神经生长因子治疗阿尔采末病的胆碱能神经机制

神经生长因子 (nervegrowthfactor,NGF)是中枢胆碱能神经元存活和功能维持最重要的神经营养因子之一 ,对阿尔采末病 (Alzheimersdisease,AD)的治疗潜力已引起人们极大兴趣。投射于大脑皮质和海马的基底前脑胆碱能神经元退变是AD早期病变 ,也是导致患者认知功能降低的主要原因。NGF可通过兴奋残存神经元上高亲和性TrkA受体 ,促进中枢胆碱能神经元的存活和正常功能的发挥 ,同时神经元激活也使其自身免受AD的有害作用 ,即所谓“useitorloseit”现象。然而 ,NGF不能透过血脑屏障 ,如何使外源性NGF到达脑内靶区是亟待解决的难题 ,一旦获得理论和技术上的突破 ,NGF防治AD的临床应用才更具价值     

M1胆碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以胆碱能神经元进行性退变、老年斑和神经元缠结为病理特征的神经退行性疾病。尽管AD发病机制尚未阐明，但β淀粉样肽沉积和tau蛋白磷酸化与胆碱能神经退变的恶性循环(vicious cycle)无疑是造成AD的重要病理机制之一。大量研究表明胆碱能神经突触后膜的M1受体的数目在整个病程中变化不大，M1受体选择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能，而且可以调节β淀粉样前体蛋白代谢和降低tau蛋白的过度磷酸化，有助于打破这一恶性循环，改善AD的学习记忆功能并延缓病情的发展。因此M1胆碱受体激动剂被认为是最有前途的治疗AD药物之一。目前Xanomeline、Sabcomeline等具有相对选择性M1受体激动剂业已进入新药临床试验阶段。     

阿尔采末病胆碱能学说研究进展

中枢胆碱能系统参与调节哺乳动物的神经元兴奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程 ,与脑认知功能密切相关。阿尔采末病 (Alzheimersdisease ,AD)是老年性痴呆的最常见原因 ,主要表现为进行性的认知功能下降。基底前脑胆碱能损伤导致的中枢胆碱能系统功能低下是AD患者认知功能障碍的基础。在AD病程中存在一个恶性循环 ,即脑内的胆碱能神经传递早期受损 ,导致神经退行性病变的易损区内Aβ的大量产生以及tau蛋白过度磷酸化 ,而Aβ又进一步削弱胆碱能神经传递的效应 ,中枢胆碱能功能障碍可能是AD患者认知功能障碍的根源     

与阿尔茨海默病密切相关的α-，β-和γ-分泌酶的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的脑内神经元退变性疾病。β淀粉样蛋白(Aβ)学说认为，邶凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素，而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于邶的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的。目前认为，β-和γ-分泌酶抑制剂是最合理和有效的AD治疗药物。此外，α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生。近年来，人们对于分泌酶的认识取得了新的进展，本文重点对这方面进行综述。     

阿尔茨海默病研究面临的挑战和我们的探索

阿尔茨海默病（AD）研究仍然面临全面挑战：不仅缺乏有效治疗手段和理想的早期诊断方法,对β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau异常磷酸化、葡萄糖代谢异常、神经炎症、神经退变与神经元/突触丢失等AD多病理生理特征之间关系也知之甚少。转入Aβ相关基因尽管能在动物模型脑内产生大量可溶性Aβ沉积和斑块,但却不能诱发脑葡萄糖代谢减少、神经退变等病理生理特征;AD患者脑Aβ沉积与脑葡萄糖代谢下降、认知功能障碍程度和疾病病程并无关联。这导致长期以来无法建立有效的理论假说和真实反应人类疾病发生发展特征的AD动物模型。 先前研究已经证明,饮食剥夺导致硫胺素缺乏显著增加AD模型小鼠脑Aβ沉积。我们进一步研究表明,AD患者以二磷酸硫胺素（TDP）减少为显著特征的硫胺素代谢异常是特异性病理生理特征之一,与脑葡萄糖代谢异常密切相关。为了探索TDP减少与AD其他病理生理特征之间的关系,我们建立了硫胺素代谢异常小鼠模型。结果表明,模型小鼠先后表现AD几乎全部的病理生理特征,包括机体糖耐量异常、脑葡萄糖代谢异常、脑Aβ沉积、Tau异常磷酸化、胶质细胞激活和肿瘤坏死因子α等细胞因子异常高分泌、脑微循环形成障碍等。特别值得一提的是,颅脑核磁共振成像动态研究表明,模型小鼠从6周开始表现显著的进行性脑萎缩;病理 学研究也证实,模型小鼠皮质和海马神经元显著减少;行为学研究也表明,模型小鼠显著地认知功能损害。 我们的研究表明,硫胺素代谢异常导致脑葡萄糖代谢异常才是诱发AD多级联病理生理反应和特征的原因。结合先前针对Aβ靶标预防和治疗AD临床试验持续性失败的研究结果,我们认为应该是重新研究和认识AD多病理生理特征之间关系和发病机制,探索新的疾病早期诊断和干预途径与方法。     

