羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒的药动学研究

 目的 制备羟基喜树碱的两亲性长循环纳米粒并进行初步的理化性质考察,研究了其在大鼠体内的药动学。方法 本实验合成了聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PEG-PCL),并以此为载体材料,采用溶剂扩散法制备了羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒（HCPT-PEG-PCL-NPs),对其进行初步的质量评价及稳定性考察,高效液相色谱法检测并比较了HCPT注射液和不同共聚物载体制备的羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒在大鼠体内的药动学参数。结果 以共聚物PEG4000-PCL1250、PEG4000-PCL2000、PEG2000-PCL1250、PEG2000-PCL2000为载体制备的4种羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒的平均粒径依次为110.0、116.1、99.1、119.9 nm,平均ξ电位依次为-16.9、-22.4、-28.8、-33.5mV,平均包封率依次为83.10%、88.29%、77.46%、80.67%,平均载药量依次为2.56%、2.96%、2.14%、2.31%;冻干粉剂的稳定性较好,但高温环境不利于保存。HCPT注射液t_1/2为0.141 8 h,以共聚物载体PEG4000-PCL1250、PEG4000-PCL2000、PEG2000-PCL1250、PEG2000- PCL2000制备的羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒的t_1/2依次为它的18.07、9.08、5.25、5.14倍。结论 羟基喜树碱两亲性长循环纳米粒在体内有较好的长循环作用。     

羟基喜树碱PEG-PHDCA纳米粒的制备及表征

目的制备羟基喜树碱聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)纳米粒,并进行表征。方法酯化、缩聚法制备PEG-PHDCA,凝胶渗透色谱法(GPC)测定新合成材料的相对分子质量,纳米沉淀法制备纳米粒,测定其粒径、载药量、包封率,透析法考察其体外释药特性。结果所得纳米粒相对分子质量为2 300~2 700,能较好地包埋喜树碱,平均粒径为(86.5±7.2)nm,Zeta电位为(-16.34±2.4)m V,包封率和载药量分别为(90.23±1.13)%和(3.17±0.15)%。载药体系能实现药物良好的体外缓释。结论 PEG-PHDCA适合作为纳米制剂的载体。羟基喜树碱PEG-PHDCA纳米粒能提高药物的水溶性,并可实现其体外缓释。     

羟基喜树碱半固体脂质纳米粒制备工艺研究

目的 制备羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN).方法在单因素考察的基础上,通过正交设计优选处方和制备工艺,并对优化条件下制备的HCPT-SSLN纳米溶液进行质量评价.结果制备的HCPT-SSLN平均粒径为130.5 nm,多分散系数为0.18,载药量为2.51%,包封率为79.19%,ξ电位为-33.1mV;纳米溶液4℃下放置6个月,纳米粒外观、粒径及包封率无明显变化.结论所制备的HCPT-SSLN包封率和载药量较高,粒径分布均匀,稳定性良好,为羟基喜树碱的临床应用提供了更广阔的前景.     

厚朴酚PLGA纳米粒的制备及其体内药动学研究

目的制备厚朴酚聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,并考察其体内药动学。方法乳化-溶剂挥发法制备纳米粒后,以3%甘露醇为冻干保护剂制备冻干粉,测定其平均粒径、Zeta电位、包封率、载药量、体外释药。大鼠灌胃给予厚朴酚及其PLGA纳米粒混悬液(50 mg/mL)后,于0.25、0.5、1、2、2.5、3、4、6、10、12 h采血,HPLC法测定厚朴酚血药浓度,计算主要药动学参数。结果冻干后,所得纳米粒的Zeta电位、包封率、载药量低于冻干前,平均粒径更高,体外释药符合Weibull方程(R²=0.978 3)。纳米粒t_max、C_max、AUC_0～t、AUC_0～∞高于原料药(P<0.05,P<0.01),相对生物利用提高至2.17倍。结论 PLGA纳米粒具有体外缓释作用,可提高厚朴酚口服生物利用度。     

