叶酸代谢相关基因与神经管畸形关联的研究进展

神经管畸形（neural tube defects,NTDs））是一种严重的常见的出生缺陷,主要包括无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、脑脊膨出等。NTDs是多因素疾病,是由遗传和环境因素共同作用而导致的。环境因素包括妊娠早期接触化学物质、射线、药物、感染和孕妇营养因素等;遗传因素主要是影响叶酸和同型半胱氨酸代谢各环节的关键酶活性以及参与叶酸转运的叶酸受体载体的基因。本文主要阐述各种遗传基因与NTDs发生的关系,从而揭示遗传因素在神经管畸形病因学研究中的重要意义。     

叶酸通过KDM6A影响神经管发育

目的研究低叶酸环境中赖氨酸去甲基化酶(KDM6A)对神经管畸形(NTDs)产生的影响。方法采用小鼠胚胎干细胞(SV129)、NTD小鼠模型以及NTD人标本;通过甲氨蝶呤(MTX)0.02μmol/L处理SV129细胞24 h,并使用Access 2 Immunoassay系统、竞争性受体结合免疫法测量其叶酸水平;Western blot和免疫荧光检测DNA的断裂及KDM6A表达情况;用小鼠NTD模型,测量其DNA断裂相关修复基因的转录水平;检测人NTD标本中的叶酸含量及KDM6A的表达。结果细胞在低叶酸环境中DNA断裂增加并且KDM6A蛋白表达减少,同时小鼠NTD模型中DNA断裂修复基因KU80/70转录水平表达降低(P<0.05);低叶酸NTD标本的KDM6A与KU80表达也减少。结论低叶酸环境中,DNA断裂增加,KDM6A表达减少。可能是由于启动DNA断裂修复途径异常,导致NTD的发生。     

余姚地区妇女增补叶酸预防神经管缺陷项目实施效果分析

目的了解余姚市国家重大公共卫生项目《妇女增补叶酸预防神经管缺陷》实施后，对降低神经管缺陷的发生率的干预效果。方法对2010年10月1日～2012年9月30日期间分娩的妇女增补叶酸预防神经管缺陷随访情况分析。结果①通过项目实施使全市接受免费叶酸的育龄妇女叶酸服用率达91．80％，叶酸服用依从率达91．79％；预防神经管缺陷的知识知晓率达99．51％。②按时服用叶酸产妇分娩的围产儿出生缺陷总发生率、神经管缺陷发生率、死胎和早期新生儿死亡率远低于未按时（未服用）叶酸产妇分娩的围产儿。结论①增补叶酸预防神经管缺陷是提高我国人口素质的重要举措，应常抓不懈；②加大增补叶酸预防神经管缺陷健康教育力度并形成长效机制；③发挥社区卫生服务中心、计生、街镇、网络优势，使增补叶酸预防神经管缺陷深入社区、深入每一个计划怀孕的育龄妇女当中。     

111例神经管畸形分析与预防对策的研究

为了解神经管畸形的发病情况 ,探讨病因指导治疗 ,回顾性观察了 111例生育过神经管畸形的患者。从年龄、城乡、胎次、畸形类型、染色体检查等多方面进行分析 ,结果发现以 2 0～ 2 9岁居多 ,城乡差别不明显 ,第一胎居多。畸形类型中 ,依次为 :无脑儿、脑积水、脊柱裂、脑脊膜膨出。病因分析 ,发现孕期用药、接触农药、化肥、磷、铅等环境因素 ,不同程度起一定作用。对其中 6 7例进行系统治疗 ,服用小剂量叶酸片 (0 .4mg) ,能预防 88%的再发。说明孕期体内缺乏叶酸是神经管畸形发生的首要原因。还有叶酸不能预防的神经管畸形 ,以及伴有异常生育史、家族史、染色体异常等 ,说明神经管畸形的发生有一定的遗传因素     

