十例永久性新生儿糖尿病的分子遗传学诊断及个体化治疗

目的明确永久性新生儿糖尿病患者的分子遗传学诊断,并评价个体化治疗的效果。方法对北京协和医院2007年8月至2012年8月收治的1岁内起病的10例永久性新生儿糖尿病患者,用聚合酶链反应（PCR）直接测序法对编码胰岛p细胞ATP敏感性钾通道（K_ATP）的Kit6．2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11和ABCC8基因进行检测,以明确分子遗传学诊断;对于由编码KATP通道基因突变导致的永久性新生儿糖尿病患者,由皮下胰岛素注射治疗转换为口服格列苯脲治疗并观察疗效。结果10例永久性新生儿糖尿病患儿中,发现KCNJ11突变3例,均为已知基因突变;ABCC8突变4例,2例为已知基因突变,另外2例的突变位点尚无文献报道。对于已明确是由编码K_ATP通道基因突变致病的7例患儿,由皮下胰岛素注射治疗转换为口服格列苯脲治疗;共4例转换成功,包括3例KCNJ11突变和1例ABCC8突变患儿,格列苯脲的平均剂量为0．18mg·kg-1·d-1,成功者接受治疗转换时的病程相对较短（2．0—3．6年）。治疗转换成功的患者血糖控制均良好,且未出现低血糖等副作用。结论编码胰岛p细胞K椰通道的Kir6．2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11和ABCC8基因突变是我国永久性新生儿糖尿病患者常见致病原因,口服磺脲类药物的个体化治疗方案在此类患者中常具有较好疗效和安全性。     

MODY研究新进展

青少年发病的成人型糖尿病(MODY)是一组青年起病的常染色体显性遗传病.目前,MODY按致病基因至少可分为13型:MODY1(肝细胞核因子4α,HNF4α),MODY2(葡萄糖激酶,GCK),MODY3(肝细胞核因子1α,HNF1α),MODY4(胰岛素启动因子1,IPF1),MODY5(肝细胞核因子1β,HNF1β),MODY6(神经元分化因子1,NEUROD1),MODY7(kruppel样因子11,KLF11),MODY8 (羧基酯脂肪酶,CEL),MODY9(成对盒基因4,PAX4),MODY10(胰岛素基因),MODY11(B淋巴细胞激酶,BLK),MODY12(ATP结合C家族8因子,ABCC8)和MODY13(内向整流性钾离子通道J家族11因子,KCNJ11).其发病机制、临床表现和治疗方法各有不同.     

糖尿病患者的羧基酯脂肪酶基因变异2例结果解读：慎重诊断青少年起病的成人型糖尿病8型

该文报道了2例需要与单基因糖尿病进行鉴别的糖尿病患者。患者起病年龄较早, 有明确三代遗传家族史, 起病初期不使用胰岛素控制血糖, 胰岛功能提示基础和刺激后C肽水平尚可, 胰岛素自身抗体阴性。高通量测序发现位于羧基酯脂肪酶(CEL)基因的造成蛋白质截短型的移码突变, 按照美国医学遗传学与基因组学学会指南属于疑似致病性突变, 拟诊断青少年起病的成人型糖尿病8型(MODY8)。笔者对CEL基因的特点和MODY8的临床特征进行了详细分析, 发现目前证据表明只有位于CEL基因可变数量串联重复序列近端的碱基缺失型突变可以导致MODY, 而报道的2例患者为可变数量串联重复序列远端的碱基缺失型和近端的碱基插入型突变, 不是明确导致MODY8糖尿病的基因突变类型, 更为重要的是, 2例患者的临床表现也不符合MODY8糖尿病的临床特点, 从而最终排除了MODY8的诊断。该文提示临床医师既需要在糖尿病人群中对MODY等单基因糖尿病进行鉴别, 又不能盲目依靠基因检测结果来进行诊断, 要通过对基因型和临床表现的仔细分析进行糖尿病的分型甄别。     

首例报道:KCNJ11基因突变所致永久性新生儿糖尿病患者在高危妊娠期间应用磺酰脲类药物治疗

近年来发现了数种永久性新生儿糖尿病(PNDM)的致病基因,阐明了该病的发病机制.例如,PNDM的两种类型分别与KCNJ11和ABCC8两个基因有关,它们分别编码β细胞ATP敏感性钾通道的两个亚基:Kir6.2和SUR1.大多数突变系首次报道.这些发现使大多数携带KCNJ11和ABCC8突变的患者成功地停用胰岛素而改为磺脲类药物治疗.血糖和HbA1C测定表明,改用磺脲类后血糖控制改善,且至少可维持数年.有意义的是,尽管HbA1C大幅下降,但没有发生严重低血糖,数例Kir6.2 PNDM患者的持续血糖监测(CGMS)记录显示其血糖水平均在正常范围内.PNDM患者为控制血糖所需的的磺脲类剂量通常高于2型糖尿病患者的正常用量.从婴幼儿到50～60岁,各种不同年龄的患者都开始用口服降糖药治疗;但与成年人相比,磺脲类对儿童和青少年患者的疗效更好.     

