醛固酮拮抗剂对大鼠肺纤维化的干预作用及其机制

肺间质纤维化是多种肺部疾病的最终结局，发病机制至今未明。近年研究发现，醛固酮（ALD）受体拮抗剂——螺内酯可减轻肺纤维化程度，但是否通过抑制转化生长因子β1（TGF—β1）发挥作用尚不清楚。本研究探讨了二者在肺纤维化发病过程中的相互关系。     

雷帕霉素对大鼠肺纤维化模型的干预作用及对转化生长因子表达的影响

目的研究雷帕霉素对大鼠肺纤维化模型的干预作用及可能的机制。方法150只SD大鼠采用随机数字表随机分成3组,每组50只：①雷帕霉素组。经气管内灌注博莱霉素诱导肺纤维化,随后每日用雷帕霉素口服溶液0．5mg／kg灌胃进行干预;②模型组,气管内灌注用博莱霉素,灌胃用生理盐水;③对照组,气管内灌注和灌胃均用生理盐水。各组动物均于气管内灌药后第3、7、14、28、56天分别处死10只。通过HE染色、Masson胶原染色、天狼猩红染色偏光法及测定肺组织羟脯氨酸浓度来观察肺泡炎和肺纤维化的程度。用逆转录-聚合酶链反应检测肺组织转化生长因子β1（TGF-β1）的mRNA表达。用免疫组化法检测大鼠肺组织TGF-β1蛋白的表达。结果模型组的肺组织羟脯氨酸含量和肺泡炎程度在各时间点均高于对照组,模型组的肺纤维化程度在第14、28和56天高于对照组（P〈0．05）;雷帕霉素组肺组织羟脯氨酸含量在第14、28和56天低于模型组,雷帕霉素组在第14和28天肺泡炎的程度低于模型组,雷帕霉素组在第28和56天肺纤维化程度低于模型组（P〈0．05）;模型组TGF-β1的mRNA表达在第3、7、14和28天高于对照组,雷帕霉素组TGF-β1的mRNA表达在第7和14天低于模型组（P〈0．05）。结论雷帕霉素能减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化,这种作用有可能部分通过抑制TGF-β1的表达而实现。     

大鼠肺纤维化过程中转化生长因子β1及其受体的同相表达

转化生长因子 β(ＴＧＦ β)是肺纤维化 (ＰＦ)发病机制的细胞、细胞因子网络中的重要因子之一。ＴＧＦ β与其特异的受体ＴβＲⅠ和ＴβＲⅡ结合 ,实现其生物学功能。目前有关ＴＧＦ β的受体系统在肺纤维化形成中的作用尚很少报道。本课题拟观察ＴＧＦ β1及其受体系统在博莱霉素致大鼠肺纤维化肺组织中的表达及分布 ,探讨它们在肺纤维化形成中的作用。材料与方法　Ｗｉｓｔａｒ大鼠 5 1只分为两组 ,实验组 36只 ,博莱霉素 5 .0ｍｇ/ｋｇ溶于 0 .3ｍｌ生理盐水中经气管注入 ,于实验第 1、3、7、14、2 1、2 8天各处死 6只 ;对照组 15只注入…     

苦参碱干预对肺纤维化大鼠转化生长因子β1和结缔组织生长因子表达的影响

肺纤维化是由于各种刺激因子导致成纤维细胞大量聚集和细胞外基质（ECM）过量沉积，肺组织弹性减退，肺容积缩小，进而发生呼吸衰竭的一类疾病。近年研究”剖证实，苦参碱在抗肝脏、肾脏纤维化中有一定疗效。本研究通过观察苦参碱干预对肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子β1（TGFβ1）、结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原表达的影响，探讨其可能的作用机制。[第一段]     

甘草甜素对大鼠血压的影响及其机制

目的 探讨甘草甜素通过抑制１１β羟化固醇脱氢酶２型催化活性导致血压升高及其机制。方法 对９只及６只Ｗｉｓｔａｒ大鼠给予外源性甘草甜素５周及３个个月后观察血压变化,光镜检查心脏及主劝脉的劝脉的病理改变,观察肠系膜动脉地去甲肾上腺素加压反应,并纱膜务管网的离体灌注,检测灌注中皮质醇及醛固酮的一,通过ＲＴ－ＰＣＲ观察甘草甜素处理大鼠主动脉１１β－羟化固醇脱氢酶２型及醛固酮合成酶ｍＲＮＡ表达的变化。结果     