滨州地区神经管畸形流行病学及防治措施的研究

神经管畸形(Neural tube defects,NTD)是世界上出生缺陷中常见的一类疾病,是由于神经管的发生和分化紊乱而出现的一类常见畸形,包括无脑儿、露脑畸形、脊柱裂、脊膜膨出、脑膨出,脑积水,它是死胎、死产、婴儿死亡的主要原因之一,也是致残的重要原因之一.为了了解我市NTD的现患率,找出本病的常见原因,提出相应的防治措施,我们于1999年8月25日～9月15日对滨州市0～3岁儿童进行了回顾性调查,同时进行了原因分析,提出了响应的防治措施,并于2001年11月对采用了预防措施的县区进行前瞻性的调查,观察采用防治措施后的效果.现将本项研究结果报告如下.     

叶酸与神经管畸形关系的临床观察

目的 了解叶酸与神经管畸形（NTDs）的发生之间的关系。方法 对1997年-2004年来我站参加优生监护的育龄妇女42071例进行优生监护，自孕前3个月至孕后3个月末，每日口服斯利安（即叶酸）0．4mg。结果 孕妇服用叶酸，其胎儿神经管畸形发生率低。结论 孕早期补充叶酸能有效降低胎儿神经管畸形的发生率。     

PMX诱导神经管畸形及其对神经上皮细胞增殖和凋亡的影响

目的:用培美曲塞(pemetrexed,PMX)建立叶酸缺乏的神经管畸形(neural tube defect,NTD)动物模型,并探讨其对神经上皮细胞增殖和凋亡的影响。方法:应用不同剂量PMX(5、10、15、17.5、20和30 mg/kg)对C57BL/6孕鼠进行干预,筛选最佳造模剂量。采用磷酸化组蛋白H3(pH3免疫组化的方法以及TUNEL方法)观察胎鼠神经上皮增殖和凋亡情况。结果:随着PMX剂量的增加,小鼠胚胎的吸收胎和畸形率逐渐增加,其中17.5mg/kg体重组的NTD的发生率最高(30.6%),被筛选为最佳造模剂量。pH3免疫组化和TUNEL结果显示,与正常对照组相比,NTD小鼠胚胎神经上皮细胞增殖减少(P<0.05),凋亡增加(P<0.05)。结论:PMX能诱导NTD的发生,其机制可能是因为PMX阻断了叶酸代谢通路并导致神经上皮细胞的增殖抑制和过度凋亡。     

叶酸、维生素C拮抗环磷酰胺致大鼠胚胎神经管畸形的研究

近年研究证明,环磷酰胺(CP)有强烈致大鼠胚胎神经管畸形(NTD)和骨骼异常的作用.有学者提出,叶酸和维生素C缺乏与NTD有密切关系,并可影响胚胎组织和功能的分化,引起胚胎发育迟缓.国外报道利用叶酸等复合维生素预防胎儿NTD,但其效果尚有争议.本研究旨在探讨叶酸、维生索C对环磷酰胺所致大鼠畸胎毒和胚胎毒的拮抗作用.     

MTHFR基因C677T多态性与神经管缺损的相关性研究

目的探讨5,10-甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因C677T突变与神经管缺损（neuraltube defectes,NTD）发病的相关性。方法应用PCR—RFLP法,对67名正常儿童和48例NTD患儿（NTD组）（其中无脑儿16例,脊柱裂32例）进行MTHFR基因C677T突变分析。结果NTD组胎儿MTHFR基因TT基因型频率（68．7％）和T等位基因频率（0．820）均显著高正常对照组儿童（31．3％和0．54）（x^2=15．71,P〈0．01和x^2=17．18,P〈0．01）。与MTHFR基因CC基因型相比,携带TT基因型的胎儿发生NTD的相对风险增加6．28倍（95％CI：2．01～19．62）。结论MTHFR基因C677T多态性与潍坊地区人胎儿NTD发病有关联。     

