线粒体 DNA 与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(AD)是最常见的与痴呆有关的神经退行性疾病。已证实家族聚集性 AD与淀粉样前体蛋白基因及早老素1、早老素2基因的突变有关,而迄今为止,仍未发现与散发性 AD 相关的致病基因。研究表明,线粒体 DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)突变可导致能量代谢障碍、氧化应激增多以及β淀粉样蛋白的积累,进而导致 AD 的发生、发展。然而,关于 mtDNA 突变或单倍群与 AD关系的研究结果是有争议的。现对 mtDNA 与 AD 的关系进行综述,以期指导后续研究。     

线粒体DNA与帕金森病关系的研究进展

帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一种中老年人常见的运动障碍疾病,其病因和发病机制尚未完全阐明,主流观点认为可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果.线粒体功能障碍和氧化应激被认为是PD发病的核心环节之一,近来研究发现PD中线粒体呼吸链功能缺陷、能量代谢障碍、氧自由基生成过多、钙超载及最终细胞凋亡等可能都与线粒体DNA (Mitochondial DNA, mtDNA)异常密切相关,mtDNA也由此成为PD研究热点之一,本文对近期mtDNA与PD关系的相关研究进展作一综述.     

单纤维PCR技术检测线粒体DNA的突变

单纤维PCR技术在单细胞水平研究线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)的突变,不仅能确定线粒体肌病与脑肌病患者骨骼肌是否存在线粒体DNA突变及其类型,还能研究线粒体DNA突变类型和突变比例与骨骼肌病理改变的相互关系,认识线粒体基因型与表型的对应关系。线粒体是细胞的“能     

线粒体基因突变与脑胶质瘤的发生

脑胶质瘤是一种极具侵袭性的神经系统常见恶性肿瘤,虽然其发病机理尚不完全明确,但普遍认为其发生和发展是多个癌基因过度表达和抑癌基因失活的结果。近年来,脑胶质瘤发生的研究主要集中于核基因突变。作为高等动物细胞内唯一的核外DNA,线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）突变在肿瘤发生中的作用也逐渐受到关注。随着对线粒体及其DNA研究的日益深入,人们发现线粒体结构和功能的改变以及mtDNA突变不仅与多种疾病的发生有关,而且在肿瘤发生过程中也可能发挥一定的作用。     

线粒体基因突变对氧化磷酸化的影响及其在阿尔茨海默病发病中的意义

近年研究发现，阿尔茨海默病(AD)患者线粒体细胞色素氧化酶(COX)活性选择性降低，部分患者特异性存在线粒体DNA(mtDNA)COX基因突变。我们于2000～2002年以AD胞质杂交细胞(cybrid)为实验模型，观察mtDNA基因突变对线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)及β-淀粉样蛋白(AB)产生、神经原纤维缠结(NFT)形成和神经元凋亡的影响，探讨mtDNA基因突变在AD发病中的意义。     

Kearns-Sayre综合征的临床表现、诊断与治疗

线粒体脑肌病是一组因线粒体DNA(mtDNA)或细胞核DNA突变导致的线粒体功能异常的疾病,以骨骼肌、脑、心脏、内分泌腺体等能量需求较高的组织受累为主,可分为慢性进行性眼外肌瘫痪、Kearns-Sayre综合征(KSS)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征和肌阵挛性癫伴     

