胎盘胰高血糖素样肽-1受体水平与胎儿出生体重关系的研究

目的探讨新生儿的体重和胎盘胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)指标之间的相关性。方法采用免疫组织化学SABC法检测30例分娩正常出生体重儿组(AGA组)、28例高出生体重儿组(LGA组)及28例低出生体重儿组(SGA组)的GLP-1R指标情况。结果胎盘组织中GLP-1R的表达水平与胎儿出生体重呈负相关(r=-0.512,P<0.05)。结论 GLP-1R指标的改变可对新生儿体重有很重要的调节作用。     

胰高血糖素样肽-1胰腺外作用研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,其受体可在人体多种组织中表达,具有改善胰岛素敏感性,促进肝脏、骨骼肌和脂肪组织糖原合成和脂肪生成,以及控制体质量的作用。此外,GLP-1还能通过舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和利尿排钠等作用影响血压,减轻血管病变和保护心血管。近年来,GLP-1的胰腺外作用已成为研究热点,本文就此进行综述。     

妊娠期不同糖耐量状态下胰高血糖素和胰高血糖素样肽1分泌特点

目的　评估不同糖耐量状态下孕妇临床及生化特征,以及糖负荷后胰岛素、胰高血糖素及胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌特点。方法　选取2009年1月至2012年6月北京协和医院定期规律随诊的孕妇,纳入妊娠24~28周50 g 葡萄糖负荷试验（GCT）阳性者74例,进一步行100 g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,将孕妇分为妊娠糖尿病(GDM)组（25例）、糖耐量异常（IGT）组（25例）和糖耐量正常（NGT）组（24例）。比较3组孕妇的一般临床资料和生化指标,计算及评估胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能相关指数。OGTT中,同时测定血糖、胰岛素、胰高血糖素和GLP-1水平,评估各激素的分泌特点,分析其与其他指标的相关性。结果　GDM组孕妇的GCT血糖值、糖化血红蛋白高于NGT组［（9.21±0.75）mmol/L比（8.52±0.50）mmol/L,（5.39±0.34）%比（5.18±0.20）%,均P＜0.05］。OGTT中,GDM组血糖曲线下面积显著高于IGT组和NGT组［（26.58±2.02）mmol/（L·h）比（23.20±1.51）、（19.84±1.95）mmol/（L·h）,均P＜0.05］。GDM和IGT两组的胰岛素分泌高峰延迟至糖负荷后2 h,GDM组3 h胰岛素水平显著高于NGT组（P＜0.05）。与NGT组相比,GDM组和IGT组OGTT各点胰高血糖素水平及曲线下面积有降低趋势,但差异无统计学意义。各组胰高血糖素水平均在糖负荷后3 h出现峰值。与NGT组相比,从IGT组至GDM组OGTT各点GLP-1水平有逐渐升高趋势,但差异无统计学意义。GLP-1分泌峰值在NGT组和IGT组出现于糖负荷后1 h,在GDM组出现于糖负荷后2 h,各组GLP-1水平均在糖负荷后3 h达到谷值。GDM组1和2 h GLP-1与血糖比值（GLP/BG）显著低于NGT组（P＜0.05）。OGTT胰高血糖素曲线下面积与空腹血糖（r=.-0.287,P=0.013）及OGTT 1 h血糖（r=-0.266,P=0.022）水平呈负相关,与胰岛素分泌敏感性指数(ISSI)（r=0.297,P=0.010）和稳态模型胰岛β细胞功能指数（r=0.236,P=0.043）呈正相关。OGTT中GLP-1曲线下面积与C反应蛋白水平呈负相关（r=.-0.264,P=0.035）。OGTT中GLP/BG曲线下面积与ISSI呈正相关（r=0.406,P＜0.001）。结论　中孕期GDM和IGT患者均存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷,GDM患者可能存在潜在的GLP-1抵抗和分泌不足,GLP/BG可能是评价妊娠期L细胞分泌功能的更佳指标,以及间接评价胰岛β细胞代偿分泌能力的有效指标。而胰高血糖素水平可能由于孕周不足尚未出现明显的变化。     