肥胖妇女有孕育神经管缺陷胎儿的危险

为了研究肥胖对妇女孕育神经管缺陷(Neural tube defect NTD)胎儿的危险性 ,我们对加利福亚地区肥胖妇女孕育 NTD胎儿的情况进行了一次大样本调查。从调查结果发现 ,肥胖妇女孕育 NTD胎儿的危险性要高于正常体重的妇女。其中 ,尤以孕育脊柱裂(Spina bifida)、颅脊柱裂 (Cranior     

Wnt信号通路与神经管缺陷关系的研究进展

神经管缺陷(neural tube,defects,NTD)是神经管闭合不全引起的一类先天性畸形,主要包括无脑、脑膨出、脑膜膨出和脊柱裂等.研究神经管发育机制及NTD致畸机制对预防畸形发生有一定的意义.Wnt信号通路在神经管发育过程中发挥重要的作用,不但参与了胚胎背腹轴的形成,而且与细胞极性建立、细胞命运决定等多个发育事件有关.阻断Wnt信号途径,动物胚胎会产生明显的突变表型,如果蝇的异常表皮、小鼠腹侧化肢体、线虫EMS细胞丧失不对称分裂等.近来研究发现,Wnt信号通路异常与神经管畸形发生密切相关,Wnt信号通路某一环节发生异常或中断都可能导致畸形的发生.     

胎儿神经管缺陷畸形的产前超声诊断分析

目的探讨产前超声诊断胎儿神经管缺陷畸形的价值。方法回顾性分析经产前超声诊断的76例神经管缺陷畸形胎儿。结果无脑畸形26例,露脑畸形12例,脑膨出及脑膜膨出11例,单纯脊柱裂11例,无脑畸形合并脊柱裂5例,露脑畸形合并脊柱裂3例,脑膨出及脑膜膨出合并脑积水5例,脑膨出及脑脊膜膨出合并脊柱裂3例。结论超声作为一种安全简便的检查方法,只要熟悉掌握神经系统不同阶段的超声表现,规范化检查,注意追踪观察,就会大大提高神经管缺陷畸形的诊断正确率及早期发现率。     

生育过神经管缺陷儿的妇女MTHFR基因C677T多态性与血浆Hcy水平测定

目的探讨MTHFR基因C677T多态性及血浆Hcy水平与神经管缺陷的关系。方法采用PCR-RFLP方法对30例生育过NTD患儿的母亲（NTD组）和34例生育过正常儿的母亲（对照组）进行MTHFR基因C677T等位基因检测,同时用高效液相色谱结合荧光检测法对两组母亲血浆中Hcy水平进行测定。结果NTD母亲组中VV基因型的频率为（36.7%）,V等位基因频率为（65.0%）,正常对照母亲组中VV基因型的频率为（17.6%）,V等位基因频率为（44.1%）,两组比较有显著性差异（P〈0.05）。NTD母亲组Hcy水平为（11.24±3.2）μmol/L,正常对照母亲组Hcy水平为（8.96±3.3）μmol/L,两组比较也有显著性差异（P〈0.01）。结论MTHFR基因C677T多态是神经管缺陷发病的遗传危险因素,它通过血浆中同型半胱氨酸水平升高而引起神经管缺陷。     

妊娠前后服用多种维生素与神经管缺损有关的证明

几项研究已经显示维生素缺乏与神经管缺损(NTD)有关,补充维生素可预防NTD。由于试验设计和方法学的缺陷,对在一些高危孕妇进行的这些观察结果的正确性还有些争论。Smithells等人测定了900个孕早期妇女的红细胞叶酸水平,发现出生NTD孩子的     

曾出生神经管缺陷患儿的妊娠妇女羊水中脱辅基运钴胺素Ⅰ和Ⅱ水平上升

神经管缺陷(NTD)发病除与环境因素有关外,患者一级亲属和二级亲属发病风险的增高说明遗传因素在NTD发病中也有作用。本文作者从24个孕妇中取得妊娠中期的羊水和母体血液测定叶酸盐、钴胺素、脱辅基运钴胺素Ⅰ(apo-TCI)和Ⅱ,以研     