阿尔茨海默病的脑血管病变

最近的研究表明,脑血管损伤与阿尔茨海默病的认知降低和神经退变有关。微血管系统损伤,以及患者不能正常通过血脑屏障(BBB)清除β淀粉样肽(Aβ)将引起神经血管去偶联、血管退变、脑低灌注和神经血管炎症,最终导致BBB功能紊乱、神经元微环境失衡,以及突触和神经元的退变。基于这个假说的药物开发可以集中于增强Aβ清除和神经血管修复等方面。     

浅谈治疗老年性痴呆的药物

流行病学研究发现超过65岁的人群中老年痴呆的发病率很高,其中大多数为阿尔茨海默病患者。阿尔茨海默病(简称AD)俗称老年痴呆,是当今社会严重危害老年人身心健康的一种神经系统退行性疾病。国际上主要采取的药物治疗如下:1 补充胆碱能神经元功能不足痴呆病人多有胆碱能神经功能降低表现,为提高AD病人胆碱能活性可采取下列措施:1.1 应用前体以增加乙酰胆碱合成增加脑内胆碱和卵磷     

抗阿尔茨海默症海藻天然产物及其药理机制研究进展

阿尔茨海默症(AD)是老年人群发病率最高的神经退性疾病,主要以语言、学习、记忆等认知功能受损及人格改变为特征,目前还没有治疗AD的特效药物,给社会带来的经济和健康问题日益突出。AD的发病机制十分复杂,普遍认为有β淀粉样蛋白沉积假说、tau蛋白假说、神经炎性损伤假说、胆碱能缺失假说和氧化应激假说等多种机制。海洋蕴藏着大量的藻类生物,研究表明来源于海藻的天然产物具有神经保护作用,具有开发成为治疗AD药物的潜力。我国自主研发的昆布来源的甘露寡糖二酸GV971已进入抗AD临床III期实验,为AD患者带来了新希望。本文从AD不同发病机制假说角度综述具有抗AD潜力海藻来源的天然产物及其作用机理,为抗AD海藻药物开发提供参考。     

以病理特征为靶点的抗阿尔茨海默病药物的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，主要的发病机制包括胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说等。本文从AD病理特征出发，主要介绍了乙酰胆碱及Sigma-1受体激动剂及以β-淀粉样蛋白、Tau蛋白为靶点的抗AD药物的研究进展，为新药研发提供参考。     