KATP通道基因多态性与2型糖尿病及磺脲类药物疗效的相关性

目的 探讨ATP敏感性钾(KATP)通道基因ABCC8、KCNJ11单核苷酸多态性(SNPs)与山东汉族2型糖尿病(T2DM)遗传易感性的关系,并观察与磺脲类药物疗效的相关性.方法 选取山东济宁地区的正常对照组(NC组)100例,T2DM组200例,并将T2DM组分为磺脲类继发失效(SFS)组86例,有效组114例,运用ABI SNaPshot技术(ABI Biosystem,USA)对ABCC8、KCNJ11基因上2个典型的SNPs进行基因分型.结果 (1) ABCC8基因rs1799854在NC组和T2DM组等位基因频率及基因型构成差异有统计学意义(P＜0.05),T2DM组危险等位基因t显著高于NC组(P＜0.05);KCNJ11基因rs5219在NC组和T2DM组等位基因频率及基因型构成差异无统计学意义(P＞0.05).(2)在200例服用磺脲类降糖药物的T2DM患者中,仅发现ABCC8基因rs1799854在磺脲类继发失效组及有效组等位基因频率及基因型构成差异有统计学意义(P＜0.05),且“t”等位基因的频率在失效组人群中显著增高(P＜0.05).结论 ABCC8基因rs1799854 t/t多态性可能显著增加山东汉族人群T2DM遗传易感性,并且可能与SFS相关;KCNJ11基因rs5219可能与山东地区T2DM遗传易感性及磺脲类药物疗效无关.     

胰腺局灶增生型先天性高胰岛素血症一例

先天性高胰岛素血症（CHI）是一种遗传异质性疾病,以低血糖状态下不恰当的胰岛素分泌为特征[1].迄今为止已发现了9种CHI致病基因,并明确了8种遗传学类型[2],ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症（KATP-CHI）为先天性高胰岛素血症最常见的类型,是由于ABCC8和KCNJ11基因的突变所导致的.根据组织学特征的不同,CHI的胰腺可分为3种组织学类型：弥散型、局灶型、非典型型.而ABCC8基因突变导致的局灶型KATP-CHI在国内少见,本文对1例ABCC8基因突变导致的局灶型KATP-CHI进行了报道,以提高儿科及内分泌医师对局灶型先天性高胰岛素血症的认识.     

KCNJ11突变的年轻成年发病型糖尿病13型家系临床分析

对2个伴有整流性钾离子通道J家族11因子(KCNJ11)突变的MODY13家系进行遗传病因分析.应用全外显子组测序分析发现,两个家系为KCNJ11突变,但突变位点不同.本报告首次报道有关KCNJ11突变的致病性.     

二氮嗪治疗无效的先天性高胰岛素血症3例家系KCNJ11基因突变分析

目的对3例二氮嗪治疗无效的先天性高胰岛素血症患儿及其家系进行KCNJ11基因突变分析，初步探讨中国儿童腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾通道型高胰岛素血症的发病机制。方法以2008年1月至2009年12月我院收治的3例二氮嗪治疗无效的先天性高胰岛素血症患儿及其家系为研究对象，采用聚合酶链反应DNA直接测序法对3例患儿及其亲属进行KCNJ11基因测序分析。结果于第1例患儿及其父亲的KCNJ11基因外显子中分别发现1个703C〉G（Q235E）杂合失活突变，患儿母亲该位点基因型正常（C／C）。未发现第2、3例患儿家系中出现KCNJ11基因突变。结论KCNJ11基因Q235E突变可以导致腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症的发生，少数常染色体显性遗传KCNJ11基因突变所致的腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症对二氮嗪治疗无效。     

内向整流钾通道Kit6．2与胰岛素分泌功能

一、Kir6．2在胰岛素分泌调控中的生理学意义 ATP敏感性钾通道（KATP通道）是调节胰岛B细胞胰岛素分泌的关键部位,是由内向整流钾通道（Kir6．2）与磺脲类受体1（SUR1）以4：4的比例组合而成的八聚体。Kir6．2为形成KATP通道中心通透孔的亚基,由KCNJ11基因编码,全长约2kb;SUR1为调节亚基,由ABCC8基因编码,长度约100kb。     

