肝靶向给药系统的研究现状及前景

肝肿瘤和病毒性肝炎是肝脏两大主要疾病,但目前治疗效果很不理想,主要原因之一是药物在肝中分布较少,虽然可通过肝动脉或门静脉给药来提高药物在肝脏的分布,但有一定的创伤,而通过改变药物的剂型来增强药物的肝靶向性是1种切实可行的方法.现将肝靶向系统中的脂质体、微球、前体药物、免疫靶向系统治疗肝病的研究现状及应用前景作一综述.     

肝主动靶向给药系统研究进展

主动靶向给药系统可以选择性地将药物传递到靶部位,可减少对正常组织或细胞的毒性、减少给药剂量和次数、提高药物的生物利用度,是目前药物研发的一个热点.本文通过查阅近五年有关肝主动靶向给药方面的文献,从肝实质细胞靶向、肝非实质细胞靶向以及肝肿瘤细胞靶向3个方面,对肝主动靶向给药制剂的制备工艺、表征、肝靶向性评价等进行综述,并...     

抗癌药物制剂的靶向给药系统

“靶向给药系统”是一种“导弹式”的超微粒药物载体,将抗癌药物包封于大多用高分子物质构成的载体中,把这些运载抗癌药物的超微粒载体通过各种给药途径(大多数是静脉注射或口服)给药后,能将药物导向靶区(癌变部位或直接作用于癌细胞),使抗癌药物的剂量减少,疗效提高,毒副作用降低。这种抗癌药物新剂型研究中的设想,在我们设计的多相脂质体的大量基础理论研究工作与临床观察中,初步得到了证实。所以化疗药物的“靶向给药系统”已成为治疗恶性肿瘤中较有希望的新途径。“靶向给药系统”包括:前体药物的一部分、静脉乳、脂质体与多相脂质体、毫微型胶囊、微球剂、含磁性微球剂、β—环糊精分子胶襄以及琼脂聚糖小球等。靶向的方式主要是通过淋巴定向、由巨噬细胞对超微粒载体的吞噬作用和融合作用、对癌细胞的亲合力、酶类对前体药物的作用以及磁性定位等。     

5-氟尿嘧啶磁性纳米脂质体在大鼠肝癌模型体内的靶向分布

目的经肝动脉给予5-氟尿嘧啶磁性纳米脂质体(MNLF),研究其在大鼠肝癌模型体内的分布。方法建立肝癌大鼠模型,随机分为3组,经肝动脉给药,A组予5-Fu溶液、B组予MNLF、C组予MNLF肿瘤区加磁场,高效液相色谱仪测量给药半小时后各组织的药物浓度,并比较不同给药方式下各组织药物浓度及肝肿瘤与各组织药物浓度比值;肝肿瘤与正常肝组织进行病理切片观察在磁场作用下,MNLF经肝动脉给药的肝肿瘤靶向性。结果经肝动脉给药30min后,C组肝肿瘤部位药物浓度较A及B组明显升高,而心、肺、肠、肾和脾等肝外组织及正常肝组织药物浓度较后2组低,肝肿瘤的药物选择指数显著升高,B组肝肿瘤的药物选择指数亦较A组升高,差异均有显著性(P<0.01)。结论MNLF经肝动脉给药并配合外加磁场治疗肝肿瘤,具有明显的肿瘤靶向性,非靶器官分布明显减少;在不加磁场情况下,MNLF对肝肿瘤仍具有一定的靶向性,但较加磁场情况下选择性降低。     

高分子前药的研究进展

修饰已上市药物以改善药物存在的缺陷,是目前全球药物研发的一个重要方向。以高分子前药为基础的给药系统具有前药修饰和微纳米载药的双重优势,可以增强药物在体内、体外的稳定性,增加药物的靶向性,提高药物的生物利用度、降低药物不良反应和提高治疗效果。本文根据高分子前药的研发机制,从被动靶向、主动靶向、触发释药和协同给药进行综述,探讨该类药物的研发现状及所面临的问题,并对此给出适当可行的解决方案。     

新型结肠靶向给药系统

结肠靶向给药系统已取得一定进展,主要包括前体药物、pH依赖型、时滞型及茵群触发型等.恰当的结肠给药系统要求释药机制只与结肠的特定生理因素相关.随着研究深入,近年来研发出一些新的结肠给药系统,它们设计原理独特、靶向性强、适合于工业化生产.本文将在回顾以往给药系统的基础上,对这些新的给药系统的制备及其体内外评价进行详细描述.     

