用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

 目的建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药。方法回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证。结果用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:K_a 2.38 h^-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L·h^-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h^-1,V_d(2.03+0.189).体重(L),CL(0.097 8+0.010 4).年龄(L·h^-1)。基本模型经PPK验证组检验的结果,MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28)。最终模型比基本模型更优化、预测更准确。结论用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型。     

环孢菌素群体药动学的研究及应用

 目的以环孢菌素(CSA)为模型药物,在NONMEM程序构建的群体药动学模型的基础上,通过EXCEL实现个体化给药。方法以群体药动学模型为基础,采用1～2个实测的血药浓度点在EXCEL中运用最小二乘法估算每位病人个体间差异值。根据给药剂量、病人个体信息、个体间差异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值和预测血药浓度变异范围。结果由实测的ρ₀(谷浓度)为基础估算个体间差异值,进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好,优于采用ρ₂(给药后2h浓度)、或ρ₀加ρ₂时所得的结果。结论在群体药动学系统分析的基础上,运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。     

甲氨蝶呤大剂量化疗的群体药动学研究

 目的在淋巴瘤化疗患者中建立大剂量甲氨蝶呤(MTX)的群体药动学模型,评价病生理和临床因素对药物分布和消除的影响,并利用Bayesian方法预测药物浓度达到目标值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。方法82名恶性淋巴瘤病人接受了大剂量甲氨蝶呤化疗并入组。利用NONMEM法建立药动学模型。考察病生理因素、临床合用药对药动学行为的影响。利用交错确认法和自举法对模型进行验证。结果大剂量甲氨蝶呤化疗符合二室模型分布特征。药动学参数及其个体间变异如下:清除率CL 7.45L·h^-1(个体间变异51.4%),中心室表观分布容积V1 25.9L(22.4%),外周室分布容积V2 9.23L(42.3%),室间转运系数Q 0.333L·h^-1(70.7%)。血清肌苷浓度对清除率、体重对表观分布容积表现出明显的影响。Bayesian方法能够预测给药后44h药物浓度及达到安全阈值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。结论血清肌苷和体重分别对甲氨蝶呤体内清除率和表观分布容积有影响。利用Bayesian估计和44h药物浓度可以预测个体的药动学参数和达到0.2μmol·L^-1所需要的时间。     

银杏叶对兔体内地高辛药动学的影响

测定健康兔体内单用地高辛及地高辛与银杏叶合用后地高辛血药浓度,并用南京总医院提供的ＰＫＢＰ－Ｎ软件拟合药动学参数,结果表明：合用银杏叶后、地高辛的Ｋｅ、ｔ１／２、ＡＵＣ均有显著变化。     

地高辛药动学相互作用的研究概述

地高辛为临床应用极为广泛的强心药,具有安全范围窄、个体差异大、治疗量与中毒量接近等特点,且常和其他药物联合使用,药物相互作用对地高辛血药浓度有较大的影响,易发生中毒等不良反应,故了解它们之间的相互影响,对临床合理用药具有重要意义。文章从地高辛的药动学相互作用角度探讨其作用的机制及研究现状,以便为临床更加合理、安全使用地高辛提供参考和依据。     

中草药及其制剂对地高辛药动学影响的研究近况

在临床实践中，中草药及其制剂与地高辛的合用比较普遍，其对地高辛药动学的影响受到广泛关注。文章对近年来国内外有关人参、丹参、蟾酥、夹竹桃、金丝桃、山楂、白果以及生脉注射液、黄芪注射液、六神丸、日本救心丹、地奥心血康等中草药及其制剂对地高辛药动学影响的相关研究进行了综述。     

中草药及其制剂对地高辛药动学影响的研究近况

在临床实践中,中草药及其制剂与地高辛的合用比较普遍,其对地高辛药动学的影响受到广泛关注。文章对近年来国内外有关人参、丹参、蟾酥、夹竹桃、金丝桃、山楂、白果以及生脉注射液、黄芪注射液、六神丸、日本救心丹、地奥心血康等中草药及其制剂对地高辛药动学影响的相关研究进行了综述。     

