阴道镜结果正常或低度病变妇女发生宫颈癌前病变的前瞻性风险分层研究

  目的  探讨细胞学、高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus,hrHPV）分型对于阴道镜结果正常或低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）妇女的风险预测作用。  方法  基于1999年6月在山西省建立的宫颈癌筛查队列,以2005年随访时阴道镜结果为正常或低度病变的596例妇女为研究对象,于2010年和2014年进行随访。分析hrHPV阴性组、hrHPV阳性组、HPV16/18阳性组、细胞学LSIL以下组和细胞学LSIL及以上组发生宫颈上皮内瘤样病变2级及以上（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse,CIN2+）的瞬时、5年和9年累积风险和相对危险度。  结果  细胞学LSIL以下组发生CIN2+的瞬时、5年和9年累积风险分别为0.2%、2.8%和4.2%,细胞学LSIL及以上组相应的风险分别为14.7%（RR=73.8,95% CI为9.7~561.5）、40.0%（RR=16.0,95% CI为8.2~31.1）和51.4%（RR=15.0,95% CI为8.3~27.0）。hrHPV阴性组发生CIN2+的瞬时风险、5年和9年累积风险较低,分别为0.6%、2.7%和3.8%,hrHPV阳性和HPV16/18阳性组发生CIN2+的风险逐渐升高,其中HPV16/18阳性组的相应风险分别为13.2%（RR=23.4,95% CI为5.1~106.9）、36.9%（RR=15.4,95% CI为6.9~34.3）和42.6%（RR=14.1,95% CI为6.8~29.2）。  结论  阴道镜结果正常或LSIL妇女,若细胞学结果为LSIL及以上或HPV16/18阳性,未来进展为高度宫颈癌前病变的风险较高,细胞学和HPV16/18分型可用于该人群的临床分流管理。      

hrHPV DNA载量分型和E6蛋白对宫颈癌前病变进展的预测作用

  目的  探讨预测高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus,hrHPV）阳性和宫颈上皮内瘤样病变1级（cervical intraepithelial neoplasia grade 1,CIN1）妇女进展的生物学标志物。  方法  2010年10月至2012年8月在山西省、河南省和江西省招募7 543名妇女,采用hrHPV DNA检测和E6蛋白检测（Onco E6）等方法进行宫颈癌筛查,任一结果阳性者转诊阴道镜并取活检,于1年后随访。纳入基线hrHPV阳性或病理诊断CIN1者。  结果  共纳入794例满足条件妇女,1年后88例妇女病理级别发生进展。基线hrHPV DNA中高载量者进展的风险是低载量者的2.9倍（95%CI为1.8~4.8）,hrHPV16/18/45、E6蛋白阳性者进展的风险分别是阴性者的2.4倍（95%CI为1.5~3.9）、2.9倍（95%CI为1.5~5.9）,其进展至宫颈上皮内瘤样病变2级及以上（cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse,CIN2+）的绝对风险分别为4.9%（95%CI为3.2~7.4）、9.0%（95%CI为5.5~14.3）、18.8%（95%CI为10.2~31.9）。hrHPV16/18/45中高载量且E6蛋白（Onco E6）阳性妇女进展的绝对风险高达32.4%（11/34）。  结论  hrHPV DNA中高载量、hrHPV16/18/45分型以及E6蛋白（Onco E6）可作为妇女hrHPV阳性和CIN1进展的生物学标志物,特别是hrHPV中高载量且E6蛋白（Onco E6）阳性妇女,临床应给予密切随访。      

高危型 HPV 载量与分型检测对宫颈高级别病变预测价值的前瞻性队列研究*

目的:评价高危型人乳头瘤病毒（highriskhumanpapillomavirus,hrHPV ）载量和分型检测在中国农村地区妇女人群中预测宫颈鳞状上皮高级别病变发生的价值。方法:2012年5 月至2015年5 月以农村妇女人群为基础选取江西省兴国县、靖安县和玉山县2 257 例,年龄35～64岁纳入本前瞻性队列研究。同时采用HC- 2（hybridcapture-2）和导流杂交技术（HybriMax ）两种方法分别检测hrHPV 载量和亚型,两种方法中任一亚型阳性者行阴道镜及活检检查,并将HC- 2 检测阳性结果中病毒载量< 10.0 RLU/CO认定为低病毒载量,病毒载量≥ 10.0 RLU/CO为高病毒载量。对hrHPV 结果阴性或病理诊断为CIN 1 的2 211 例妇女行24个月无干预随访。根据随访分别评价hrHPV 载量和HybriMax 分型两种检测方法预测宫颈鳞状上皮高级别病变（CINgrade2 orworse,CIN 2 +）的效果。结果:纳入基线、随访数据完整的女性共1 636 例。2 年内采用HC- 2 检测的132 例基线高病毒载量妇女中CIN 2 +的发生率为3.03%（4/ 132）,其相对危险度（RR）值为42.24（95%CI 为4.76～375.2）;采用HybriMax 分型检测的159 例基线分型HPV 16或18型阳性妇女中CIN 2 + 的发生率为2.51%（4/ 159）,RR值为33.06（95%CI 为3.72～293.9）。 对2 年内HC- 2 检测中高病毒载量例数和HybriMax 分型检测中HPV 16/ 18型别阳性例数进行比较,CIN 2 + 的发病率差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论:HPV高载量和HPV 16/ 18型别阳性妇女人群进展为CIN 2 + 的风险均较高。在不具有持续监测hrHPV 条件的农村地区,HC- 2 检测的病毒载量≥ 10.0 RLU/CO阈值设定,与HybriMax 分型检测HPV 16/ 18型别均对hrHPV 初筛有分流作用,并对CIN 2+ 发生有预测作用。      

