm23、VEGF-C及VEGFR-3的表达。 结果: 1)A、B期大肠癌及无淋巴结转移的大肠癌组织中nm23的阳性表达率分别为68.9%、68.2%,C、D期及有淋巴结转移的大肠癌组织中nm23阳性表达率分别为30.6%、25.8%,A、B期高于C、D期,无淋巴结转移高于有淋巴结转移,差别有统计学意义(P<0.05);VEGF-C阳性表达率在C、D期及有淋巴结转移的大肠癌组织中分别为75.0%、77.4%,在A、B期及无淋巴结转移的大肠癌组织中分别为49.2%、50.0%,两者比较,差别有统计学意义(P<0.05);VEGFR-3在C、D期及有淋巴结转移的大肠癌中的阳性表达率分别为63.9%、67.7%,在A、B期及无淋巴结转移的大肠癌组织中分别为41.0%、40.9%,差别有统计学意义(P<0.05。2)nm23与分化程度、肠壁侵犯深度、有无淋巴结转移及Duckes分期有关(P<0.05),VEGF-C及VEGFR-3与分化程度、淋巴结转移及Duckes分期有关(P<0.05)。3)nm23在正常大肠组织和大肠癌组织中的阳性表达率分别为83.5%、54.6%,差别有统计学意义(P<0.05),VEGF-C在正常大肠组织和大肠癌组织中的阳性表达率分别为29.9%、58.8%,差别有统计学意义(P<0.05),VEGFR-3在正常大肠组织和大肠癌组织中的阳性表达率分别为21.6%、49.5%,两者比较,差别有统计学意义(P<0.05)。 结论: nm23与VEGF-C和VEGFR-3在大肠癌中的表达呈负相关关系,nm23基因对大肠癌有抑制作用,VEGF-C和VEGFR-3与大肠癌的侵袭和转移密切相关,三者的联合检测可作为评价大肠癌病情、推测预后及指导治疗的重要参考指标。     

结直肠腺癌中MMP-7的表达与淋巴管生成的关系

目的：通过检测结直肠癌中MMP-7、VEGF-D、VEGFR-3和D2-40的表达,探讨三者的关系以及MMP-7对淋巴管生成的作用。方法：应用免疫组化法检测124例结直肠癌和70例正常黏膜组织中MMP-7、VEGF-D、VEGFR-3和D2-40标记的淋巴管密度（MLVD）的表达,比较两种组织中蛋白表达的差异,分析其与结直肠癌临床病理指标的关系。结果：MMP-7、VEGF-D、VEGFR-3和MLVD的表达在结直肠癌中明显高于黏膜组织（P〈0.001）,MMP-7的表达与结直肠癌的肿瘤体积、Dukes分期、浸润深度及淋巴结转移有关（P〈0.05）;VEGF-D、VEGFR-3和MLVD的表达与肿瘤体积、淋巴结转移有关（P〈0.05）。结直肠癌中MMP-7和VEGF-D、VEGFR-3、MLVD的表达呈正相关性（均P=0.01）。而且MMP-7和VEGF-D、VEGFR-3、MLVD高表达与患者的不良预后相关（P〈0.05）。结论：结直肠癌中MMP-7的高表达可能与结直肠癌中的淋巴管生成有促进作用,联合检测MMP-7、VEGF-D、VEGFR-3 MLVD的表达对判断其预后有一定的指导意义。     

VEGF-D和VEGFR-3表达与食管鳞癌淋巴结转移相关性的探讨

目的:探讨VEGF-D/VEGFR-3信号通路与食管鳞癌淋巴结转移的关系。方法:采用逆转录多聚酶链反应技术(RT-PCR)检测VEGF-D及其受体VEGFR-3在52例食管鳞癌组织和20例正常食管组织中的表达,并分析其与食管鳞癌临床病理指标的关系。结果:在正常食管组织中VEGF-D和VEGFR-3mRNA表达均呈阴性;在食管鳞癌组织中,VEGF-DmRNA阳性表达32例(61.5%),VEGFR-3mRNA阳性表达28例(53.8%)。VEGF-DmRNA和VEGFR-3mRNA表达与食管鳞癌淋巴结转移显著相关,χ2值分别为15.333和15.594,P均<0.01;与浸润深度亦显著相关,χ2值分别为25.646和10.511,P均<0.05;VEGF-D与VEGFR-3表达呈正相关,χ2=25.142,P=0.001。结论:VEGF-D及VEGFR-3信号通路与食管鳞癌淋巴结转移及进展程度关系密切。     