侵袭性真菌感染患者伏立康唑群体药动学研究及给药方案优化

 目的 本实验旨在评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中的群体药动学特征, 寻找影响伏立康唑药动学参数变化的因素, 并对给药方案进行优化, 以指导临床用药。方法 为定量描述协变量与伏立康唑药动学参数之间的关系, 采用了群体药动学的研究方法对侵袭性真菌感染患者的临床稀疏血样进行分析。观察患者人口学资料、生化指标、合并用药、基因型等协变量对药动学参数的影响。使用内部验证Bootstrap法对最终模型进行验证。利用蒙特卡洛模拟法对给药方案进行优化。结果 通过NONMEM(monlinear mixed effect modoling)程序对151例住院患者的406个血样进行分析发现, 具有一级吸收和一级消除的一房室模型能够很好地拟合这些数据。其中, 表观分布容积为200 L, 清除率为6.95 L·h^-1。患者年龄、CYP2C19基因型和碱性磷酸酶值对清除率有显著的影响。内部验证结果表明最终模型稳定可靠。在患者人群中, 200 mg/q12 h, iv或200 mg/q 12 h, po的给药方案对曲霉菌感染是有效的。200 mg/q12 h, iv或300 mg/q12 h, po的给药方案对治疗念珠菌感染是有效的。结论 蒙特卡洛模拟法与群体药动学参数结合可以指导临床优化给药方案。     

充血性心力衰竭患者地高辛临床药动学及影响因素研究

 目的：研究充血性心力衰竭病人地高辛(DG)临床药动学及影响因素。方法：用RIA法测定DG血药浓度。用Bayesian一点法拟合DG个体药动学参数及给药方案。用Minitab软件进行统计学分析。结果：CrCl为(54.2±18.2)ml·min^-1，Cl为(73.4±27.5)ml·h^-1·kg-1,V_d为(6.95±1.07)L·kg^-1,t_1/2为(73.7±23.5)h,K为(0.0104±0.0033)h^-1；各参数波动范围大，变异均在30%以上(V_d除外)。年龄与CrCl，Cl和V_d存在极显著性负相关存在高度的正相关(P<0.001)，尤其是V_d,r=0.913。不同年龄段CHF患者的CrCl较正常人减少约25ml·min^-1。结论：随着年龄的增长，肾功能逐渐下降，DG的CL和V_d也随之相应减少。CrCl和V_d的高相关性与心功能不全累及肾功能损害和外周血管的慢性收缩有关，使DG分布和排泄发生障碍。CHF患者的肾损害也随心功能恶化而加剧。     

群体药动学参数法预测丁胺卡那霉素的个体化给药方案

 本文依据群体药动学参数和丁胺卡那霉素的消除特点，建立了一种预测丁胺卡那霉素个体化给药方案的方法。临床应用结果表明，20例病人预测的个体化剂量为6.3±0.8mg/kg,预浏的峰、谷浓 度分别为22.97±2.20mg/L和3.75±2.13mg/L,与临床监测结果23.70±3. 49mg/L和3.24±2.05mg/L非常接近(P>0.05).药动学参数预测值为，CL86. 5±31.6m1·h_{-1(/sub)·kg-1，Vd O.2488 ±0.0026L/kg, T1/22.19 0.62h；与实际值CL89.3±37.1m1 h^-1．Kg^-1, Vd O.2412± 0.0695L/kg, T1/2 2.18± 1.23h比较，差异均无显著意义（P> 0. 05）。}     

盐酸氨溴索在中国健康男性志愿者的群体药动学研究

 目的 建立中国健康男性志愿者单剂量口服盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,为临床个体化给药提供依据。方法 18名男性健康志愿者随机交叉口服60 mg盐酸氨溴索片或颗粒后,采用GC-ECD测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,并进行模型验证评价。结果 带有滞后时间的零级协同一级吸收一室模型对数据拟合良好,药物动力学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为21.0 L·h^-1 (2.05%)、181.0 L (2.04%)和0.959 h^-1 (16.0%)。采用自举法（Bootstrap）对模型稳定性进行检验,1 000次采样结果显示收敛成功率高于90%。结论 用NONMEM软件拟合建立的盐酸氨溴索群体药动学模型,参数合理,模型稳定可靠。     