老年痴呆症的发病机制研究

老年痴呆症又称为阿尔茨海默病(AD),是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。近年来,老年痴呆症患者数量逐年上升,临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等,已成为人们正常生活中不可忽略的问题。自从1907年第1例老年痴呆症被发现后,众多学者致力于用心理和智力测评、医学影像技术及其他先进技术寻找该疾病的诊断和治疗的有效方法,但该疾病仍无法在早期被诊断,且病因不明。引起老年痴呆症的因素众多,年龄为主要因素。研究表明,该疾病多发生于老年人,65岁以上老人中患病者占约5%,而85岁以上老人中患病者高达约20%。遗传因素也是该疾病的重要因素,该疾病具有家庭聚集性,除此之外,脑缺血缺氧、脑损伤、内分泌失调、压力大小等也是可能导致老年痴呆症的因素。关于老年痴呆症的发病机制有存在多种假说,包括胆碱能假说、Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说、炎症假说、Tau蛋白异常磷酸化假说等,但目前并没有一个假说可以准确全面的解释老年痴呆症的各种病理特点,较多认为是多机制共同作用结果。胆碱能假说是是较早被提出的假说,也是比较被公认的假说,认为乙酰胆碱作为神经递质与认知过程密切相关,正常基底前脑的胆碱能神经元可以合成大量乙酰胆碱,运送至大脑皮层和海马区域,实现细胞间信息快速传递,老年痴呆症发生时,乙酰胆碱合成减少,乙酰胆碱转移酶活性减低,引起学习、记忆和识别功能障碍。Aβ蛋白的生成和代谢紊乱假说是目前研究最广泛的假说,淀粉样蛋白前体蛋白(APP)是一种具有结构域的蛋白,正常情况下,APP被α-分泌酶在16和17个残基之间裂解,不产生Aβ片段,不具神经毒性,但较小的片段被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解,形成可溶性Aβ片段,易积于脑内,当大量Aβ产生而不被机体清除时,则会导致老年痴呆症。炎症假说也逐渐被熟悉,炎症是机体对刺激物的一种防御反应,可以清除有害刺激物,吞噬细胞碎片和凋亡细胞,但炎症反应失控会产生神经毒性,研究表明,老年痴呆症患者脑内存在炎症反应,星形胶质细胞和小胶质细胞释放一氧化氮、肿瘤坏死因子等炎症因子,损伤神经元细胞,加剧神经元的退行性病变。Tau蛋白异常磷酸化假说也是被广泛认可的假说,老年痴呆症患者的主要病理标志之一是神经元内出现大量神经纤维缠结,其主要成分是异常磷酸化的Tau蛋白,Tau蛋白高度磷酸化使神经元微管结构受到损害,造成神经元发生慢性病变,最终导致老年痴呆症。老年痴呆症潜伏期较长,易错失治疗时机,该疾病在较早阶段治疗能改善患者生活质量,因此研究老年痴呆症发病机制对该疾病早期诊断、预防、治疗都有重要意义。     

β-淀粉样多肽25～35片段诱导的大鼠学习记忆功能障碍

目的　诱导能模拟人类Alzheimer病 (AD)的大鼠病理模型 ,用于该病的病理机制和治疗药物的研究。方法　采用双侧海马内一次性注射 β 淀粉样多肽 2 5～ 35片段(Aβ2 5～ 35)诱导大鼠AD模型 ;行为测试采用跳台法、穿梭法和Morris水迷宫法 ;病理检测采用HE染色、刚果红染色和银染。结果　跳台法、穿梭法和Morris水迷宫法试验结果提示海马内注射Aβ2 5～ 35可引起大鼠主动和被动回避性反射及空间分辨力降低 ;病理检查发现皮质和海马神经元数量减少、退变 ,皮质下血管淀粉样变及脑内出现纤维蛋白丝状物。结论　海马内注射Aβ2 5～ 35诱导的大鼠学习记忆功能低下模型在功能和形态上类似于AD     

阿尔茨海默病及治疗药物研究概况

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统进行性退变疾病，其病因目前尚未确定。综述了近年来AD的研究以及AD治疗药物研究进展。胆碱酯酶抑制剂、脑循环改善剂、脑代谢激动剂、钙离子拮抗剂、神经保护剂和中草药等对AD的治疗有较好的疗效，以胆碱酶抑制剂具有良好的临床应用前景，为目前首选。     

多作用点乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)又名早老性痴呆,是中老年人群中最常见的痴呆形式。主要临床表现为记忆能力减退,持续性认知能力下降以及运动障碍等,并伴随有一系列精神病症状。AD的3个神经病理学特征为:以β2淀粉蛋白(Aβ)为沉积核心的老年斑,细胞内高度磷酸化的微管蛋白组成的神经元纤维缠结和前脑基底部胆碱能神经元的退化和丢失[1]。在胆碱能假说(cholinergic hypothesis)提出后,人们想出了一系列治疗AD办法:使用乙酰胆碱前体药物,M和N受体激动剂以及乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂等[2]。到目前为止,用于临床治疗AD的主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE…     

马来酸桂哌齐特治疗慢性脑供血不足的疗效观察

慢性脑供血不足又称慢性脑循环不足(CCCI),是一种常见的慢性缺血性脑血管病,是指大脑整体水平的血液供应减少的一类疾病.长期的慢性脑供血不足会使大脑发生皮质萎缩、海马神经元变性、脑白质疏松、脑胶质细胞增生等病理改变,最终易导致老年痴呆.     