东营地区1207例孕中期母血清标志物产前筛查的结果分析

目的探索适合本地区实际情况的产前筛查技术体系,建立东营地区唐氏综合征(DS)和神经管缺陷(NTD)的产前筛查技术.方法应用时间分辨荧光技术.结果 1207例健康孕妇,发现异常胎儿5例,包括开放性脊柱裂、腹壁裂并脊柱侧弯、无脑儿、脑膜膨出多发畸形及死胎各1例.结论孕中期二联筛查为产前诊断提供了高危对象,减少了产前诊断的盲目性,提高了患儿的检出率.预防DS和NTD的措施最好是建立地区性的产前筛查和产前诊断技术服务体系,筛出高风险孕妇进行有针对性的细胞遗传学及超声学诊断.     

斯利安预防神经管畸形观察分析

斯利安片（叶酸增补剂）预防胎儿神经管畸形国内外专家已充分肯定，但临床详细观察者不多。作者自1998年6月1日－1999年12月30日对400例优孕咨询对象（其中49例已生育过神经管畸形儿）给于口服斯利安片预防胎儿神经管畸形，同时随机调查了未服斯利安分的孕妇100例。结果：服药组1例生育神经管畸形儿，观察组3例生育神经管畸形儿，二者相比，差异显著（P＜0．05），提示：普及推广斯利安片预防胎儿神经管畸形，应重点放在农村。     

北京农村地区神经管畸形30年监测研究

目的分析北方农村30年间神经管畸形发生率的变动趋势,评价叶酸制剂预防效果。方法在神经管畸形高发区对同一家医院进行30年监测,分三个阶段统计分娩和中期引产的出生缺陷和神经管畸形病例并进行比较。结果 30年间出生缺陷和神经管畸形发生率呈现明显下降趋势。出生缺陷发生率从1978～1985年的34.9‰下降到2008～2010年的11.6‰,神经管畸形从17.4‰下降到2.8‰,下降6倍。2008～2010年引产的出生缺陷发生率和神经管畸形发生率明显增高。结论妇女增补小剂量叶酸既有效地预防神经管畸形的发生,也受到一些限制。B型超声波用于产前诊断,减少了神经管畸形出生率,助生了防治研究新课题。     

神经管发育缺陷的研究进展

本文从流行病学研究、形态学研究和基因水平的研究几个不同层面对神经管发育缺陷的文献进行了回顾性分析,发现神经管畸形的发生与许多因素有关,如叶酸缺乏、环境因素等;在发生率上表现出明显的地域差异和时间差异;在研究方面,已有流行病学、形态学和基因水平的研究报道,但未见有神经管畸形的蛋白质表达的差异报道。     

Nestin在高温致畸神经管的表达及多种维生素和微量元素对神经管畸形的保护作用

本研究旨在探讨高温致神经管畸形(NTD)中巢蛋白(nestin)的表达规律及多种维生素和微量元素对NTD的保护作用。孕鼠随机分为实验组和对照组。实验组又进一步分为3组,A组:孕前第8d开始灌服多种维生素和微量元素;B组:孕后第1d开始灌服;C组:不灌服。孕鼠分别于孕第8d高温处理,对照组不灌服多种维生素和微量元素,也不进行高温处理。对以上各组胎鼠进行形态学观察,计算神经管畸形发生率;利用免疫荧光染色观察nestin在胚胎不同发育时期的神经上皮细胞中的表达规律。结果显示,在实验组中,C组神经管畸形发生率最高,为77.5%;各组鼠胚神经上皮细胞胞质中nestin呈阳性染色,实验C组的染色明显弱于其它组;不同发育阶段各组染色强度不同。结果提示,nestin低表达是神经管畸形发生的重要因素,多种维生素和微量元素对高温致神经管畸形有保护作用。