缬沙坦对肺纤维化模型的干预作用及其对肝细胞生长因子表达的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对肺纤维化模型的干预作用及其可能的机制。方法60只Wistar大鼠采用随机数字表法随机分成3组,每组20只:(1)缬沙坦组,经气管插管灌注博莱霉素(BLM)诱导肺纤维化,随后每日用缬沙坦16mg/kg灌胃进行干预;(2)模型组,气管内灌注用BLM,灌胃用生理盐水;(3)对照组,气管内灌注和灌胃均用生理盐水。各组动物于气管内灌注后第7、14、28、42天分别处死5只。取肺组织经苏木精-伊红、Masson胶原染色及测定羟脯氨酸浓度来评价治疗效果。用免疫组化及原位杂交方法分别检测转化生长因子β(TGF-β)蛋白和肝细胞生长因子(HGF)mRNA在肺内的表达。用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测HGF蛋白在大鼠肺组织的含量。结果缬沙坦组肺泡炎程度在第14、28、42天分别为(0·88±0·12)、(0·79±0·21)、(0·75±0·17)分,低于同期模型组的(2·05±0·25)、(1·38±0·12)、(1·19±0·11)分,差异均有统计学意义(P均<0·01);缬沙坦组肺纤维化程度在第7、28、42天分别为(0·28±0·03)、(1·74±0·18)、(1·91±0·09)分,也低于同期模型组的(0·45±0·10)、(2·08±0·32)、(2·77±0·15)分,差异均有统计学意义(P均<0·05);缬沙坦组肺组织羟脯氨酸含量在第14、42天分别为(1·08±0·13)、(1·39±0·20)μg/mg·pro,低于同期模型组的(1·45±0·19)、(2·19±0·37)μg/mg·pro,差异均有统计学意义(P均<0·01);缬沙坦组肺组织中TGF-β蛋白表达在早、晚期分别为2·27±0·30、2·05±0·18,均低于同期模型组的3·99±0·43、2·71±0·46,差异均有统计学意义(P均<0·05)。缬沙坦组HGFmRNA表达在早、晚期分别为1·61±0·20、0·52±0·19,均高于同期模型组的1·98±0·23、0·28±0·14,差异均有统计学意义(P均<0·05);缬沙坦组蛋白含量在早、晚期分别为(203±18)、(129±20)pg/ml,均高于同期模型组的(260±21)、(100±20)pg/ml,差异均有统计学意义(P均<0·05)。结论缬沙坦能减轻BLM诱导的大鼠肺纤维化,有可能通过抑制TGF-β和促进HGFmRNA的表达而实现。     

转化生长因子-β1及其受体在肺纤维化大鼠中的异常表达

转化生长因子（ＴＧＦ）β是具有多种生物学功能的细胞生长因子家族，也是致纤维化的关键性细胞因子。ＴＧＦβ受体Ⅰ型和Ⅱ型参与信号的传递过程，故在ＴＧＦβ的生物调节功能中发挥重要作用。有关ＴＧＦβ受体在肺纤维化组织中的分布及变化报道尚少，本实验就此做一研究，进一步探讨ＴＧＦβ１如何发挥其调节功能。一、材料与方法本课题受国家自然科学基金资助（编号：３９５７０３３２）作者单位：１１０００１沈阳，中国医科大学呼吸疾病研究所１．模型复制：健康雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠５０只，体重１５０～２００ｇ。分为２组…     

外源性H_2S对肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子-β1及结缔组织生长因子的干预作用

目的动态观察硫化氢(H2S)对博莱霉素(BLM)致肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子(TGF-β1)及结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响。方法采用气管内一次注射BLM 5 mg/kg致大鼠肺纤维化的造模方法,将健康雄性Wistar大鼠54只随机分为对照组、肺纤维化组和NaHS(H2S供体)+肺纤维化组,造模后第2天开始:NaHS+肺纤维化组每天腹腔注射0.5 ml NaHS(28μmol/kg),对照组及肺纤维化组每天腹腔内注射等量生理盐水。各组在给药后7、14、28 d分别随机处死6只取材,碱水解法检测肺组织羟脯氨酸(HYP)水平的变化,免疫组化法检测TGF-β1及CTGF蛋白在肺组织的表达。结果与对照组相比,肺纤维化组各期大鼠肺组织HYP含量、TGF-β1及CTGF蛋白表达均显著升高(P<0.01);与肺纤维化相比,NaHS+肺纤维化各组大鼠HYP含量、TGF-β1及CTGF蛋白表达在各期均显著降低(P<0.01、0.05)。各组各期肺组织TGF-β1与CTGF呈显著正相关(r=0.891⁰.968,P均<0.01)。结论外源性H2S可以通过抑制TGF-β1信号通路,下调CTGF蛋白表达发挥抗纤维化作用。     