多肽修饰靶向给药系统在癌症治疗中的应用

多肽作为一类重要生物活性物质,具有活性高、低免疫原性、毒性低、易于装载等特点广泛应用于癌症治疗中。靶向给药系统可将药物选择性浓集定位于靶器官,靶组织,靶细胞中,将小分子多肽修饰于靶向给药系统表面,能在降低传统化疗药物毒副作用的同时提高治疗指数。本文介绍了包括表皮生长因子专一肽,肿瘤新生血管靶向肽以及细胞穿膜肽等修饰的靶向给药系统在癌症治疗中的应用,表明多肽修饰药物给药系统在癌症治疗中具有很好的临床应用前景。     

肝靶向动物模型研究与展望

肝癌动物模型是抗肝癌药物实验及肝靶向给药系统验证的重要方法和手段。本文对用于研究肝靶向制剂的动物模型的种类、特征、不足及应用进行了研究论述，提出了目前较适于应用的模型，应用肝癌动物模型可以提供与肝癌病人相似的肝癌生物学特性，也为肝靶向给药制剂药代动力学指标的可靠性提供了保障。     

转运体介导的肾靶向雷公藤内酯醇前体药物TPS-L-Carnitine的合成及体外细胞摄取研究

【摘要】 目的 研究有机阳离子转运体(OCN2)介导的肾靶向雷公藤内酯醇(P)前体药物P丁二酸酯(P)-L-肉毒碱(P-L-Carnitine)的合成方法和体外靶向细胞摄取。方法 将P与丁二酸酐在碱性条件下生成P,再与L-肉毒碱成酯得前体药物P-L-Carnitine, 利用OCN2对L-肉毒碱的特异性识别和结合,使前药主动靶向到肾近端小管上皮细胞。初步研究不同温度、浓度以及竞争抑制剂存在时人近端小管上皮细胞株K-2细胞对前药和母体药物的摄取。结果 K-2细胞对前药的吸收可饱和,具有温度和浓度依赖性,可被竞争抑制剂抑制,37 ℃相同给药浓度时, 细胞对P-L-Carnitine的摄取明显多于P,证实细胞对P-L-Carnitine的摄取机制是通过转运体介导的内吞作用。结论 P-L-Carnitine具有良好的肾靶向性,为进一步体内肾靶向研究奠定了基础。     

靶向给药系统的体内药物动力学模型

作者根据实验观测,建立了靶向给药系统的体内多室线性循环动力学模型。利用大型电子计算机推导出了靶向给药系统的血液药时函数式和靶器官药时函数式,据此,可由血药数据求得靶器官的药时曲线,并进一步求出靶器官的药物动力学参数。作者还用自行研制的肝靶向给药系统—毫微球在动物体内的血药曲线和肝脏药时曲线验证了该模型的正确性,并根据由靶器官药时函数式计算出的肝脏药时曲线,用统计矩方法分析了该靶向给药系统的肝脏药代动力学规律,给出了肝脏药物动力学参数。提出用相对靶向性指数作为靶向给药系统靶向性的定量评价指标。对模型的特点及有关问题进行了较深入的讨论。     

肝靶向牛血清白蛋白脂质体的制备及理化性质研究

目的:研制肝靶向牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)脂质体,并研究其理化性质,为蛋白质药物的肝靶向给药提供一种新模型。方法:首先采用逆相蒸发法制备BSA负电荷脂质体,再用O-羧甲基-N-乳糖酰化壳聚糖(O-carboxymethyl N-galactosylated chitosan,Gal-CMCS)修饰,制备肝靶向BSA脂质体,并考察脂质体的形态、粒径、Zeta电位、包封率及稳定性等理化性质。结果:制得的肝靶向BSA脂质体在电镜下呈类圆形,粒径分布均匀,平均粒径为(284.1±5.41)nm,BSA包封率为(34.21±1.73)%,Zeta电位为( 27.1±1.17)mV,4℃下放置3个月粒径和包封率无明显变化。结论:成功制备了肝靶向BSA脂质体,其具有良好的稳定性和较高的药物包封率,可作为蛋白质药物肝靶向给药的一种新模型。     