高危型人乳头瘤病毒E6/E7 mRNA对未明确意义的非典型鳞状上皮细胞人群分流的意义

摘 要：［目的］ 评价人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）E6/E7mRNA检测对未明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined signification,ASCUS）人群的分流效果。［方法］ 选择在郑州大学第二附属医院妇科就诊的20~65岁且细胞学检测结果为ASCUS的135例妇女作为研究对象,采用 cobas 4800 HPV和APTIMA HPV实验技术分别检测HPV DNA及 HPV E6/E7 mRNA,所有妇女均行阴道镜活检和病理学检查,并以病理学诊断作为金标准,分别计算高危型HPV(HR-HPV）DNA、HPV E6/E7 mRNA和HPV16/18检测的敏感性、特异性、阳性预测值（positive predictive value,PPV）、阴性预测值（negative predictive value,NPV）、转诊率及其95%CI值。 ［结果］ 135例妇女的平均年龄为（46.48±10.19）岁。以CIN2+作为疾病终点指标时,HPV E6/E7 mRNA分流ASCUS人群的敏感性、特异性、PPV、NPV、转诊率分别为：86.4%(19/22,95%CI：66.7%～95.3%)、77.9%(88/113,95%CI：69.4%～84.5%)、43.2%(19/44,95%CI：29.7%～57.8%)、96.7%（88/91,95%CI：90.8%～98.9%)、32.6%(44/135),与之相比,HR-HPV的敏感性高［95.5%（21/22,95%CI：78.2%～99.2%)］,但特异性很低［68.1%(77/113,95%CI：59.1%～76.0%)］,但差异无统计学意义（P>0.05）。HPV16/18的特异性高［ 92.9%(105/113,95%CI：86.7%～96.4%)］,但敏感性很低［ 59.1%(13/22,95%CI：38.7%～76.7%)］。以CIN3+作为疾病终点指标时,三种筛查方法对ASCUS人群分流的特异性与CIN2+为终点时类似,但敏感性均提高。年龄分层后显示以CIN2+为终点时,HPV E6/E7mRNA 在年龄≥45岁的ASCUS人群中分流效果更好,敏感性、特异性及阳性预测值均高于HR-HPV,但差异无统计学意义（P>0.05）。［结论］从对筛查方法敏感性和特异性应均较高的方面考虑,HPV E6/E7 mRNA 检测用于ASCUS 人群分流,效果可能优于HR-HPV和HPV16/18检测,可以避免不必要的阴道镜转诊,且降低了漏诊率。     