紫外辐射引起DNA损伤的修复*

学术背景：紫外线辐射可造成机体表皮细胞DNA损伤,亦可诱发表皮细胞酶活性进行损害DNA的修复系统的启动。 目的：概述近年来关于紫外辐射引起DNA损伤的修复机制研究成果。 检索策略：应用计算机检索PubMed中1991-01/2007-08关于DNA损伤修复和DNA紫外线损伤的文章,在标题和摘要中以“UV-induced DNA damage and DNA repair”为检索词进行检索, 限定文章语言种类为“English”。选择文章内容与DNA损伤修复和DNA紫外线损伤有关者,同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章。 文献评价：初检得到561篇文献,根据纳入标准选择关于紫外辐射引起DNA损伤及其修复的42篇文章进行综述。 资料综合：环境污染使得紫外辐射增强,而紫外线辐射对机体表皮细胞的DNA具有损害作用,可导致环丁烷嘧啶二聚体和6-4光产物的形成。紫外光可激活光解酶来识别并黏附于环丁烷嘧啶二聚体,进行光酶性修复;还可以在受损的DNA中激活紫外线修复酶,启动剪切修复。光酶性DNA修复主要存在于原核生物或植物体中,紫外线修复酶系统则主要存在于细菌体内,高等生物体中由于缺乏光解酶,修复方式以核酸切除修复为主。 结论： 紫外辐射导致DNA损伤的产物以环丁烷嘧啶二聚体和6-4光产物为主。在多数生物体中,光复活作用用来清除环丁烷嘧啶二聚体产物,而核苷酸切除修复途径则用于6-4光产物的修复。人类DNA的损伤修复主要依赖于核苷酸切除修复途径。     

粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者的临床、病理和线粒体DND突变分析

目的 能量代谢障碍是青年期卒中的重要病因之一,该研究总结线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode.MELAS)患者的临床,病理特征,分析线拉体DNA突变,望能有助于提高对该病的认识、改进青年卒中的诊治.方法 回顾分析15例临床特征和骨骼肌病理符合MELAS的患者.分析线粒体脱氧核糖核酸(mitochondrial DNA,mtONA)突变,多聚酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)后直接测序分析mtDNA热点突变,并对未发现热点突变的患者进行全mtDNA序列分析.结果 15例患者的临床表现以头痛和卒中样发作,癫癎发作为主要表现,病灶以皮层尤其枕叶、顶叶为多,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)有一定特征,生化检查发现血乳酸、乳酸/丙酮酸此值升高,肌酶轻度升高,病理上以破碎红纤维(ragged-red fibers,RRF)和细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase,COX)/琥珀酸脱氲酶(Succinate dehydrogenase,SDH)蓝染纤维为主要特征,电镜下显示线粒体增多,线拉体内包涵体.11例由亮氨酸转运核搪核酸(mitochondrial tRNA for leucine,MTTL1,tRNA1)基因突变导致,细胞色素C氧化酶亚单位3(Cytochrome c oxidase subunit 111,C05)基因9469C/T突变,线粒体ATP合成酶亚单位8(Subunit 8 of mitochondrial ATP synthase.ATP8)基因8469A/G突变和细胞色素C氧化酶亚单位1(Cytochrome c oxidase subunit 1,C01 or MTC01)基因62553T/C突变各1例,1例患者无任何mtDNA突变.结论 MELAS是青年期卒中重要原因之一,肌肉活检是临床诊断的主要手段,mtDNA突变分析尤其是热点突变(MTTL1,5245G和MTTL1*5271C)分析对于确诊有重要价值.     

慢性进行性眼外肌麻痹误诊为重症肌无力1例报告

线粒体肌病(mitochondrial myopathy)是一组由线粒体DNA (mitochondrial DNA,mtDNA )或核 DNA (nucleus DNA,nDNA)缺陷导致线粒体功能和结构障碍、ATP 合成不足所致的疾病[1 ].慢性进行性眼外肌麻痹(chronic pro-gressive exte...     

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征与一种新的线粒体DNA基因突变

目的 检测1例线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)患者脑组织和外周血线粒体DNA(mtDNA)的基因突变类型。方法 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR—RFLP)方法对这例MELAS患者脑组织和外周血mtDNA的A3243G点突变进行检测，对检测过程中发现的异常扩增产物进行DNA测序分析。结果 该例MELAS患者脑组织和外周血白细胞PCR扩增产物行聚丙烯酰胺凝胶电泳时产生了两条带，一条为494bp，另一条为218bp。494bp的扩增产物是目的片段，而218bp的片段是一种异常扩增产物。我们对218bp的PCR扩增产物进行测序，发现在mtDNA3314—3589之间有276bp的碱基缺失。结论 mtDNA3314-3589位点之间276bp的碱基缺失可能是导致MELAs的一种新的基因突变类型。     