不同糖耐量水平人群胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素变化及与胰岛素早相分泌关系

目的 观察不同糖代谢状态人群口服糖耐量试验（OGTT）后血糖、胰岛素、胰高血糖素（GCG）和胰高血糖素样肽1(GLP-1)的变化,分析GCG、GLP-I与早相胰岛素分泌的关系。方法 选取2020年1月～2021年12月于唐山市开滦总医院进行糖尿病筛查人群中糖耐量正常、糖耐量受损（IGT）、2型糖尿病（T2DM）者各30例。对3组OGTT后0、0.5、1、1.5、2 h的血糖、胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1进行比较。分析GCG、GLP-1与早相胰岛素释放指数（IRI）的关系。结果 T2DM组的GCG在整个OGTT期间均处于高水平,IGT组居中,正常组在最低水平。正常组GLP-1达峰后迅速下降,IGT组和T2DM组缓慢下降,糖负荷后正常组GLP-1水平最高、IGT组居中、T2DM组最低平。胰高血糖素与早相IRI负相关（r=-0.359）,GLP-1与早相IRI正相关（r=0.467）。结论 胰岛素和胰高血糖素两种激素的分泌异常在糖耐量受损时即已出现。早相胰岛素分泌的降低与GLP-1的低分泌和GCG的高分泌相关。     

胰高血糖素样肽2对小鼠胃肠黏膜作用及其受体分布的初步研究

目的观察胰高血糖素样肽2对小鼠胃肠道黏膜的作用效果;检测胰高血糖素样肽2受体在小鼠不同脏器的分布和表达。方法选用5～6周龄的雄性健康BALB/C小鼠,体重17～20 g。随机分为对照组(8只)和胰高血糖素样肽处理组(9只)两组。胰高血糖素样肽2处理组小鼠,每天按250μg/kg体重腹腔注射胰高血糖素样肽2液两次,连续3 d;对照组小鼠每天腹腔注射等量生理盐水两次,连续3 d。3 d后,处死小鼠,每组抽取样本用于形态学观察。将组织切片进行HE染色,观察小鼠胃肠黏膜的组织学变化,用免疫组织化学方法检测胰高血糖素样肽2受体在胃肠组织的表达和分布。结果小鼠经胰高血糖素样肽2处理后,胃黏膜上皮增厚,胃小凹加深;小肠不同肠段黏膜的绒毛高度较对照组明显增加(p<0.05);绒毛增高,隐窝加深;结肠黏膜上皮增厚;胰高血糖素样肽2受体在胃肠道各部位均有表达,而肝、肺、肾与膀胱显阴性。结论胰高血糖素样肽2可能刺激胃黏膜与结肠黏膜上皮增厚,增加小肠不同肠段黏膜的绒毛高度;小鼠的胃、十二指肠、空肠、回肠与结肠均有胰高血糖素样肽2受体的表达,肝、肺、肾与膀胱无胰高血糖素样肽2受体的表达。     

妊娠期糖尿病患者血清中胰高血糖素样肽-1及二肽基肽酶-IV的浓度检测及临床意义

目的:研究妊娠期糖尿病(GDM)患者血清中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的水平,并探讨其在妊娠期糖尿病中的作用。方法:采用ELISA法检测43例GDM患者、38例糖耐量正常孕妇及35例正常非孕妇血清GLP-1及DPP-IV的水平;同时测定3组妇女空腹血糖(FPG)、胰岛素(FINS)及糖化血红蛋白(HbA1c)的水平,并根据HOMA稳态模型提出的公式,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA-HBCI)进一步评价胰岛β细胞的功能。结果:①GDM患者血清GLP-1水平明显低于糖耐量正常孕妇组及正常非孕妇组,差异有统计学意义(P<0.05),血清DPP-IV水平明显高于糖耐量正常孕妇组及正常非孕妇组,差异有统计学意义(P<0.05);②GDM患者与另两组相比,存在明显的胰岛素抵抗(HOMA-IR明显增大,P<0.05),而胰岛素分泌明显下降(HOMA-HBCI明显减小,P<0.05),差异均有统计学意义。结论:GDM患者血清GLP-1水平明显下降,而DPP-IV水平明显升高,可能在GDM的发病中发挥一定的作用。     

胰高血糖素样肽-1类似物-Exenatide对多囊卵巢综合征大鼠的治疗作用

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠糖代谢及生殖内分泌变化的影响。方法:选择23日龄清洁级雌性SD大鼠80只,按照随机分组原则,分为实验组60只、对照组20只,实验组颈部皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)建立PCOS模型,对照组在同期皮下注射油剂。予Exenatide和二甲双胍(metformin)药物干预模型大鼠,观察各组大鼠卵巢相对重量及光镜形态学改变,放射免疫分析法测定睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、空腹血糖(FBG)、空腹血浆胰岛素(Fins)含量、并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的变化。结果:Exenatide干预后:1卵巢重量显著降低,差异有统计学意义(P<0.01),卵巢颗粒细胞层增厚,多个黄体及不同发育阶段的卵泡。2血清T、LH、FBG、Fins及HOMA-IR显著降低,FSH显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:GLP-1及其类似物-Exenatide在PCOS模型大鼠糖代谢方面及生殖内分泌变化中起部分调节作用,并与胰岛素抵抗有关。     