P16/Ki-67蛋白双染在未明确意义的非典型鳞状上皮细胞人群中分流作用

摘 要：［目的］探讨p16/Ki-67免疫细胞双染法对宫颈细胞学为未明确意义的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）人群的分流效果。［方法］ 以2016年4月至12月在郑州大学第二附属医院妇科门诊就诊且被诊断为ASCUS的135例妇女为研究对象,收集其宫颈脱落细胞标本,进行14种高危型HPV DNA及p16/Ki-67蛋白检测,所有妇女均进行阴道镜活检和病理学检查。以组织病理学诊断为金标准,分别计算p16/Ki-67双染、高危型HPV（HR-HPV）和HPV16/18检测的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、转诊率及其95%CI。［结果］ 135例ASCUS妇女平均年龄为（46.48±10.19）岁（23~64岁）,其中诊断为宫颈上皮内瘤变（CIN）1级者7例,诊断为CIN2级及以上（CIN2+）者22例。随异常病理结果的严重性增加,p16/Ki-67双染、HR-HPV和HPV16/18检出阳性率均升高（P<0.001）。以CIN2+作为疾病终点指标时,p16/Ki-67双染对ASCUS人群分流的敏感性、特异性、PPV、NPV和转诊率分别为86.4%(95%CI：66.7%~95.3%)、85.8%(95%CI：78.2%~91.1%)、54.3%(95%CI：38.2%~69.5%)、97.0%(95%CI：91.6%~99.0%)和25.9%,与之相比,HR-HPV检测敏感性稍高［95.5%(95%CI：78.2%~ 99.2%)］,但特异性较低［68.1%(95%CI：59.1%~76.0%)］,转诊率较高（42.2%）,且差异均有统计学意义（P<0.05）。与p16/Ki-67双染法相比,HPV16/18的特异性较高［92.9%(95%CI：86.7%~96.4%)］,但敏感性很低［59.1%(95%CI：38.7%~76.7%)］。按照45岁进行年龄分层后,p16/Ki-67双染在≥45岁组ASCUS人群中分流效果要更好,敏感性为81.8%(95%CI：52.3%~94.9%),特异性为95.5%(95%CI：87.5%~98.4%)。［结论］ P16/Ki-67双染检测在保持高敏感性的同时,有更高的特异性,因此对ASCUS人群的分流效果优于HR-HPV和HPV16/18。P16/Ki-67双染检测具有简便、客观、高效、易于重复的特点,可为ASCUS人群提供一种新的分流方法。     

基线细胞学正常女性高危型人乳头瘤病毒感染与宫颈病变发病风险的3年随访研究

摘 要：［目的］ 探讨基线细胞学正常妇女在3年随访过程中感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）及发生宫颈病变的情况。［方法］ 选择2017年4月至5月在河南省济源市宫颈癌筛查中细胞学结果正常的3 555名妇女为研究对象。对所有研究对象随访3年，HR-HPV阳性者每年随访1次，HR-HPV阴性者第3年随访1次。随访中以病理诊断结果为宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）为终点，分析HPV感染变化和CIN2＋的发病风险。［结果］（1）HR-HPV阴性者：共2 455名基线细胞学正常且HR-HPV阴性妇女在第3年成功随访，HR-HPV新发阳性率为13.08%（321/2 455），其中HPV 16、18、33、52和58型别的新发阳性率分别为2.00%、0.94%、0.90%、3.50%、1.71%；年龄<45岁者HR-HPV、HPV 16、HPV 52新发阳性率均低于≥45岁者（10.7% vs 14.6%、0.9% vs 2.7%、2.2% vs 4.3%），差异均具有统计学意义（P均<0.05）。细胞学结果为意义不明的不典型鳞状细胞及以上者63例，8例被诊断为CIN1，3例被诊断CIN2，病变进展率为0.45%。（2）HR-HPV阳性者：共573名基线细胞学正常而HR-HPV阳性妇女需要随访，3次随访时HR-HPV转阴率分别为29.68%、39.06%、46.80%，CIN2+检出率分别为2.59%、2.58%、2.43%，3年CIN2+累计发生率为7.53%。年龄<45岁者3次随访HR-HPV转阴率均高于≥45岁者（35.5% vs 26.8%、51.0% vs 33.1%、58.6% vs 40.5%），差异均有统计学意义（P均<0.05）。［结论］ 宫颈癌筛查人群中细胞学正常且HR-HPV阴性妇女，其3年后随访时HR-HPV新发阳性率和CIN2+的发生风险均较低。细胞学正常而HR-HPV阳性妇女中，≥45岁者不仅清除既往HR-HPV感染的能力减弱，且更易出现新发感染或多种型别共感染现象，发生CIN2+的风险也较高。因此，可以适当延长基线细胞学正常且HR-HPV阴性妇女的随访时间间隔，对围绝经期女性人群应加强随访监测。     

直接阴道镜检查与HPV DNA检测分流在意义未明的不典型鳞状细胞处理上的效果比较

摘 要：［目的］ 比较直接阴道镜检查与HPV DNA检测分流后再行阴道镜检查在处理意义未明的不典型鳞状细胞（ASCUS）患者上的有效性,以探讨ASCUS的处理方案。［方法］ 将ASCUS患者分为直接阴道镜检查组和HPV检测分流组（高危型HPV DNA阳性者行阴道镜检查）,比较两组间的宫颈上皮内瘤变（CIN）2及以上病变检出率。［结果］ 直接阴道镜检查组CIN2及以上病变的检出率为16.8%,HPV检测分流组CIN2及以上病变的检出率为45.1%,两组间差异有统计学意义（P<0.05）。 ［结论］ 在ASCUS患者中,HPV DNA检测分流后再行阴道镜检查较直接阴道镜检查组有更高的CIN2及以上病变检出率。HPV DNA检测分流应作为处理ASCUS患者的首选方案。     