替考拉宁在中国成人患者中的群体药动学研究

目的建立中国成年患者的替考拉宁(teicoplanin,TEC)群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,考察TEC药动学参数的影响因素。方法前瞻性收集139例革兰阳性球菌感染患者静脉注射TEC后的222份常规监测血药浓度和相关信息,采用一级消除的一室模型进行数据拟合,并应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)程序建立PPK模型。采用Bootstrap、正态预测分布误差法(normalized predictive distribution error,NPDE)进行最终模型评价。利用蒙特卡洛模拟法对给药方案进行优化。结果确定了肌酐清除率(creatinine clearance,CLcr)、白蛋白(albumin,ALB)为影响TEC清除率的主要因素。最终模型为:CL(L·h^-1)=1.24×(CLcr/77)0.564×31/ALB;V(L)=69.2。验证表明,模型稳定、有效,且有较好的预测效能。对于不同ALB和CLcr的多数患者起始负荷剂量400 mg/q12h,iv,3次,维持剂量400~800 mg·d^-1的给药方案可达有效治疗谷浓度。严重感染者需调整负荷剂量至800 mg/q12h,iv,3次,维持剂量400~800 mg·d^-1的给药方案来确保血药浓度达到15 mg·L^-1以上。结论本实验报道了CLcr、ALB对TEC清除率有显著影响,所建模型对TEC在中国成人患者中实现个体化给药具有重要应用价值。     

替硝唑在中国不同民族健康志愿者中的群体药动学研究

 目的建立替硝唑在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药动学方法,对50名汉、蒙、朝、回、维族健康志愿者的血药浓度进行分析,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立替硝唑的群体药动学模型,考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果选择一级吸收和消除的二室模型为结构模型,药动学参数CL₁,CL₂,V₁,V₂和Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为0.807L·h^-1(10.7%),205L·h^-1(9.32%),3.29L(17.7%),19.0L(15.4%)和1.51h^-1(8.28%)。同时民族和体重对中央隔室清除率有显著影响(P<0.001),民族和性别对中央隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001),体重对外周隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001)。结论用NONMEM软件拟合建立的替硝唑群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

多民族健康志愿者口服酒石酸唑吡坦片的群体药动学研究

 目的 建立酒石酸唑吡坦在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法 选择汉、蒙、朝、维4个民族各10名（男、女各5、回族9名（男5女4健康志愿者,口服酒石酸唑吡坦片10 mg后测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM程序建立酒石酸唑吡坦的群体药动学模型,并考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果 选择一级吸收和消除的带有滞后时间的一室模型为结构模型,药动学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为23.1 L·h-1(7.58%、53.0 L(5.11%和5.07 h-1(13.6%。同时性别和民族因素对清除率有显著影响（P<0.001,民族因素对表观分布容积有显著影响（P<0.001。结论 用NONMEM软件拟合建立的酒石酸唑吡坦群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

多民族健康受试者单剂量静滴多沙普仑的群体药动学

 目的 考察多沙普仑在中国汉、蒙、朝、回和维吾尔族健康受试者中的群体药动学特征。方法 根据50例健康受试者单次静脉滴注50 mg盐酸多沙普仑的血药浓度数据,应用NONMEM软件建立群体药动学模型、估算药动学参数值并评估各固定效应对代谢的影响。结果 多沙普仑符合三室模型,药动学参数群体典型值分别为：CL₁ =17.8 L·h^-1,CL₂=10.5 L·h^-1,CL₃ =85.2 L·h^-1,V₁ =17.4 L,V₂ =62.6 L,V₃ =16.8 L。民族因素对于V₂、CL₃、CL₁有显著影响,性别对CL₂有显著影响。结论 NONMEM法建立的多沙普仑群体药动学模型经验证有较好的稳定性,可为临床应用提供参考。     

肾移植患者麦考酚酸的群体药动学研究

 目的建立国人肾移植患者在移植初期3个月的群体药动学模型。方法研究对象为52例采用环孢素、吗替麦考酚酯(MMF)和糖皮质激素三联免疫抑制治疗方案的肾移植患者。收集其服药后不同时相的血样560份以及相应的生理、病理和实验室检查数据。运用非线性混合效应模型建立麦考酚酸的群体药动学模型,考察身高、体重、年龄、性别、剂量、血清肌酐、移植术后天数、合并用药、UGT1A9启动子11个单核苷酸基因多态性等对药动学参数的影响。模型验证采用200次bootstrap。结果以一级吸收和消除的二房室模型拟合麦考酚酸的药动学过程为佳,一级速率条件算法计算。体重和移植术后时间是麦考酚酸清除率的影响因素。麦考酚酸清除率的群体药动学公式为:CL/F(L·h^-1)=0.554.TBW(kg).(1-e^-1.14·POD)。MPA平均清除率为31 L·h^-1,与白种人的文献报道值相吻合。Bootstrap法的验证结果与模型计算值也相符。结论建立的麦考酚酸群体药动学模型有一定代表性,为采用Bayesian法进行个体化给药奠定基础。