食管鳞癌中肝细胞生长因子、血管内皮生长因子C及其受体3的表达及意义

目的:探讨肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮细胞生长因子C(VEGF-C)和其受体3(VEGFR-3)在食管鳞癌中的表达水平及与食管鳞癌临床病理因素之间的关系.方法:采用RT-PCR技术检测25例食管正常黏膜、60例食管鳞癌组织中HGF、VEGF-C、VEGFR-3 mRNA的表达水平,并应用免疫组织化学法检测HGF、VEGF-C、VEGFR-3蛋白的表达水平并分析其与食管鳞癌临床病理因素之间的关系.结果:食管鳞癌组织中HGF、VEGF-C、VEGFR-3表达量明显高于食管正常黏膜组织,并且HGF、VEGF-C、VEGFR-3与食管鳞癌淋巴结转移、TNM分期呈正相关.结论:HGF、VEGF-C、VEGFR-3在食管鳞癌的发生发展中起到重要作用,三者可能协同作用在食管癌浸润生长、淋巴结转移及远处播散过程中起到一定作用.     

VEGF-C 及VEGFR-3 在肝细胞癌中的表达

 目的　探讨VEGF-C、VEGFR-3、微血管密度（MVD）、微淋巴管密度（LVD）及肝细胞癌临床病理特征之间的关系。方法　取肝细胞癌组织标本60例，正常肝组织标本20例。采用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法分析其中VEGF-C及VEGFR-3 mRNA 的表达，以免疫组织化学法检测肝癌MVD及LVD，并分析四者与肝癌临床病理特点之间的关系。结果　肝癌组织VEGF-C、VEGFR-3 mRNA表达、MVD及LVD高于正常肝组织（P＜0.01）；肝癌组织中，VEGF-C与VEGFR-3表达、MVD及LVD均呈正相关（P＜0.01），VEGF-C及VEGFR-3表达与肝癌肝内转移、门静脉癌栓形成及淋巴转移相关（P＜0.01），MVD与肝癌肝内转移、门静脉癌栓形成相关（P＜0.01），LVD与淋巴转移相关（P＜0.01）。结论　肝细胞癌组织中VEGF-C及VEGFR-3表达增多，可能通过参与血管、淋巴管生成促进肿瘤的侵袭、转移。     

VEGF-C和VEGFR-3在鼻咽癌组织中的表达及其意义

目的探讨血管内皮生长因子C（VEGF-C）及其受体3（VEGFR-3）在鼻咽癌淋巴管生成及淋巴道转移中的作用。方法取61例鼻咽癌组织样本,应用免疫组织化学法观察VEGF-C和VEGFR-3在鼻咽癌组织中的表达,应用D2-40标记淋巴管,检测鼻咽癌组织中的微淋巴管密度。结果 61例鼻咽癌组织中,VEGF-C阳性表达率为61.8%,VEGFR-3表达的阳性率为69.1%。经计数淋巴管数量,癌组织中的微淋巴管密度（LVD）与VEGF-C、VEGFR-3的表达显著相关（P〈0.01）。结论 VEGF-C通过与VEGFR-3的结合促进癌组织中淋巴管生成,使癌组织中LVD增高,从而对肿瘤细胞发生淋巴道转移起促进作用。     

胃癌中幽门螺杆菌感染与VEGF-C、VEGFR-3表达的关系

目的 探讨胃癌组织中血管内皮生长因子C（VEGF-C）、血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）的表达与幽门螺杆菌（Hp）感染及临床病理特征的关系。方法 采用13C呼气试验及改良Giemsa法检测40例胃癌患者的Hp感染情况,采用免疫组化SP法检测40例胃癌及配对癌旁组织中VEGF-C、VEGFR-3蛋白的表达。结果 胃癌患者Hp感染率为65.0％。VEGF-C、VEGFR-3蛋白在胃癌组织中的表达量分别为（8.74±0.84）×10-2和（3.64±1.96）×10-2,在癌旁组织中为（1.23±0.38）×10-2和（0.90±0.18）×10-2,差异均有统计学意义（P＜0.05）。VEGF-C与VEGFR-3蛋白表达呈正相关（r=0.51,P＜0.05）。VEGF-C、VEGFR-3蛋白的表达与肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结转移、TNM分期有关（P＜0.05）,与肿瘤大小无关（P＞0.05）。VEGF-C、VEGFR-3蛋白在Hp感染阳性胃癌组织中的表达量分别为（11.72±3.07）×10-2和（8.71±2.15）×10-2,在Hp感染阴性胃癌组织中分别为（8.48±1.11）×10-2、（5.37±1.05）×10-2,差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 VEGF-C、VEGFR-3表达与Hp感染和胃癌的发生、发展有关,且Hp感染可能与胃癌淋巴管生成有关。     

