肝星状细胞的活化对肝纤维化形成的影响

肝纤维化(HF)是肝硬化及肝癌的前期病变,是危害人民生命健康的常见疾病.本文从诱发肝纤维化的主要因素肝星状细胞(HSC)的活化,阐述了HSC的一般性质与功能、HSC活化的机制、肝纤维化的发病原因、活化的HSC在HF中的作用、肝纤维化可逆转的分子生物学基础与临床证据,说明HF逆转的可能性,为预防肝硬化和肝癌的发生,寻找有效的预防与治疗方法.     

肝星状细胞与肝纤维化

各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化（HF），其中25％-40％最终发展为肝硬化甚至肝癌，是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病。在过去的几十年里，HF能否发生逆转一直是医学界有争议的问题，现已知HF是一个可逆性的病变，而肝硬化是不可逆的。HF是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应，其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实，肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFLC），是HF发生、发展的核心环节。各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展。在HF的恢复期，有与肝脏瘢痕降解一致的广泛的HSC凋亡，因此，诱导活化HSC的凋亡可使HF发生逆转。目前，活化HSC已被看作抗HF治疗的主要靶点。现就HSC与HF的关系作一综述。     

青蒿琥酯对肝纤维化相关分子机制的影响研究进展

肝纤维化是各种慢性肝炎发展为肝硬化必经的病理阶段,同时也是向肝癌发展的中间环节。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生、发展的关键细胞,抑制HSC的活化与增殖是预防和治疗肝纤维化的主要策略之一。青蒿琥酯是青蒿素的衍生物,其具有抗肝纤维化、肝硬化和肝癌的作用,能够使活化的HSC发生凋亡,促凋亡机制是通过抑制细胞外基质的产生以及激活或抑制一些信号通路从而发生一定的级联效应。目前青蒿琥酯可作用于HSC中的信号通路有:转化生长因子β_1/Smad、核因子κB、Wnt/β-catenin及肿瘤坏死因子α介导的信号通路等。     

肝纤维化治疗进展

肝纤维化(HF)是继发于各种慢性肝损伤的一种组织修复过程,以肝星形细胞(HSC)激活和细胞外基质(ECM)过多产生为病理特征。HF是向肝硬化甚至原发性肝癌发展的一个中间环节。HF的早期治疗可以逆转或抑制其发展。因此,能否延缓、阻断或逆转HF的发展,具有重大意义。近年来抗HF药物的研究已进入细胞分子水平,少数已深入到细胞内信息控制水平。旨在通过抑制HSC的激活、诱导其凋亡和防止ECM沉积的干预性治疗在实验性阶段已取得疗效,但抗HF的临床有效性和安全性有待于进一步研究和论证。     

肝纤维化治疗药物的研究进展

目的 肝纤维化(HF)是基于多种慢性肝病共有的病理变化过程.目前的研究表明其发生的与肝星状细胞(HSC)的激活密切相关.HSC激活后产生大量间质胶原,致使细胞-细胞外基质(ECM)的形成与降解失衡,最终形成HF.因此逆转HSC的活性为治疗HF提供了新思路.当前药物治疗肝纤维化的临床实践虽取得一定进展,但许多疗法仍处于临床前阶段,有待进一步的研究和论证.本文通过总结和分析相关抗肝纤维化治疗的文献,提出药物干预HF的进展及相应的对策.     

细胞因子对肝纤维化影响的中医药研究进展

肝纤维化(HF)是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。其关键病机是肝星状细胞(HSC)的活化,导致细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,ECM在肝内大量沉积。HSC的激活受多种细胞因子的调控,促进因子主要有:转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、结缔组织生长因子(CTGF);抑制因子主要有:基质金属蛋白酶家族(MMPS)、肝细胞生长因子(HGF)。两大类细胞因子的调控维持着ECM在肝内的合成与降解平衡。近年来,在中医药研究抗HF过程中发现,中药可通过下调促进因子或上调抑制因子达到减轻及逆转肝纤维化进程,并具有多成分、多环节的作用特点,在治疗上具有综合优势。     

γ-干扰素合复方鳖甲软肝片抗肝纤维化疗效观察

肝纤维化是各种慢性肝病进展到肝硬化的必经阶段,故阻断肝纤维化的进展乃至逆转肝纤维化对治疗慢性肝病、预防肝硬化及原发性肝癌至关重要.研究表明[1～3],γ-干扰素(IFN-γ)和复方鳖甲软肝片均是抗肝纤维化的有效药物之一,但单独应用抗肝纤维化的疗效并不理想.笔者将两药联用治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者,以观察其临床疗效.     