胰高血糖素样肽-2对全肠外营养小鼠肠黏膜和肝功能的保护作用

目的:探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对全肠外营养(TPN)小鼠肠黏膜结构与肝功能的影响及相关机制. 方法:将30只小鼠随机分为三组,即自由进食组(Chow组)、TPN组和TPN+ GLP-2组.小鼠经颈外静脉置管2d后,TPN组接受TPN液,TPN+ GLP-2组除输注等量上述营养液外,还经颈外静脉注射60 μg/d的GLP-2.第7天处死小鼠,取眼球静脉血检测肝功能,留取十二指肠、回肠末端和肝组织,检测相关蛋白和mRNA表达,并观察肠黏膜和肝组织的形态学改变. 结果:7d后,TPN组小鼠体重明显下降,小肠绒毛高度与隐窝深度均劣于TPN+ GLP-2组和Chow组(P＜0.05).TPN组小鼠肠黏膜损伤较严重(P＜0.05),其血清肝功能指标水平较TPN+ GLP-2组和Chow组高(P＜0.05),而清蛋白水平较其他两组低(P＜0.05).病理显示TPN组小鼠肝细胞变性坏死,小肠微绒毛稀少,排列不齐,出现倒伏、脱落,上皮细胞线粒体破坏严重,内有大量空泡.TPN+ GLP-2组肠PCNA蛋白表达较TPN组多(P＜0.05),而cleaved caspase-3表达较少(P＜0.05).TPN+ GLP-2组肠LGR-5 mRNA表达较TPN组多(P＜0.05),而肝GRP94 mRNA表达较低(P＜0.05). 结论:GLP-2可减轻TPN治疗引起的小鼠肠黏膜损伤,对维护肝功能有一定的保护作用.     

基因重组胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物优化

目的研究利用基因重组方法生产人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）衍生物的最佳表达及纯化条件。方法选用大肠埃希菌偏爱密码子，以含人GLP-1的质粒为模板，用重叠PCR方法合成全长人GLP-1衍生物基因，并定向插入到高效表达载体pMFH中，用大肠埃希菌BL21进行表达，融合蛋白经Ni—NTA柱纯化后。用C18Sep—Pak反相柱脱盐，然后融合蛋白经甲酸水解，水解产物经Ni—NTA柱和高效液相色谱（HPLC）纯化、制备后，目的肽由质谱鉴定。结果利用载体pMFH在BL21中，GLP-1衍生物的最佳诱导表达温度为37℃、诱导剂异丙基-β-D-硫代半乳糖苷（IPTG）的最佳浓度为0．6mmol／L，最佳诱导表达时问为6h；HPLC分析和制备GLP-1衍生物最佳洗脱条件为：30min线性梯度洗脱，流动相A（100％乙腈）由10％至70％，流动相B（100％水，0．1％三氟乙酸）由90％至30％；流速1ml／min；检测波长280nm；质谱鉴定GLP-1衍生物的分子量为5548Da，与理论值相符合。结论在最佳表达及纯化条件下可得到高产量和高纯度（〉98％）的GLP-1衍生物。     

胰高血糖素样肽1受体激动剂与二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的效果比较

目的比较胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂治疗2型糖尿病的效果。方法以2018年2月—2019年2月某医院收治的120例2型糖尿病患者为研究对象进行回顾性研究。60例作为GLP-1受体激动剂组,60例列入DPP-4抑制剂组。GLP-1受体激动剂组给予二甲双胍导入治疗+利拉鲁肽治疗,DPP-4抑制剂组给予二甲双胍导入治疗+西格列汀治疗,比较两组治疗效果。结果GLP-1受体激动剂组患者治疗后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、BMI水平分别为:[(5.95±0.86)、(9.33±1.71)、(6.13±0.88)、(24.42±2.13)]mmol/L,低于DPP-4抑制剂组(P<0.05);GLP-1受体激动剂组患者治疗后胰岛素分泌指数(HOMA-B)水平为(60.52±7.12)pmol/L,高于DPP-4抑制剂组(P<0.05);GLP-1受体激动剂组患者治疗后总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于DPP-4抑制剂组(P<0.05);GLP-1受体激动剂组患者治疗后低密度脂蛋白胆固醇水平高于DPP-4抑制剂组(P<0.05);两组患者用药期间不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病效果更佳,而DPP-4抑制剂用药更为方便,临床可根据实际情况选择。     