转化生长因子β与肺纤维化的关系

转化生长因子β是近年来证实与肺纤维化发生和发展关系密切的一个重要的细胞因子家族，本综述了其引起肺部细胞外基质过度沉积的研究进展，就其生物学活性、来源、分布和作用机制，以及拮抗剂治疗等方面加以论述。     

转化生长因子-β1及其受体在肺纤维化中的作用

肺纤维化是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病,其病因复杂,预后极差。至今临床上缺乏有效的治疗手段,而且肺纤维化早期病变基础是急性肺泡炎,在肺泡炎形成过程中涉及炎性细胞、免疫效应细胞和细胞因子,某些细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α),转化生长因子-β1(TGF-β1),它们在组织损伤和修复中发挥了重要的作用。因为肺纤维化是以慢性进行性弥漫性肺间质纤维化和限制性通气功能障碍为特点的肺间质性疾病,在早期为肺泡炎,最终导致不可逆性肺纤维化。目前发现TGF-β1是具有多种生物学功能的细胞因子,在肺纤维化中起着重要作用。所以本文就TGF-β1及其Ⅰ型和Ⅱ型受体在肺纤维化形成中的作用作一扼要综述。     

结缔组织生长因子在博莱霉素诱导大鼠肺纤维化模型中的表达及意义

结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)是肺纤维化(PF)发病过程中细胞因子网络中的关键因子之一。本研究拟观察CTGF及其相关因子在博莱霉素(BLM)致大鼠肺纤维化肺组织中的表达状况,探讨它们在肺纤维化形成中的作用。材料与方法　(1)实验动物及分组:Wistar大鼠4 2只随机分为2组,每组2 1只。实验组,经气管注入BLM(5 0mg/kg) ;对照组以同样方法注入等量生理盐水。于实验第7、14、2 8天每组处死7只大鼠。(2 )病理学检查:两组大鼠肺组织经苏木精伊红(HE)染色切片,肺纤维化诊断标准按文献[1]的标准。按Szapiel等[2 ] 方法…     

姜黄素干预对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的影响

目的利用博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型观察姜黄素对肺纤维化的作用效果及其机制。方法54只大鼠按随机数字表法分为正常对照组、博莱霉素组和姜黄素组，每组18只。正常对照组：于实验0d气管内一次性注入生理盐水2ml／kg，第14天起每日腹腔注射生理盐水0．5ml／kg；博莱霉素组：气管内一次性注入博莱霉素屯制剂5mg／kg，第14天起每日腹腔注射6％乙醇和6％聚乙二醇混合溶液0．5ml／ks；姜黄素组：气管内一次性注入博莱霉素屯制剂5mg／kg，第14天起每日腹腔注射姜黄素（溶于6％乙醇和6％聚乙二醇混合溶液）50mg／kg。分别于第17、21、28天各取6只大鼠处死，取肺组织行苏木精-伊红（HE）和Masson染色以观察其病理变化；用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法测定肺组织中转化生长因子β1（TGF-β1）和干扰素γ（IFN-γ）mRNA表达；用消化法测定羟脯氨酸含量，收集支气管肺泡灌洗液（SALF）测定TGF-β1、IFN-γ的含量。结果（1）肺泡炎评分：姜黄素组与博莱霉素组在第28天分别为（1．3±0．5）分、（2．0±0．9）分，两组比较差异有统计学意义（q=3．26，P〈0．05）；（2）肺纤维化评分：姜黄素组与博莱霉素组在第21天分别为（1．3±0．5）分、（1．8±0．4）分，第28天分别为（1．2±0．4）分、（2．2±1．O）分，两组比较差异有统计学意义（q值分别为3．33、4．00，P均〈0.05）；（3）肺组织羟脯氨酸含量：姜黄素组与博莱霉素组在第28天分别为（1．75±0．36）μg／g、（2．47±0．24）μg／g，两组比较差异有统计学意义（q=7．20，P〈0．01）；（4）BALF中TGF-β1含量：姜黄素组与博莱霉素组在第21天分别为（20±3）ng／L、（39±7）ng／L，第28天分别为（24±4）ng／L、（40±7）ng／L，两组比较差异有统计学意义（q值分别为5．30、6．27，P均〈0．05）；（5）肺组织中TGF-β1mRNA的表达：姜黄素组与博莱霉素组在第21天分别为0．51±0．11、0．59±0．13，第28天分别为0．50±0．07、0．64±0．11，两组比较差异无统计学意义（q值分别为1．55、3．13，P均〉0．05）；（6）BALF中IFN-γ含量：姜黄素组与博莱霉素组在第21天分别为（28±5）ng／L、（35±13）ng／L，第28天分别为（30±11）ng／L、（39±13）ng／L，两组比较差异无统计学意义（q值分别为1．85、2．03，P均〉0．05）；（7）肺组织中IFN-γmRNA的表达：姜黄素组与博莱霉素组在第21天分别为0．49±0．17、0．50±0．08，第28天分别为0．52±0．15、0．52±0．11，两组比较差异无统计学意义（q值分别为0．17、0．00，P均〉0.05）。结论姜黄素可减轻博莱霉素诱导的大鼠肺泡炎和肺纤维化，其作用机制可能与抑制TGF-β1有关。     