甲状腺乳头状癌VEGF-D及其受体VEGFR-3的表达规律及与淋巴结转移的关系

目的探讨VEGF-D及其受体VEGFR-3在甲状腺乳头状癌淋巴结转移过程中所起作用。方法应用RT-PCR方法检测VEGF-D和VEGFR-3在45例甲状腺乳头状癌组织、癌旁组织及正常甲状腺组织的表达水平及其规律。结果有淋巴转移组VEGF-D及其受体VEGFR-3癌组织表达分别为1.602±0.070、1.500±0.060,癌旁组织分别为1.139±0.064、1.156±0.060,正常甲状腺组织分别为0.444±0.046、0.447±0.059;无转移组VEGF-D及其受体VEGFR-3癌组织表达分别为1.304±0.071、1.307±0.053,癌旁组织分别为0.898±0.070、0.882±0.101,正常甲状腺组织分别为0.375±0.032、0.318±0.057。VEGF-D及其受体VEGFR-3表达规律为癌组织高于癌旁组织(t≥4.03,P≤0.001),高于正常甲状腺组织(t≥5.486,P=0.000),差异有统计学意义;癌组织、癌旁组织二因子表达有转移组高于无转移组(t≥2.339,P≤0.028),差异有统计学意义,正常组织二因子表达两组差异无统计学意义(t≤1.572,P≥0.124)。结论VEGF-D及其受体VEGFR-3与甲状腺乳头状癌淋巴结转移密切相关,癌组织、癌旁组织的高表达有可能作为预测淋巴结转移的指标,指导临床。VEGF-D/VEGFR-3通路将有望成为防治甲状腺乳头状癌淋巴结转移的新靶点。     

VEGFC/D －VEGFR3／NRP2轴通路相关分子在肿瘤及其淋巴道转移时的变化与意义

本文综述 VEGFC ／D －VEGFR3／NRP2轴通路相关分子 Furin －like 酶、CNTN1、Prox1、LYVE －1、Podoplanin、SOX18、SDF1、CXCR4等的结构功能,在不同部位、不同类型、不同发展阶段的肿瘤及其淋巴道转移过程中的变化规律和细胞内外信号系统转导、执行、合成等网络调控特点以及肿瘤细胞－淋巴管内皮细胞相互作用及其生物学行为影响,特别是在肿瘤发生发展和淋巴道转移分子机制中的意义。     

过表达CUL4A对肺腺癌A549细胞生物学功能的影响

目的:探究CUL4A对人肺腺癌细胞株A549生物学行为的影响。方法:通过慢病毒感染的方法,构建CUL4A过表达的A549细胞株,通过体外平板克隆和Transwell实验检测A549细胞株的增殖、迁移和侵袭能力。结果:通过RT-PCR和Western-blotting证实CUL4A过表达的A549细胞株构建成功。 与对照组的细胞相比,上调CUL4A的表达能够促进A549细胞的增殖、迁移和侵袭能力。结论:我们的研究结果强调了CUL4A在人肺腺癌细胞株A549中的重要性,并提示CUL4A不仅可能与肺癌的发生和转移有关,而且可能成为肺癌潜在的治疗靶点以及生物标志物。     

非小细胞肺癌组织中VEGF-C及其受体VEGFR-3的表达与淋巴结转移的关系

 目的　研究血管内皮生长因子C（VEGF-C）及VEGF受体-3（VEGFR-3）在人类非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达,并探讨其与淋巴转移之间的关系。方法　对60例NSCLC患者术后标本行VEGF-C、VEGFR-3免疫组织化学（SP法）检测,计数阳性率,并结合临床和病理资料进行分析。结果　60例NSCLC组织中VEGF-C阳性表达率为68.3 %（41／60）,VEGFR-3阳性表达率为53.3 %（32／60）,VEGF-C的表达与肺癌分化程度呈负相关（P＝0.004）,VEGF-C、VEGFR-3的表达与淋巴结转移呈正相关（P＝0.009）,肺癌组织中VEGF-C与VEGFR-3的表达亦相关（r＝0.27）。结论　NSCLC组织中VEGF-C、VEGFR-3的表达与肿瘤细胞的淋巴结转移相关。VEGF-C是促使肿瘤组织内淋巴管形成,促进肺癌淋巴结转移的重要原因。