Alzheimer病患者线粒体DNA点突变的研究

目的旨在观察Alzheimer病(Alzheimerdisease,AD)患者线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)上点突变的情况,并探讨mtDNA点突变与AD发生的关联性。方法入组了111例AD患者作为AD组和性别/年龄与之相匹配的正常老人117名组成对照组,应用PCR-RFLP的方法对被研究对象mtDNA上分别位于第4336、5460和8021三个位置的点突变情况进行检测。结果第4336位置上的碱基未发现存在突变的现象。第8021位置上的碱基仅在正常老人组内检测到1例突变型,其余均为野生型。在第5460位置上对照组突变率为2.6%(3/117),AD老人组中突变率为6.3%(7/111),显著性检验χ2=1.902,P=0.168。结论在我国上海汉族人群中线粒体DNA上第4336位置上可能不存在点突变的现象,第8021位置上突变也很少发生,在第5460位置上的碱基可能出现A或T的点突变,但这种突变的发生可能与AD的发生无直接关联。     

误诊为进展性脑梗死的MELAS 1例报告

<正>线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(MELAS)是线粒体脑肌病的一种常见类型,是一组由线粒体DNA(DNA,mtDNA)或核DNA(DNA,nDNA)缺陷导致线粒体结构和功能障碍,使ATP生成不足而引起的肌肉和中枢神经系统疾病,为母系遗传病,临床比较罕见。本文报道1例以卒中样发病、进行性加重、起初误诊为脑梗死的MELAS综合征,结合患者表现及检查结果从不同角度分析误诊原因,希望能帮助基层医师进一步认识此病,     

线粒体转录因子A与神经系统疾病关系的研究进展

线粒体转录因子A(TFAM)是由核基因编码的一种多功能的线粒体mtDNA蛋白,在线粒体拟核中与mtDNA结合,广泛参与mtDNA转录,复制和损失修复,维持线粒体的稳定。线粒体功能障碍是包括帕金森病、阿尔茨海默病在内的多种神经变性疾病的特点,TFAM基因突变和蛋白水平的变化在疾病中起重要作用本文总结了国内外学者针对TFAM及与其相关的神经系统疾病最新研究进展。     

DNA修复基因SNPs与脑胶质瘤易感性研究进展

碱基切除修复(base excision repair,BER)和同源重组(homologous recombination repair,HRR)是DNA损伤修复系统中重要的两个途径。而XRCC1和XRCC3基因影响BER和HRR通路中重要酶和蛋白质的功能,其多态性能够改变DNA修复功能和效率、影响肿瘤易感性。XRCC1基因Arg194Trp位点及XRCC3基因Thr241Met位点多态性很可能在胶质瘤发病中起着重要作用。目前研究认为此二基因位点多态性对胶质瘤易感性的影响不一,本文尝试就此进行论述以期对胶质瘤的有效预防提供线索。     

中国人Leber遗传性视神经病变(LHON)线粒体DNA3个原发致病基因突变遗传及临床特征

目的 对我国国人Leber遗传性视神经病变(LHON)线粒体DNA的3个原发致病基因突变遗传进行分析,并探讨其临床特征。方法 对100例LHON患者采用异源双链-单链构像多态性(HA-SSCP)、限制性片段长度多态性(RFLP)、突变特异性引物聚合酶链反应以及DNA测序的方法,对mtDNA11778、14484、3460位点的基因突变情况进行分析。并同时对所有发病患者的性别、年龄、视力等情况进行观察,对其临床特进行探讨。结果 经过检测,100例患者中,不同突变位点的LHON患者发病时的视力不同。发病年龄集中在10~20岁。结论 我国LHON以mtDNA11778位点突变为主,可作为国人常规筛选,属于母系遗传,对我国国人的视力造成严重威胁。     