骨形态发生蛋白7对肺纤维化大鼠胶原和转化生长因子β1表达的影响

目的 探讨骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)对肺纤维化大鼠肺组织炎症、纤维化程度及转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)表达的影响.方法 将雄性Wister大鼠48只随机分为正常对照组、纤维化组、小剂量组和大剂量组,每组12只.气管内灌注博莱霉素A5制作肺纤维化模型.对小剂量组和大剂量组动物,每天分别以100 μg/kg、500 μg/kg剂量腹腔注射BMP-7.各组在制作模型后第14、28天随机处死6只大鼠.HE、Masson染色观察肺组织病理变化,测定组织胶原含量,免疫组织化学测定肺组织中Ⅰ型胶原蛋白及TGF-β1的表达,半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)法测定肺组织TGF-β1 mRNA的表达.结果 BMP-7处理后第14、28天肺组织炎症及纤维化程度均低于纤维化组,差异有统计学意义(P＜0.05).BMP-7使14 d、28 d时肺组织胶原含量较同期纤维化组胶原含量减少(P＜0.05).经过BMP-7处理,14 d、28 d时肺组织Ⅰ型胶原和TGF-β1蛋白的表达均较纤维化组减弱(P＜0.05).BMP-7使肺组织TGF-β1 mRNA的表达水平较同期纤维化组降低(P＜0.05).而且BMP-7的上述作用在大剂量时更明显(P＜0.05).结论 在博莱霉素A5诱导的大鼠肺纤维化模型中,BMP-7可以剂量依赖的方式抑制肺组织炎症及纤维化程度,其可能机制可能与BMP-7抑制TGF-β1在肺组织的表达有关.     

肺纤维化大鼠转化生长因子β1 mRNA表达的时间性和多源性变化

在多种纤维增生性疾病中 ,转化生长因子 (ＴＧＦ) β表现出共同的促纤维化作用 ,尤其是ＴＧＦ β1在肺纤维化过程中起重要作用。ＴＧＦ β1和许多细胞因子一样 ,它是多细胞源性细胞因子 ,肺泡巨噬细胞 (ＡＭ)源细胞因子在肺纤维化中的作用研究较多 ,而间质巨噬细胞 (ＩＭ)源ＴＧＦ β1ｍＲＮＡ表达鲜有报道。我们在既往提出的ＴＧＦ β1组化染色定位的基础上[1] ,用逆转录 (ＲＴ) 聚合酶链反应 (ＰＣＲ)从时空变化上分析博莱霉素致肺纤维化大鼠ＡＭ、ＩＭ及肺组织ＴＧＦ β1ｍＲＮＡ的表达 ,从基因水平上探讨ＴＧＦ β1在肺纤维化中的作用…     