胰高血糖素样肽-2联合谷氨酰胺对放射损伤后肠黏膜细胞凋亡的影响

目的: 探讨胰高血糖素样肽-2(GLP-2)联合应用Gln对放射损伤后肠黏膜细胞凋亡的影响. 方法: 将50只小鼠随机分为正常组、放射组、GLP-2处理组(GLP-2组)、Gln处理组(Gln组)和Gln和GLP-2联合处理组(Gln/GLP-2组),每组10只.实验期为7 d.GLP-2组于实验第1～6天腹腔注射GLP-2;Gln组于实验第1～6天灌饲Gln溶液;Gln/GLP-2组给予Gln和GLP-2联合处理,方法同上.在实验第4天,各组小鼠(除正常组)接受11Gy γ-射线腹部照射.实验第7天取小肠标本,行TUNEL法检测原位细胞凋亡,并用荧光法检测肠上皮细胞Caspase-3 酶活性. 结果: GLP-2组的肠黏膜细胞凋亡指数和Caspase-3酶活性与放射组相比无显著差异,而Gln组较放射组明显降低(P<0.01);Gln/GLP-2组的细胞凋亡指数和Caspases-3 酶活性较Gln组进一步降低(P<0.01),与正常组相比无显著差异. 结论:GLP-2和Gln联合应用能明显抑制放射损伤后肠黏膜细胞凋亡.     

GLP-2对SAP大鼠肠黏膜免疫屏障的保护作用

[目的]探讨胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)在SAP肠黏膜免疫屏障功能障碍中的保护作用. [方法]健康纯系SD大鼠30只,随机分为3组:对照组(假手术组),胰腺炎组(SAP组),治疗组(SAP+GLP-2组).采用胰管逆行注射3％牛磺胆酸钠溶液制作重症胰腺炎模型,治疗组制作胰腺炎模型后,皮下注射GLP-2类似物0.1 mg/kg 3 d.3d后处死大鼠,HE染色切片光镜观察小肠黏膜改变；放射免疫法分析肠黏膜中sIgA含量改变. [结果]急性胰腺炎模型组黏膜层出现明显病理改变；与胰腺炎组相比较,治疗组小肠黏膜损伤显著减轻,黏膜轻度水肿层,绒毛较长,数量较多,上皮细胞基本完整,断裂现象不明显,绒毛固有层淋巴细胞、浆细胞等免疫细胞数量较多,固有层仅有少量炎细胞漫润,小肠腺加深,数量较多;胰腺炎组sIgA比对照组显著减少(0.187±0.028 g/L,0a846±0.140 g/L,P＜0.05)；治疗组sIgA比胰腺炎组增高显著(0.703±0.138g/L,0.187±0.028 g/L,P＜ 0.05). [结论]GLP-2对SAP肠黏膜免疫屏障功能障碍具有一定保护作用.     

新一代降血糖药—肠促胰素

肠促胰素”(incretins)是肠道在进餐后分泌的激素,能促进胰岛素的分泌,包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高糖素样肽(GLP-1).二者可通过葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及延缓胃排空、增强饱腹感等作用维持体内血糖的稳定.但由于天然的肠促胰素易被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,半衰期短,无法用于临床治疗.因此,人们致力于研发可以用于糖尿病治疗的DPP-Ⅳ抑制剂和GLP-1类似物.本文就肠促胰素的研究现状及以肠促胰素为基础的降血糖药物的开发情况做一概述.     

胰高血糖素样肽1受体激动剂在肥胖型PCOS不孕患者中

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）以高雄激素血症、稀发/无排卵、卵巢多囊样改变以及生育力下降为主要特征,是造成育龄期女性无排卵性不孕最常见的原因,且PCOS患者多伴有肥胖,而肥胖本身对女性生育力同样有负面影响。胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）作为一种重要的胃肠激素,在肥胖以及PCOS进展中具有重要作用。综述肥胖/超重女性不孕以及PCOS发生机制,GLP-1在肥胖型PCOS女性中分泌模式的改变,以期为GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA）在治疗肥胖型PCOS不孕患者中的应用提供理论支持。     

Circulating GLP-1 Levels as a Potential Indicator of Metabolic Syndrome Risk in Adult Women