脂质代谢和肝纤维化关系的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病进程中的关键病理过程,若未得到抑制或逆转可进展为肝硬化甚至肝癌。肝星状细胞活化是肝纤维化过程中的关键环节,而脂质代谢与其密切相关。肝脏内多种脂质代谢的变化可通过影响细胞能量代谢、细胞外基质合成等途径改变代谢微环境,从而促进肝星状细胞活化、导致肝纤维化。本文综述肝脏内脂质代谢变化激活肝星状细胞的途径（脂质代谢、固醇代谢和磷脂代谢）及其与肝纤维化形成的关系,以期从肝脏脂质代谢通路的角度为预防和逆转肝纤维化提供新的参考。     

和肝散结方抗肝纤维化临床观察

肝纤维化是多种慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节。近年来的研究表明,通过有效的治疗,早期肝脏慢性损伤过程中细胞外基质（ECM）累积所形成的肝纤维化是可以逆转的,而一旦形成肝硬化则难以逆转。因此,积极预防和逆转肝纤维化。对于降低肝硬化、肝癌发生率具有重要临床意义。     

靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,机体发生的修复反应,以肝内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）活化为特征。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症,预后极差。由于体内存在纤维降解过程,故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成,使肝纤维化进程受阻。siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。     

秋水仙碱抑制肝星状细胞活化与抗肝纤维化的作用

目的观察秋水仙碱抗肝纤维化作用中活化肝星状细胞(HSC)的数量、分布、凋亡等的变化,从而探讨其作用机制。方法四氯化碳诱导发生肝纤维化的同时给予秋水仙碱,8周后检测ALT,AST,HA,PC-Ⅲ,TGF-β,TNF-α等指标;观察肝脏病理改变并评估肝纤维化程度;观察肝内活化HSC数量及分布;双染色了解HSC凋亡情况。结果秋水仙碱可以明显降低肝纤维化时异常升高的血清指标(P<0.05),减轻肝纤维化程度(P<0.05),减少活化HSC数量(P<0.05),可增加HSC的凋亡但无统计学意义(P>0.05)。结论秋水仙碱抑制活化HSC的活化、增殖,可能是其抗肝纤维化作用机制之一。     

肝硬化中肝星状细胞信号分子的研究

肝硬化是一种常见的慢性肝病,是多原因引起的肝脏损害,肝星状细胞(HSC)在肝硬化、肝纤维化病程中起关键作用。多种信号分子都能导致HSC的活化激活。近年来的研究发现,尽管不同病因导致肝病的发病机制不同,但肝纤维化发生的共同途径均是HSC。对HSC激活的多信号分子复杂网络系统的研究,可以为HSC的基因治疗提供系统的理论基础,从而使HSC的基因治疗具有高靶向性、高效性和低免疫原性,达到理想的肝纤维化治疗效果。     

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维研究

<正>纤维化是慢性肝病的基本病理特征,也是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。目前,抗纤维化药物虽不少,但作用多不确切。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)在致肝损因素作用下的活化和功能改变是肝纤维化发生发展的关键,对HSC的干预无疑将成为防治肝纤维化的核心措施之一,现将有关研究综述如下。     

调肝理脾方抗酒精性肝纤维化大鼠的免疫组化及图像分析研究

肝纤维化的形成主要是细胞外基质 (ECM)的过度产生和沉积所致 ,肝脏星形细胞 (HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源 ,抑制HSC的活化和增殖是治疗的关键。通过应用免疫组织化学染色的方法 ,观察了调肝理脾方对实验性酒精性肝纤维化大鼠肝脏HSC形态及功能的影响 ,并通过图像分析及统计学处理 ,验证了药物抗酒精性肝纤维化的作用机理和作用效果。结果提示调肝理脾方是通过抑制HSC的活化和增殖 ,从而起到抑制ECM合成的作用。这也是调肝理脾方预防和治疗酒精性肝纤维化的机理所在     