线粒体基因G13513A突变导致的线粒体脑肌病六例临床表型分析

目的 报告6例mtDNA G13513A点突变引起的线粒体脑肌病患者的临床、影像学特点,总结mtDNA G13513A突变所致的线粒体病的临床表型.方法 对35例mtDNA常见突变(包括大片段缺失及A3243G、T3271C、A8344G、T8993G/C点突变)检查为阴性的线粒体脑肌病患者,用线粒体DNA全长测序和(或)聚合酶链反应-限制性片段长度多态法检测mtDNA G13513A点突变,分析阳性患者的临床特点,复习文献报道的mtDNA G13513A所致线粒体病的病例.结果 35例患者中有6例存在mtDNA G13513A突变.该6例患者均出现偏盲、轻偏瘫或偏身感觉障碍等卒中样发作表现,其中3例成人发病者以卒中样发作为主要症状,伴随癫痫、头痛、身材矮小、神经性耳聋等,头颅MRI显示以顶-枕-颢叶受累为主的大片病灶,符合成人型线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)的临床和影像学特点;3例青少年发病者除卒中样发作外,还有构音障碍、共济失调、眼外肌瘫痪等脑干受累的症状,MRI检查可见枕-颞叶大脑皮质非对称性病灶,以及双侧基底节和脑干的对称性病灶,符合青少年型MELAS-Leigh叠加综合征的临床和影像学特点.肌肉病理检查在5例患者发现不整红边纤维.经复习文献,发现mtDNA G13513A突变患者还存在婴幼儿型Leigh或Leigh样综合征表型.结论 mtDNA G13513A点突变是线粒体脑肌病较常见的致病性突变,主要导致Leigh综合征、MELAS-Leigh叠加综合征或MELAS综合征,其临床表型具有年龄依赖性.

Abstract：

Objective To report 6 Chinese patients with mitochondrial encephalomyopathy caused by mitochondrial DNA(mtDNA)G13513A mutation and discuss the mitochondrial phenotype associated with this mutation based on the data of our patient series as well as the reports by others.Methods Direct sequencing of polymerase chain reaction(PCR)products or PCR-RFLP analysis Was performed to screen mtDNA G13513A mutation in 35 cases with mitoehondrial encephalomyopathy.who carried no mtDNA common mutations(1arge 8eale deletion,A3243G,T3271 C,A8344G,or T8993G/C).The clinical features,MRI changes were retrospectively collected and analyzed.Published studies of all patients with mtDNA G13513A mutation were also reviewed.Results Six patients were identified carrying mtDNA G13513A mutation.All patients presented stroke-like episodes with hemianopsia.hemiparesis or hemiparesthesia.Three adult patients presented clinical and radiological features of adult-onset mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes(MELAS),including stroke-like episodes,epilepsy,headache,short stature,sensorineural deafness,multifocal lesions on parietal,occipital and temporal lobes on cranial MRI scans.Three iuvenile.onset patients presented the clinical and brain MRI features of MELAS-Leigh syndrome(LS)overlap syndrome.In addition to the stroke-like episodes,they also showed brain stem lesions with dysarthria,ataxia,and ophthalmopJegia. Brain MRI revealed asymmetrical lesions in the cortex of the oecipital and temporal lobes,as well as symmetrical lesions in the bilateral basal ganglia and brainstem.Muslce biopsy showed ragged redfibem in 5 patients.The infant-onset LS or Leigh-like syndrome with mtDNA G135 13A was described in the English literature.Conclusions mtDNA G13513A mutation is a common pathogenic mutmion for mitochondrial encephalomyopathy,which can result in Leigh syndrome,MELAS-LS overlap syndrome and adult MELAS.The onset of various phenotypes is relatively age-dependent.     