马钱子碱聚乳酸纳米粒在家兔体内的药动学研究

目的 研究马钱子碱聚乳酸纳米粒(Bru-PLA-NPs)iv注射给药后在家兔体内的药动学行为.方法 建立HPLC法测定家兔血浆中马钱子碱浓度.色谱柱为Kromasil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-水(23∶77),水中含庚烷磺酸钠1.01 g/L,磷酸二氢钾1.36 g/L,加磷酸调节pH至2.8;体积流量为1 mL/min;检测波长为265 nm;柱温为25℃.采用3p87软件计算马钱子碱药动学参数.结果 单剂量iv Bru-PLA-NPs(4 mg/kg)后马钱子碱在兔体内的药动力学数据符合三室模型,单剂量静注马钱子碱溶液(4 mg/kg)后符合二室模型;与马钱子碱溶液相比,Bru-PLA-NPs给药后,马钱子碱的消除半衰期(t_(1/2β))提高6.6倍;生物利用度提高8.7倍.结论 与马钱子碱溶液相比,Bru-PLA-NPs iv给药后马钱子碱在家兔体内的药动学行为发生了显著变化.     

牡荆素白蛋白纳米粒的制备及其药动学研究

该文旨在制备牡荆素白蛋白纳米粒(VT-BSA-NPs)以改善牡荆素(vitexin, VT)水溶性差而导致的体内生物利用度低的问题。利用反溶剂结晶法制备VT微粉,对VT微粉的形貌大小和理化性质进行研究,结果显示VT微粉粒径在(187.13±7.15)nm,外貌形态近似球形,大小分布均匀;相较于VT原料药,VT微粉的化学结构并未发生变化。去溶剂化-交联固化法将VT微粉制备成VT-BSA-NPs,通过单因素考察和正交试验对制备工艺进行筛选并对最优处方的粒径、PDI、Zeta电位、EE和形态学等进行质量评价,结果显示VT-BSA-NPs的平均粒径为(124.33±0.47)nm, PDI为0.184±0.012,Zeta电位为(-48.83±2.20)mV,包封率为83.43%±0.39%,均符合制剂相关要求。形态学结果表明VT-BSA-NPs外观呈近球形,形状规整,表面无黏连。体外释放结果显示相较于VT原料药,VT-BSA-NPs的释放速率显著降低,具有良好的缓释效果。LC-MS/MS建立VT的体内分析方法学并研究VT-BSA-NPs在大鼠体内的血浆药代动力学,结果表明该分析方法的特异性良...     

大黄酚白蛋白纳米粒的制备及其体内药动学研究

目的 制备大黄酚白蛋白纳米粒,并考察其体内药动学.方法 采用牛血清白蛋白制备大黄酚白蛋白纳米粒,测定包封率、载药量、粒径、Zeta电位、溶解度、体外释药,透射电镜观察形态.大鼠随机分为2组,分别灌胃给予大黄酚及其白蛋白纳米粒0.5％CMC-Na混悬液(20 mg/kg),于0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、1...     

大黄酸聚乳酸纳米粒的制备及大鼠体内药动学研究

 目的 制备大黄酸聚乳酸纳米粒,并考察其在大鼠体内的药动学特征,以期提高大黄酸口服生物利用度。方法 以聚乳酸为载体材料,采用改良的自乳化溶剂扩散法制备大黄酸聚乳酸纳米粒;透射电镜观察纳米粒的形态;激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;超速离心法测定其包封率及载药量;透析袋法研究其体外释药特性;以大黄酸混悬液为对照组,进行大鼠口服大黄酸聚乳酸纳米粒的药动学研究。结果 纳米粒外观呈圆形或类圆形,平均粒径为（134.37±3.61）nm,Zeta电位为（-18.41±0.07） mV,包封率和载药量分别为（60.37±1.52）%和（1.32±0.09）%;体外释药符合Higuchi方程;大鼠口服大黄酸混悬液和纳米粒后,ρ_max分别为（5.788±0.15）和（11.607±0.56）mg·L^-1,t_max分别为（0.193±0.01）和（1.102±0.13）h, AUC_0→t分别为（8.077±2.98）和（34.583±3.93）mg·h·L^-1,t_1/2β分别为（3.319±0.23）和（21.721±6.13）h。结论 聚乳酸纳米粒可显著改善大黄酸的药动学行为,有效提高其口服生物利用度。
     

羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物纳米粒的制备及性质

目的:制备羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)的两亲性嵌段共聚物纳米粒并进行初步的性质考察.方法:本文合成了聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(polyethyleneglycol-polycaprolatone,PEG-PCL),用1H-NMR对其结构进行了表征,并以此为载体材料,采用溶剂扩散法制备了羟基喜树两亲性嵌段共聚物纳米粒(HCPT-PEG-PCL-NPs),并对其进行初步的质量评价及稳定性考察.结果:制备的HCPT-PEG-PCL-NPs平均粒径为164.5 nm,多分散系数为0.14,载药量为5.49%,包封率为83.2%,ξ电位为-26.1 mV;冻干粉剂的稳定性较好,但高温环境不利于保存.结论:本文制备的纳米粒大大增加了HCPT的水溶性,是一种值得研究开发的HCPT的新剂型.     

聚山梨酯-80包裹神经毒素-Ⅰ聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒脑内药动学研究

目的 制备聚山梨酯-80包裹的神经毒素-Ⅰ(NT-Ⅰ)聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米粒(T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP),并考察其脑内药动学特征.方法 以PBCA为纳米材料,采用乳化聚合法制备T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP,以大鼠为实验对象,经鼻腔给药后,运用脑微透析取样技术,以未包裹的NT-Ⅰ PBCA纳米粒(NT-Ⅰ-PBCA-NP)为对照组,研究神经毒素-Ⅰ在脑内中脑导水管周围灰质(PAG)的动力学过程.结果 大鼠鼻腔给药后,聚山梨酯-80包裹与未包裹的NT-Ⅰ PBCA纳米粒药物浓度-时间曲线符合开放性二室模型,其主要药动学参数t_(max)分别为(71.018±7.641)、(55.830±6.072)min;C_(max)分别为(117.189±10.036)、(52.277±6.217)ng/mL;AUC0_(0→∞)分别为(22 836.633±51.052)、(12 786.934±30.723)ng·min·mL~(-1).结论 T-80-NT-Ⅰ-PBCA-NP鼻腔给药后延长NT-Ⅰ达峰时间,且显著提高NT-Ⅰ的脑内浓度.     

紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究

 目的探讨负载紫杉醇的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸(mPEG-PLGA)亲性嵌段共聚物纳米粒及其对肝癌H22细胞的体内抗肿瘤作用。方法采用界面沉积法制备紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒(Ptx-Nps);应用透射电镜表征纳米粒的形态;粒径分析仪测其粒径及Zeta电位;研究mPEG在共聚物中的含量及紫杉醇投药量对纳米粒的影响;考察纳米粒对昆明小鼠肝癌H22的疗效和过敏实验。结果Ptx-Nps成球型,粒径为纳米级(<120 nm),均带负电荷(适合于静脉注射),与紫杉醇注射液(Ptx)相比,Ptx-Nps对肝癌H22的抑制作用比Ptx好。结论采用界面沉积法制备的纳米粒在紫杉醇投药量为1%,mPEG含量为4%时包封率最佳,本研究为开发紫杉醇新型静脉注射制剂提供了实验依据,mPEG-PLGA共聚物可成为抗肿瘤药物的理想新型载体。     

神经毒素自组装核壳型纳米粒大鼠鼻黏膜给药脑内药动学研究

 目的 考察亲水性多肽类药物神经毒素自组装核壳型纳米粒（self-assembled neurotoxin-loaded nanoparticles of core-shell type, NT-SAN大鼠鼻黏膜给药后脑内药动学特征。方法 以异硫氰酸荧光素标记NT（FITC-NT,采用聚乙二醇-g-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物（PEG-g-PECA为载体,乳化聚合法制备FITC-NT-SAN。采用大鼠脑微透析技术及荧光分光光度法,以FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液肌内注射给药为对照,连续测定FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后FITC-NT在大鼠中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG部位浓度的经时变化。结果 FITC-NT-SAN呈圆形或类圆形,大小均匀,平均粒径为（89.6±8.9nm,包封率为（58.43±0.62%。FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后在PAG的FITC-NT浓度均明显高于FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液的肌内注射给药（P<0.01,ρ_max、t_max 和AUC_0-∞分别为（89.26±7.58ng·mL-1、120.00 min和（26 320.88±1 007.74ng·min·mL-1,相对生物利用度为137.28%。结论 以PEG-g-PECA为载体的FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药有助于提高NT的脑内浓度及生物利用度,该结果为研究适宜蛋白质多肽类等大分子药物经鼻黏膜给药的脑靶向新剂型提供参考。     

乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物载多柔比星自聚集纳米粒的制备及其大鼠体内药动学研究

 目的 制备乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物（CHGC）载多柔比星（DOX）自聚集纳米粒,并考察其在大鼠体内的药动学行为。方法 采用透析法制备乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物载多柔比星纳米粒（DCN）;应用动态光散射粒度仪和原子力显微镜测定载药纳米粒的Zeta电位、粒径与形态,考察DCN的稳定性;以pH（5.5,6.5,7.4）磷酸盐缓冲溶液（PBS）作为释放介质,考察DCN的体外释放行为;采用HPLC测定多柔比星在大鼠血浆中的药物浓度。结果 随着投药量的增加,DCN的载药量、Zeta电位和粒径增大;粒子形态呈球形;体外释放实验结果表明,释放介质的pH值越低,药物释放越快,且释放速率随着纳米粒载药量的增大而降低;大鼠体内药动学实验结果表明,DCN-10组的AUC_(0-∞)是游离DOX组的5.84倍（P<0.01）;DCN-10组的MRT_0-∞是DOX组的21.90倍（P<0.01）。结论 CHGC作为高分子药物载体材料,载多柔比星纳米粒的体外释放行为具有缓释和pH依赖特征;DCN能够在血液中长时间滞留,明显提高DOX 的生物利用度,结果表明,以CHGC纳米粒作为抗肿瘤药物载体具有较好的应用前景。     

pH敏感右旋糖酐微凝胶偶联羟基喜树碱的制备与性能

 目的 制备新型右旋糖酐微凝胶偶联羟基喜树碱（HCPT）结合物,研究其体外释放及体内抗肿瘤活性。方法 以大分子右旋糖酐为载体,己二酰肼为交联剂,同步接枝mPEG己二酰肼单腙、偶联羟基喜树碱丁二酸单酯,制备出以酰腙结构为连接键的纳米凝胶偶联HCPT。结果 载药凝胶形成了内疏水外亲水的胶束结构,粒径约为100 nm,可实现对肿瘤组织的被动靶向;载药量达5.63%,药物释放符合Rc=Atn1/(B+Ctn2)动力学方程,在pH 5.4缓冲溶液中的释放速率比在pH 4.5和pH 7.4缓冲液中的快;相同时间内纳米凝胶偶联药物的在小鼠体内的抑瘤率与羟基喜树碱相比优势不明显,但生存率明显提高。结论 该纳米凝胶偶联物具有pH敏感性,可实验肿瘤组织的被动靶向释药,在小鼠体内毒性降低,呈现显著缓释特性,可望开发成新型高分子前药。
     

壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒的制备及其体外释药性能考察

目的:制备壳聚糖修饰的丹皮酚聚乙二醇-(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)(PEG-PLGA)纳米粒,对其体外性质进行表征,考察纳米粒的体外释药性能,为丹皮酚的新型纳米制剂研究提供参考。方法:以PEG-PLGA为载体材料,壳聚糖为表面修饰剂,采用纳米沉淀法制备了壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒,利用正交试验优化处方工艺,并对其体外性质进行表征。以p H 7.4磷酸盐缓冲液为释放介质,考察壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒的体外释药行为。结果:载药纳米粒经壳聚糖修饰后,Zeta电位由负电荷转为正电荷且更加稳定,粒径略有增加。制备出的纳米粒外观呈球形,平均粒径和Zeta电位分别为(96.6±3.2)nm,(30.61±0.34)m V,载药量及包封率分别为10.87%和79.37%。体外释药试验表明载药纳米粒24 h的累计释放率62.4%。结论:按优选的处方成功制备了壳聚糖修饰的丹皮酚PEG-PLGA纳米粒,该制剂的体外性质良好且具有一定的缓释特性。     