5-氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒在大鼠体内药物动力学研究

目的 探讨5-氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒（FMLNP）在大鼠体内的药物动力学规律，求算药动学参数井进一步考察其靶向性。方法 分别经肝动脉给以游离5-Fu、FMLNP肝区不加磁场及FMLNP肝区加磁场三种方式给药，于给药后6mill、10win、0．5h、1h、2h、4h、6h、8h测血液及各组织的药物浓度，比较不同给药方式下各组织的药时分布曲线、AUC值（药时曲线下面积）直条图；根据血液的药时浓度。采用3P87药动学处理软件，对三种方法血浆中的药物浓度经时数据进行处理，确定最佳房室模型。求算药动学参数；根据血药浓度及“3P87”软件求得参数、分析结果，应用“MATLAB”软件进行房宣仿真，从另一方面检验“3P87”软件拟合的可信度。结果 与游离5-Fu组、FMLNP肝区不加磁场组比较，经肝动脉给以FMLNP并在肝区加磁场后，药物在肝内峰值浓度均明显升高（P〈0．01），且滞留时间延长，肝外各组织药物浓度均低；经肝动脉给以游离5-Fu组、FMLNP肝区不加磁场组均为二室模型，而FMLNP肝区加磁场组符合三室模型。结论 经肝动脉给以FMLNP并配合外加磁场，药物在肝区的靶向选择性最好，滞留时间延长，FMLNP改变了5-Fu在大鼠体内的分布特性，延长了5-Fu的半衰期，提高了5-Fu的生物利用度，具有很强的肝脏靶向性和缓释性。     

鼻腔给药靶向于中枢神经系统的可行性

目的：探讨改善脑靶向给药的方法,讨论鼻腔给药靶向于中枢神经系统的可行性。方法：查阅今年来有关脑靶向鼻腔给药的研究文献进行分析。结果与结论：鼻腔给药能够实现药物给药途径上的脑靶向。药物经脂质体包载后能明显增加其脑摄入,达到靶向给药的目的。     

阿霉素碘油乳犬肝动脉栓塞后的靶向性及药代动力学特征

目的 研究阿霉素碘油乳(AD-E)经肝动脉栓塞后的靶向特征及体内药代动力学过程。方法 经犬肝动脉注入AD-E,用高效液相色谱(HPLC)荧光检测外周静脉血和肝栓塞部位组织中阿霉素药物浓度,并与阿霉素溶液给药组对照。结果 AD-E组外周静脉阿霉素血药浓度显著低于阿霉素组,其T_1/2 β为阿霉素组的1.51倍。给药后10、24和48h,AD-E组肝组织中阿霉素浓度分别为阿霉素组的5.42、3.33、和2.38倍。结论 AD-E肝动脉栓塞给药明显改变阿霉素犬体内的药代动力学过程及肝组织靶向定位特征。     

水飞蓟素肠溶纳米粒在大鼠体内分布及肝靶向性研究

目的 评价水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒口服给药后在大鼠体内的分布及肝靶向效率.方法 以水飞蓟素分散片为对照,大鼠灌胃给药给予水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒后,采用高效液相色谱法测定血浆及各组织匀浆液中的药物浓度,采用DAS 3.0计算AUC值,以相对靶向效率(RTE)和肝靶向效率(TE)评价各制剂对肝脏的靶向性.结果 以水飞蓟素分散片为对照,水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒给药后,血浆及各组织的RTE值均大于1,肝脏RTE值均大于10;两种纳米粒制剂给药后,肝脏相对于血浆及各组织TE值均大于1.5.结论 水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒大鼠给药后能有效提高其体内吸收和组织分布,具有良好的肝靶向作用.     