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), an incretin hormone, plays an important role in regulating glucose homeostasis. In this study, the applicability of circulating GLP-1 levels as an early indicator of metabolic syndrome (MetS) risk was examined. Women without diagnosed diseases were grouped according to their number of MetS risk factors (MetS RFs) (no RFs as Super-healthy, n = 61; one or two RFs as MetS risk carriers, n = 60; 3 ≤ RFs as MetS, n = 19). The circulating GLP-1 levels and homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR) scores were significantly higher in the MetS group than in the other two groups. The GLP-1 levels correlated positively with adiposity, HOMA-IR, blood pressure, and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), but not with fasting glucose and lipid profiles, whose significances were maintained after adjustments for age, smoking and drinking habits, menopausal status, and total calorie intake. The GLP-1 levels also increased proportionally with the number of MetS RFs. In the MetS group, the GLP-1 levels were much higher in individuals with obesity (body mass index ≥ 25 kg/m²). In conclusion, the circulating GLP-1 level may be applicable as a potential early indicator of MetS risk in women without diagnosed diseases. Further study with a large population is needed to confirm the conclusion.     

IGF-1/IGFBP-1与妊娠期糖尿病的相关性

目的:探讨妊娠24～28周孕妇外周IGF-1/IGFBP-1与GDM的相关性,为寻找早期预测GDM的生物学指标提供前期研究。方法:妊娠24～28周GDM孕妇35例为实验组,同期NGT孕妇30例为对照组。采用酶联免疫吸附法检测孕妇外周血IGF-1及IGFBP-1表达水平。结果:①实验组血清IGF-1水平较对照组低,差异有统计学意义(t=-5.71,P<0.05),实验组血清IGFBP-1水平较对照组高,差异有统计学意义(t=2.60,P<0.01)。②IGF-1与IGFBP-1成负相关(r=-0.559 85,P<0.000 1)。结论:孕妇外周血IGF-1/IGFBP-1是调节血糖的重要因素,其平衡失调是介导IR导致GDM患者糖耐量异常的重要机制。     

Expression levels of genes likely involved in glucose-sensing in the obese Zucker rat brain

It has been suggested that certain cells in the brain, like pancreatic beta-cells, use glucose transporter-2 (GLUT-2), glucokinase and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) to sense glucose in the service of multiple aspects of energy balance. The obese Zucker rat displays numerous disturbances in energy homeostasis and may provide a model of dysfunctional expression of genes related to nutrient control systems. Using real-time RT-PCR we measured gene expression for three of the pancreatic glucose-sensing markers and neuropeptide Y (NPY) in the medial, lateral hypothalamus and hindbrain of lean and obese Zucker rats of both genders. Additionally, we measured circulating levels of glucose, leptin, insulin, corticosterone and glucagon. The results indicate that GLUT-2 mRNA expression is decreased, whereas glucokinase is increased in the hindbrain of obese rats. NPY mRNA level is significantly higher, whereas GLP-1R is significantly lower in the medial hypothalamus in obese individuals. Gender-related differences were found in the hindbrain and medial hypothalamus for GLUT-2 and in the lateral hypothalamus for GLP-1R and they may be related to the fact that the female Zucker rats do not develop diabetes as readily as males. Furthermore, the hindbrain may be an important site for glucose-sensing where major phenotypic changes occur for glucose-sensing genes expression.     

胰高糖素样肽-1受体激动剂通过JNK信号通路促进肝星形细胞凋亡的机制研究

目的 探讨胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)通过JNK信号通路促进肝星形细胞(HSC)凋亡的机制.方法 体外培养人HSC并进行形态学鉴定,将HSC样本随机分成对照组(20份)、GLP-1RA组(20份)和JNK阻断组(20份).对照组HSC在常规培养基础上加入高糖(终浓度25 mmol/L),GLP-1RA组在对照组基础上加入GLP-1RA利拉鲁肽(终浓度10 mmol/L),JNK阻断组在GLP-1RA组基础上加入JNK信号通路阻断剂SP600125(终浓度20 μmol/L)进行培养;培养120 h后用流式细胞术检测各组的HSC凋亡情况.同时采用Western印迹法检测各组的p-JNK蛋白表达水平.结果 三组的平均凋亡率和平均p-JNK的表达水平差异均有统计学意义(F=19.412和66.451,P均＜0.01).GLP-1RA组的凋亡率和p-JNK蛋白表达水平分别为(30.61±4.07)％和(22.79±3.80)％,均高于对照组,差异均具有统计学意义(t=0.530和9.854,P均＜0.01);JNK阻断组的细胞凋亡率和p-JNK蛋白表达水平分别为(23.48±4.41)％和(10.66±4.15)％,均低于GLP-1RA组,差异有统计学意义(t=-5.428和-8.757,P均＜0.01).结论 JNK信号通路在GLP-1RA介导的HSC凋亡中起着关键作用,GLP-1RA可以通过JNK信号通路促成经高糖诱导活化的HSC发生凋亡.