神经毒素自组装核壳型纳米粒的制备及其体外释药研究

 目的制备亲水性多肽类药物神经毒素的自组装核壳型纳米粒,并对其理化性质及体外释药特性进行考察。方法以聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物(PEG-g-PECA)为载体,乳化聚合法制备神经毒素自组装核壳型纳米粒,采用正交实验优化制备工艺,制得的核壳型纳米粒通过透射电镜、Zeta电位/粒度分布仪考察理化性质,并用透析袋法分别研究其在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药特性。结果PEG-g-PECA能包埋亲水性多肽神经毒素,制备的神经毒素自组装核壳型纳米粒粒径为(89.6±8.9)nm,多分散系数为(0.110±0.003),包封率为(58.43±0.62)%,Zeta电位为(-38.81±0.47)mV;在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药行为均符合Weibull方程,分别为lnln[1/(1-Q)]=0.474lnt-1.6121,r=0.9946(pH7.4)及lnln[1/(1-Q)]=0.351lnt-0.8271,r=0.9708(pH6.8)。结论以PEG-g-PECA为载体制备亲水性多肽类药物自组装核壳型纳米粒方法可行,所得纳米粒包封率较高,理化性质稳定,体外释药具有缓释制剂特征。     

槲皮素PLGA嵌段共聚物纳米粒冻干粉针剂在大鼠体内的药动学分析

目的:考察槲皮素聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)嵌段共聚物纳米粒冻干粉针剂在大鼠体内的药动学过程,为槲皮素制剂的开发与利用提供参考。方法:采用HPLC测定槲皮素在大鼠体内的血药浓度,流动相甲醇-4.3%乙酸溶液(75∶25),检测波长254 nm,比较槲皮素PLGA嵌段共聚物纳米粒冻干粉针剂和槲皮素静脉注射乳剂的生物等效性。结果:槲皮素PLGA嵌段共聚物纳米粒针剂在大鼠体内的主要药动学参数为药峰浓度(Cmax)16.129 mg·L-1,消除半衰期(t1/2)7.384h,清除率(clearance,CL)0.362 L·h-1·kg-1,时量曲线下面积(AUC0-t)99.461 mg·L-1·h-1。在相同给药剂量下,乳剂组和纳米粒组的主要药动学参数均存在极显著性差异,槲皮素纳米粒组的消除半衰期为乳剂组的1.52倍,有利于增加药物与肿瘤患处细胞的接触时间,提高药物抗癌的疗效,槲皮素纳米粒较乳剂的相对生物利用度172.92%。结论:槲皮素PLGA嵌段共聚物纳米粒针剂明显改变了槲皮素的药物动力学行为,药物消除减慢,同时提高了药物的生物利用度,在治疗肿瘤切除术后残留癌灶方面具有广阔应用前景。     

胡桃醌-PLGA纳米粒制备及对A375恶黑细胞的体外抗肿瘤作用

目的:制备胡桃醌(juglone,Jug)聚乳酸-羟基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)纳米粒(Jug-PLGA-NPs),并考察其理化性质、体外释放特征及对A375细胞的体外影响。方法:采用乳化挥发法制备Jug-PLGA-NPs,对其粒径、包封率、载药率以及体外释放特征进行考察;荧光显微镜观察PLGA-NPs在体外细胞的摄取情况,小动物活体成像仪观测PLGA-NPs在BALB/c荷瘤裸鼠尾静脉注射后体内的分布;用噻唑蓝(thiazolyl blue tetrazolium bromide,MTT)比色法检测其对A375细胞增殖抑制作用,流式细胞仪进行细胞凋亡率及细胞周期检测;蛋白免疫印迹法检测蛋白激酶B(protein kinase B,Akt),磷酸化-Akt(p-Akt),周期蛋白D1(cyclin D1)的表达情况。结果:制备的Jug-PLGA-NPs平均粒径为(149.6±21.5) nm,包封率为(68.39±2.51)%,载药率(5.07±0.98)%,具有良好的缓释特征。PLGA-NPs在体外细胞摄取和体内活体成像中具有良好的穿透和靶向性能。不同浓度Jug-PLGA-NPs均能明显抑制A375细胞增殖、促进细胞凋亡,呈明显时间浓度依赖性(P0.05),且48 h作用略优于等浓度Jug;其机制可能与调节Akt磷酸化水平,下调cyclin D1表达(P0.05),阻滞细胞于G0/G1期有关(P0.05)。结论:负载Jug的PLGA纳米微粒制备简便,具有良好的药物缓释、肿瘤靶向及抗肿瘤能力,为未来Jug的临床应用提供了一种新的药物剂型。