褪黑素对脑出血大鼠神经细胞mtDNA缺失及线粒体转录因子A表达的影响

目的观察褪黑素对脑出血大鼠神经细胞mtDNA缺失、线粒体转录因子A(mtTFA)表达的影响。方法 70只SD大鼠随机分为正常对照组、假手术组、脑出血模型组(模型组)、褪黑素治疗组(褪黑素组),组内随机分为12 h、1 d、2 d、4 d、7 d共5个时间点,应用修正神经功能缺损评分进行神经功能评估;应用荧光实时定量PCR技术对神经细胞mtTFA mRNA转录水平以及mtDNA缺失率进行定量分析;透射电镜技术观察神经元线粒体超微结构。结果脑出血后1 d~7 d褪黑素组神经功能评分低于模型组(P0.05);脑出血后12 h~2 d时褪黑素组mtTFA mRNA表达显著高于模型组(P0.05);褪黑素组mtDNA4834 bp缺失率低于模型组(P0.05);模型组神经元线粒体肿胀、空泡化、数量减少,褪黑素组线粒体超微结构病理改变轻微。结论褪黑素能够上调脑出血大鼠神经细胞mtTFA表达,减少mtDNA4834 bp缺失,褪黑素可能通过保护线粒体功能从而发挥神经保护作用。     

线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者的临床、病理和线粒体DNA突变分析

目的 能量代谢障碍是青年期卒中的重要病因之一,该研究总结线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke－like episode,MELAS）患者的临床、病理特征,分析线粒体DNA突变,望能有助于提高对该病的认识、改进青年卒中的诊治。方法 回顾分析15例临床特征和骨骼肌病理符合M E L AS的患者。分析线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrial DNA,mtDNA）突变,多聚酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）后直接测序分析mtDNA热点突变,并对未发现热点突变的患者进行全mtDNA序列分析。结果 15例患者的临床表现以头痛和卒中样发作、癫发作为主要表现,病灶以皮层尤其枕叶、顶叶为多,磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）有一定特征,生化检查发现血乳酸、乳酸/丙酮酸比值升高,肌酶轻度升高,病理上以破碎红纤维（ragged-red fibers,RRF）和细胞色素C 氧化酶（cytochrome C oxidase,COX）/琥珀酸脱氢酶（Succinate dehydrogenase,SDH）蓝染纤维为主要特征,电镜下显示线粒体增多,线粒体内包涵体。11例由亮氨酸转运核糖核酸（mitochondrial tRNA for leucine,MTTL1,tRNA1）基因突变导致,细胞色素C氧化酶亚单位3（Cytochrome c oxidase subunit Ⅲ,CO3）基因9469C/T突变,线粒体ATP合成酶亚单位8（Subunit 8 of mitochondrial ATP synthase,ATP8）基因8489A/G突变和细胞色素C氧化酶亚单位1（Cytochrome c oxidase subunit Ⅰ,COⅠ or MTCO1）基因6253T/C突变各1例,1例患者无任何mtDNA突变。结论 MELAS是青年期卒中重要原因之一,肌肉活检是临床诊断的主要手段,mtDNA突变分析尤其是热点突变（MTTL1*3243G和MTTL1*3271C）分析对于确诊有重要价值。     

DNA损伤修复与缺血神经元死亡

细胞和组织的DNA损伤修复是影响细胞存活和死亡的主要原因。目前认为 ,DNA损伤与修复在缺血神经细胞死亡机制中发挥重要的作用。本文主要阐述了DNA损伤修复的分子机制、与细胞周期的关系、DNA损伤与修复在神经元死亡机制中的作用以及在脑缺血时DNA损伤与修复相关基因表达的研究进展     

线粒体脑肌病治疗进展

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy,ME)是一组由线粒体DNA(mtDNA)突变导致的线粒体结构和功能异常,从而累及中枢神经系统和肌肉组织的疾病,其神经系统主要表现有卒中样发作、癫痫、肌阵挛、眼外肌麻痹及视神经损害等,肌肉损害主要表现为以近端为主的肌萎缩和肌无力,其它表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病和身材矮小等,实验室检查可发现血清和脑脊液中乳酸水平升高,肌肉活检可见破碎红纤维(ragged red fiber,RRF),分子生物学研究发现ME的发生与mtDNA遗传缺陷密切相关[1].