氨基胍对博莱霉素致大鼠肺纤维化的干预作用及机制

目的探讨氨基胍(AG)对博莱霉素(BLM)诱导SD大鼠肺纤维化中的干预作用。方法将116只SD大鼠随机分成5组:正常对照组、BLM组、AG组、激素组和AG+激素组。经气道给予BLM或生理盐水后,每天给不同组别相应的药物或生理盐水连续28 d。分别在第7,14,21,28天随机处死各组老鼠5只。处死前,取肺泡灌洗液用硝酸还原酶法测一氧化氮(NO)的表达。用碱水解法测肺组织中羟脯氨酸的含量及用RTPCR检测肺组织中转化生长因子(TGF)-β1 mRNA的相对表达量。结果①与BLM组比较,AG组、激素组和AG+激素组支气管肺泡灌洗液(BALF)中NO的表达在第7,14天下降(P<0.05),肺组织羟脯氨酸含量减少(P<0.05)。②各治疗组肺组织TGF-β1 mRNA的相对表达量和BLM组比较在7,14,21 d明显增加(P<0.05)。结论 AG可以降低BLM诱导的肺纤维化程度,作用机制可能是通过抑制TGF-β1的基因表达。     

氯沙坦对大鼠肺纤维化模型的干预作用及对MCP—1和bFGF表达的影响

目的：研究血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂氯沙坦对大鼠肺纤维化模型的干预作用及可能的机制。方法：Wistar大鼠经气管内灌注博莱霉素诱导肺纤维化，随后分别每日口服氯沙坦10mg/kg（L组），泼尼松（强的松）20mg/kg(P组）和生理盐水（B组）进行干预，对照组气管内和口服均用生理盐水，各组动物均于气管内灌药后第3，7，14，28，56天分别处死6只，通过苏木素－伊红染色，Masson胶原染色，天狼猩红染色偏光法及测定肺组织羟脯氨酸浓度来评价治疗效果，用逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）检测单核细胞趋化因子1（MCP－1）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)的mRNA在肺内的表达，用免疫组化及酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测MCP－1和bFGF蛋白在大鼠肺组织的表达。结果：L组的肺泡炎和肺纤维化程度及肺组织的羟脯氨酸含量显著低于B组，其MCP－1和bFGF的蛋白表达显著地低于B组。结论：氯沙坦能减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，这种作用有可能部分通过抑制MCP－1和bFGF的表达而实现。     

细胞因子对转化生长因子β/Smad信号途径调控与肺纤维化关系

转化生长因子β/Smad信号传导途径能够促使成纤维细胞活化,增加胶原的合成,与器官组织纤维化密切相关.细胞因子对该信号途径的调节已经越来越受到重视,可为临床治疗肺纤维化提供新的靶点.     

转化生长因子β在特发性肺纤维化发病中的作用及机制研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明、慢性纤维化性的间质性肺炎,以间质纤维化、肌成纤维细胞过度分化增殖以及细胞外基质沉积为主要病理特征,最终导致肺结构破坏,呼吸功能衰竭.IPF预后差,治疗手段十分有限.目前认为,IPF发生的始动因素是不明原因的肺泡微损伤,继而导致转化生长因子β (TGF-β)的激活和肺泡基底膜的破坏.激活的TGF-β可促进上皮细胞的凋亡、上皮间质转化、成纤维细胞分化为肌成纤维细胞及细胞外基质的沉积,最终导致肺组织纤维化的形成及肺功能的丧失.本文主要对TGF-β在IPF的发生、发展过程中的作用作一简要阐述.     

缺氧对大鼠肝细胞转化生长因子β1表达的影响

目的:探讨缺氧对转化生长因子β1(transform-inggrowthfactor-β1,TGF-β1)在肝细胞表达的影响.方法:选择SD大鼠20只,采用气管阻塞的方法建立轻、中、重度的缺氧模型,15min和60min采集肝脏标本,用免疫组化技术SABC法检测肝细胞转化生长因子β1表达的变化.结果:在正常肝脏中TGF-β1极少表达或无表达(15和60min分别为3.6±1.9,3.6±1.9),随着缺氧时间的延长与缺氧程度的加重,肝细胞转化生长因子β1表达逐渐增加(轻度缺氧15和60min分别为8.5±2.0,15.2±3.1;中度缺氧15和60min分别为18.4±3.5,63.7±3.8;重度缺氧15和60min分别为68.9±3.2,86.7±3.6).结论:大鼠缺氧条件下肝脏TGF-β1表达增加可促进细胞外基质的合成,有利于肝细胞的再生与修复.