细胞外信号调节激酶对肝纤维化逆转的影响及其机制

目的:探讨细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated protein kinase, ERK)活化对肝纤维化自发逆转的影响及其作用机制.方法:CCl4注射SD大鼠8周,随后停药6周,建立肝纤维化自发逆转的动物模型.采用Northern杂交、免疫组化染色等检测ERK在纤维化消退过程中的活化状况、表达时序及在肝组织中的定位,并以cDNA微阵列杂交、RT-PCR等检测多种ERK底物在RNA、蛋白质水平的表达变化.结果:肝纤维化自发逆转过程中ERK表达水平显著提高,且由肝星状细胞( HSC)核表达为主转变为肝细胞胞质表达为主,多定位于小叶内、窦周间隙及纤维条索周围.核糖体S6蛋白激酶(RSK1)、c-fos、磷脂酶A2(PLA2)、离子通道及水通道、胃肠激素受体等ERK的下游基因转录也明显上调.结论:ERK与肝纤维化的自发逆转密切相关,可能通过多途径发挥保护肝细胞功能、促进肝细胞增殖、加速HSC凋亡等作用.     

中医药干预肝纤维化TGFβ1和(或)Smad信号通路研究进展

肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)的发生是由于细胞外基质(ECM)的合成与降解的失衡.ECM主要来源于肝星形细胞(HSC),HSC激活并转化为肌成纤维细胞(myofibroblasts, MFB),后者可大量合成ECM,而ECM的大量沉积最终导致了HF形成.转化生长因子β(TGFβ)是一类调节细胞生长和分化的多肽,具有活化HSC,促进肝脏胶原基因表达,促进ECM合成等作用,是目前公认的最重要的致HF的细胞因子之一[1-2].     

荔枝核总黄酮预防大鼠肝纤维化的初步研究

目的观察荔枝核总黄酮(total flavone from Litchi chinensis Sonn,TFL)预防大鼠肝纤维化作用及活化肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)凋亡的变化,从细胞凋亡角度研究二者之间的关系。方法以二甲基亚硝胺腹腔注射制作大鼠肝纤维化模型,同时以秋水仙碱为阳性对照,TFL[100、200 mg/(kg.d)]灌胃给药,6周后处死大鼠,放射免疫法(RIA)检测大鼠血清中透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)蛋白水平,取肝脏同一部位行HE、Masson染色观察大鼠肝纤维化程度,采用α-SMA及TUNEL免疫组化双重染色标记活化HSC凋亡。结果 TFL高剂量组和秋水仙碱组血清肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ)均明显低于模型组(P<0.05)。与模型组比较,TFL高剂量组可明显增加活化的HSC凋亡指数,改善大鼠肝纤维化程度(P<0.05)。结论荔枝核总黄酮可抑制肝纤维化大鼠HA、LN、PCⅢ表达,诱导HSC凋亡并改善二甲基亚硝胺所致肝纤维化程度,且具有一定量效关系。     

肝纤维化与慢性肝病的治疗

乙型肝炎病毒感染极易慢性化，可演变发展为肝硬化和为肝癌。抗病毒治疗能够在一定程度上抑制病毒复制，促使肝病缓解，但并不能彻底清除病毒。肝纤维化是向肝硬化发展的必经之路。肝星状细胞活化是肝纤维化发生的核心事件，激活途径有旁分泌途径和自分泌途径两种形式。自分泌途径一旦开放，即使没有病因的进一步刺激，肝纤维化仍然能够主动进展，因此病因治疗并不能够完全替代抗肝纤维化治疗。促进活化肝星状细胞凋亡是肝纤维化逆转的中心环节。抗肝纤维化与抗病毒治疗起着协同作用，既有利于病毒的抑制与清除，也有利于肝组织病理损伤的改善与修复，延缓或者阻止肝硬化的形成。     

脂联素与肝纤维化

肝纤维化是各种肝细胞毒性物质对肝脏慢性或重复性的损伤所引起的肝脏病理改变,目前研究认为,肝星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的核心。研究发现,脂联素可能通过抑制转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的作用及减少α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和细胞增殖细胞核抗原(PCNA)的表达等机制维持HSC静息状态、抑制HSC的活化及其增殖与迁移,并促进活化HSC凋亡,从而抑制肝纤维化发生发展,推测脂联素及其激动剂可能成为治疗肝纤维化的新药物。     

不同病因肝纤维化治疗的研究进展

肝纤维化是由于各种原因(如病毒、乙醇、高脂饮食、自身免疫性、血吸虫、药物或毒素等)造成慢性肝损伤后,导致肝星状细胞激活,以及细胞外基质过多积累的肝结构改变过程.肝纤维化是肝损伤向肝硬化甚至肝癌发展的一个中间环节.因此,延缓、阻止甚至逆转肝纤维化极其重要.文章对目前不同病因肝纤维化的治疗进展做一综述.