阿霉素碘油乳犬肝动脉栓塞后的靶向性及药代动力学特征

目的研究阿霉素碘油乳(AD—E)经肝动脉栓塞后的靶向特征及体内药代动力学过程。方法经犬肝动脉注入AD—E，用高效液相色谱(HPLC)荧光检测外周静脉血和肝栓塞部位组织中阿霉素药物浓度，并与阿霉素溶液给药组对照。结果AD—E组外周静脉阿霉素血药浓度显著低于阿霉素组，其T12β为阿霉素组的1．51倍。给药后10、24和48h，AD—E组肝组织中阿霉素浓度分别为阿霉素组的5．42、3.33、和2.38倍。结论AD—E肝动脉栓塞给药明显改变阿霉素犬体内的药代动力学过程及肝组织靶向定位特征。     

细菌触发型结肠靶向释药系统的研究进展

细菌触发型靶向释药系统是依据人体结肠独特的菌群分布,利用细菌具有的偶氮还原酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶,能生物降解药物载体,使药物在结肠定位释放.按释药机制和给药方式,细菌触发型结肠释药系统可分为4类前体药物释药系统、多糖载体释药系统、联合pH依赖型或时滞型的复合释药系统、偶氮芳香族水性凝胶释药系统.它们需采用独特的溶出性试验评价药物的体外释放和γ-闪烁照相法观察药物的体内行为,本文对该领域的研究进展作一综述.     

结肠靶向给药系统研究概况

结肠靶向给药系统,是通过药物传输系统,控制药物不在上消化道释放,而在运送到回盲部或结肠后释放,使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用.本文主要从结肠靶向给药系统的临床应用、制备方法以及药物辅料等方面进行阐述和总结,为系统研究结肠靶向给药系统提供理论依据.     

肝靶向前药Gal-HSA-RA的制备及特性

目的:合成肝靶向前药半乳糖化人血清白蛋白与维甲酸(retinoic acid , RA)偶联物,并探讨偶联物的肝靶向作用.方法:以半乳糖和人血清白蛋白为原料,合成半乳糖化人血清白蛋白偶联物(galactosyl-human serum albumin, Gal-HSA),该偶联物与RA进一步偶合后,得肝靶向抗肿瘤前药半乳糖化人血清白蛋白与维甲酸偶联物(Gal-HSA-RA);利用激光解吸飞行时间质谱技术分析了目标产物中半乳糖、RA与HSA的结合状态、糖密度(半乳糖摩尔数/蛋白摩尔数)和药密度(药物摩尔数/蛋白摩尔数);目标产物经131I标记后进行家兔显像和小鼠体内分布实验.结果:合成的目标产物糖相对密度为51,药相对密度为12;目标产物在肝脏的最大吸收达到73%.结论:合成的目标产物具有较强的载药能力和良好的肝靶向作用.     

苦参素固体脂质纳米粒的药动学和体内分布

目的 研究苦参素固体脂质体纳米粒(SLN)的动物体内行为,探讨苦参素SLN作为肝靶向给药系统的可行性.方法 采用“乳化蒸发-低温凝固“法制备苦参素SLN,平均粒径104 nm,表面电位-32.6 mV,包封率为81.0%.将苦参素SLN悬液与苦参素水溶液分别大鼠尾静脉注射100 mg&#183;kg-1,于不同时间尾静脉取血,测定血中苦参素浓度,提取药动学参数.将苦参素SLN悬液与苦参素水溶液小鼠尾静脉注射100 mg&#183;kg-1,于不同时间取血、心、肝、脾、肺、肾,测定各组织中药物浓度,计算靶向指数、靶向效率及相对靶向效率等参数.结果 大鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100 mg&#183;kg-1后,药动学结果显示,体内过程符合二室开放模型,与苦参素水溶液相比,苦参素SLN的t1/2β延长5.5倍,AUC增加了3.9倍.小鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100 mg&#183;kg-1后,体内分布结果显示:苦参素SLN给药后在肝和血中的分布较水溶液有明显提高,30 min时药物在肝中的浓度是水溶液的12倍,相对靶向效率为360%.结论 SLN明显改变了苦参素的药动学行为,使消除变慢,生物利用度增加.苦参素SLN具有明显趋肝性,可靶向于肝,延长药物在血和肝中的滞留时间.