宫颈细胞内p16/Ki67表达与宫颈癌及癌前病变的关系及其用于HPV阳性人群分流的诊断价值

摘 要：［目的］ 探讨p16/Ki67双染技术对宫颈癌及癌前病变的检出能力,比较其用于HPV阳性人群分流的诊断价值。［方法］ 选取2016年9月至2017年5月山西长治三家三甲医院21~70岁参加宫颈癌筛查的妇女及门诊患者共计497例,所有入组研究对象均进行HPV E6/E7mRNA检测、液基细胞学检测（LBC）与p16/Ki67双染。［结果］ p16/Ki67双染的阳性率随细胞学诊断及病理诊断的严重程度的增加而升高(P<0.05）;p16/Ki67对62例宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）研究对象检出的灵敏度、特异性分别为69.4%、83.6%,HPV E6/E7mRNA检测分别为82.3%、74.6%,LBC检测分别为80.6%、65.2%。对49例CIN3+研究对象检出的灵敏度、特异性分别为69.4%、81.9%,HPV E6/E7mRNA检测分别为85.7%、73.3%。在CIN2+/CIN3+病例中p16/Ki67的灵敏度与LBC均衡可比,但其特异性明显高于 LBC 和HPV E6/E7mRNA检测。在HPV E6/E7mRNA检测阳性人群中p16/Ki67双染对CIN2+检出的灵敏度和特异性分别为82.4%和56.9%,LBC检测为90.2%和29.4%;p16/Ki67双染对CIN3+检出的灵敏度和特异性分别为81.0%和53.2%,LBC检测为88.1%和27.0%。p16/Ki67双染中对CIN2+及CIN3+检出的灵敏度与LBC检测相比均无明显差异（P>0.05）,但其特异性明显高于LBC检测（P<0.001）。［结论］ p16/Ki67双染技术用于HPV阳性人群的分流具有优于LBC的特异性和与LBC检测相似灵敏度的特性。在经济条件允许或者缺乏病理医生的地区,可以考虑使用p16/Ki67代替细胞学用于宫颈癌的初筛或HPV阳性人群的分流。     

深圳市女性HPV感染及血清叶酸水平与子宫颈病变的关系

摘 要：［目的］ 研究深圳市女性人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染及血清叶酸水平与子宫颈病变的关系,为宫颈癌的预防提供理论依据。［方法］ 选取2015年12月1日至2016年5月31日深圳市7家医院宫颈门诊病人为研究对象,其中,正常90人,CIN1有110例,CIN2+有136例。比较分析各组妇女HPV感染状态,血清叶酸水平及其与子宫颈病变的关系。［结果］ 随着子宫颈病变程度的加深,HPV感染率逐渐升高（χ2趋势=104.351,P<0.001）。正常组、CIN1组及CIN2+三个组间血清叶酸水平的差异有统计学意义（F=4.313,P=0.014）,其中,CIN2+组与正常组及CIN1组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。三组hrHPV+者血清叶酸水平间的差异具有统计学意义（F=6.843,P<0.001）。其中,CIN2+组与正常组及CIN1组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。［结论］ 血清叶酸水平可能与子宫颈病变相关,且可能与HPV感染存在相加作用。     

头颈部鳞癌患者HPV DNA、E6/E7 mRNA的分布及其在预后中的作用

摘 要：［目的］ 检测头颈部鳞癌组织标本人乳头瘤病毒(HPV)DNA、E6/E7 mRNA感染情况,并分析HPV感染对预后的影响。［方法］ 收集2016—2018年头颈部鳞癌手术标本121例,采用MassARRAY?誖HPV基因分型技术和RT-qPCR方法分别进行HPV DNA和HPV E6/E7 mRNA检测,比较不同肿瘤部位检出率差异。采用多因素Cox比例风险回归模型分析HPV E6/E7 mRNA对头颈部鳞癌预后的影响,计算HR值及其95%可信区间。［结果］ 121例头颈部鳞癌患者HPV阳性率为66.94%（81/121）,其中口腔癌阳性率为70.37%（19/27）,喉癌为65.79%（50/76）,口咽癌为66.67%（12/18）,HPV DNA阳性率在不同肿瘤部位无统计学差异（P>0.05）。HPV16阳性率为4.13%（5/121）,HPV18阳性率为6.61%（8/121）。头颈部鳞癌HPV E6/E7 mRNA阳性率为28.93%（35/121）,HPV E6/E7 mRNA阳性率在不同肿瘤部位中无统计学差异（P>0.05）。多因素分析结果显示,与HPV E6/E7 mRNA阴性组相比,HPV E6/E7 mRNA阳性组预后较好（HR=0.13,95%CI：0.04~0.46）。［结论］ 头颈部鳞癌患者HPV DNA阳性率高,但HPV E6/E7 mRNA阳性率明显降低。HPV感染为头颈部鳞癌独立的预后因素。