抗老年性痴呆的天然药物研究进展

老年性痴呆(又称为阿尔茨海默病,AD)是大脑原发性退变性疾病。它以进行性痴呆为主要症状,是大脑变性中最常见的疾病,是由于以大脑皮质和大脑边缘系统为中心的各种神经递质系统功能降低所致,其中显著的变化是胆碱能神经系统变化,大脑皮质及海马的胆碱乙酰化酶活性的显著降低。据专家估计,我国AD患者已超过500万,占全世界所有患病人数的1/4,而且,随着我国人口老龄化进程的加快,这个数字将更为庞大。AD将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。因此,寻求一种有效的AD治疗药物,减轻老年患者痛苦,提高其生活质量,已成为当今医药工作者的一项重…     

毒蕈碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病的研究进展

毒蕈碱 (M )受体激动剂 ,尤其是M1 受体选择性激动剂对治疗阿尔茨海默病具有潜在的应用前景 ,不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能 ,还可促进分泌性β淀粉样前体蛋白的分泌和tau蛋白的去磷酸化 ,改善脑内胆碱能神经系统的退变。     

毒蕈碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病的研？…

毒蕈碱（Ｍ）受体激动剂,尤其是Ｍ１受休选择性激动剂对治疗阿尔茨海默病具有在的应用前景,不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能,还可促进分泌性β淀粉样前体蛋白的分泌和ｔａｕ蛋白的去磷酸化,改善脑内胆碱能神经系统的退变。     

抗胆碱酯酶药Tacrine

阿耳茨海默氏病(AD,早老性痴呆)是一种病因不明的记忆和智力功能逐渐减退的脑功能障碍症。此病随着年龄的增长而发病率增高。由于涉及老龄人的公共健康问题,而且预期今后数十年老龄人数将显著增加,几种改善AD症状的治疗法相继在临床试验中。据观察,AD病患者特别缺乏胆碱乙酰化酶(CAT)。CAT是乙酰胆碱的生物合成酶和突触前神经元的标记。此外,还观察到AD患者的布罗卡核基系统中的septal-diagonal band上选择性地失去了胆碱能神经元。这些神经化学和组织学的变化与AD的关系对     

中药抗氧化剂治疗老年痴呆症

老年性痴呆病中50～60％为阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD），是一种多发于老年人，以近记忆障碍为主要临床症状，以老年斑、神经原纤维结为主要病理改变的进行性神经退行性疾病，其病因及发病机制尚不清楚，众多研究者从不同角度提出了各种发病假说，如胆碱能功能低下假说、炎症或免疫假说、基因突变假说、淀粉样蛋白假说、氧化应激及兴奋性毒性假说、凋亡假说等。近年来，AD发病的氧化应激学说受到众多研究者的关注。大量的实验在多方面直接证实了AD病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化，导致了神经细胞凋亡。因此，抗氧化剂通过消除活性氧或阻止其形成，延缓、阻止神经细胞的退行性变化，对延缓衰老和预防痴呆有重要的治疗作用。本资料对有抗氧化作用的中药在预防和治疗老年痴呆方面的研究作一简要的综述。     

盐酸美金刚联合维生素D对阿尔茨海默病患者认知功能的影响

<正>阿尔茨海默病(AD)患者是痴呆最常见的形式,不仅脑内胆碱能活性降低,同时存在谷氨酸兴奋性毒性,导致突触可塑性丧失和神经元死亡,表现为学习和记忆能力下降~[1]。临床上常用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD,可以提高脑胆碱能活动,在突触中保持较高水平乙酰胆碱,但这些药物不改变AD发病机制~[2]。相比较,盐酸美金刚治疗AD,可以改善可塑性和抑制谷氨酸兴奋性毒性~[2]。临床上盐酸美金刚治疗中、重度