三例新生儿糖尿病临床表型与基因分型诊断分析

收集并总结3例新生儿糖尿病(NDM)患儿资料,随访并分析其临床表型与基因突变特征.KCNJ11基因c.511A>G与ABCC8基因c.892C>T是NDM新发突变.磺脲类药物是K-ATP通道相关基因突变的NDM患者的有效治疗药物,可部分改善神经行为发育障碍.1岁以内血糖异常患儿应尽快明确基因诊断有助于指导治疗及判断预后...     

先天性高胰岛素血症四例ABCC8基因突变分析

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism,CHI）是婴儿持续性、复发性低血糖的主要原因之一,迄今已发现了8种遗传学类型.ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症（KATP-CHI）是CHI最严重和最常见的类型,约占CHI患儿的40％ ～ 45％,其中82％的患儿对二氮嗪治疗无效[1-2].ATP结合暗盒蛋白家族C8 （ATP-binding cassette subfamily C8,ABCC8）基因编码的磺脲受体1（SUR1）是CHI最主要的致病基因,迄今已发现了150多种突变[3].其遗传方式多为常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性遗传,偶见新生突变.国外研究资料显示不同类型的ABCC8基因突变临床表现有着较大的异质性.本研究运用分子生物学技术对4例CHI患儿家系的ABCC8基因的39个外显子区进行测序,以期揭示CHI的致病机制.     

肝细胞核因子1β突变所致的以肾囊肿为突出表现的早发糖尿病临床特征及基因突变分析

目的对1例因肝细胞核因子1β(HNF1β)突变所致的以肾囊肿为突出表现的新发青少年起病的成人型糖尿病(MODY)5型患者的临床资料进行回顾性分析, 并对我国已发表MODY5患者的临床特征进行总结。方法选取1例于2021年7月就诊上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科的MODY5型糖尿病患者作为研究对象, 对患者的临床资料、就诊及随访经过和基因检测结果进行详细描述, 并在美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库自建库之日起至2022年8月15日检索所有关于中国MODY5患者的病例报告, 综合分析检索所得患者的相关临床数据。以基因突变类型将患者分为杂合突变体和缺失突变2类, 采用Mann‐WhitneyU检验对2类患者间相关指标进行比较。结果上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科MODY5患者19岁糖尿病起病, 糖尿病自身免疫抗体均阴性, 合并肾囊肿、高尿酸、肾脏发育不良、胰腺萎缩, 携带HNF1β基因2号内含子c.544+3₅44+6del缺失突变, 该突变基因来自其母亲。文献检索共纳入32例MODY5患者, 包括上海市公共卫生临...     

葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识

葡萄糖激酶基因( GCK)失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病是单基因糖尿病(MDM)的常见类型,即 GCK-MDM,以往常称为青少年起病的成人型糖尿病(MODY)2型,简称MODY2或 GCK-MODY。 GCK-MDM的血糖谱、血脂谱、糖尿病相关慢性并发症风险与其他类...     

新生儿糖尿病的研究进展

新生儿糖尿病(NDM)是一种少见的特殊类型糖尿病,分为暂时性新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM)两种临床类型.过去NDM一直被误诊为1型糖尿病,终身给予胰岛素治疗.新近NDM的分子遗传学研究取得了突破性进展,其特殊基因突变类型正逐渐得以鉴定明确.对于某些基因突变如KCNJ11或ABCC8基因杂合子激活突变导致的NDM患者,胰岛素治疗并不是最佳选择,口服降糖药物可以更好地控制血糖并改善其相应临床症状.     

葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识

葡萄糖激酶基因（ GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病是单基因糖尿病（MDM）的常见类型,即 GCK-MDM,以往常称为青少年起病的成人型糖尿病（MODY）2型,简称MODY2或 GCK-MODY。 GCK-MDM的血糖谱、血脂谱、糖尿病相关慢性并发症风险...     

Kir 6.2激活突变与新生儿糖尿病

新生儿糖尿病是一类少见的内分泌代谢疾病.晚近发现,不少患儿携带Kir 6.2激活突变,突变的Kir 6.2通过影响ATP敏感性钾通道的正常关闭及胰岛素的释放而致病.此类突变患者大多对磺脲类药物较敏感,口服磺脲类药物有望成为主要的治疗手段.     

婴幼儿糖尿病27例KCNJ11基因突变分析

目的对27例婴幼儿糖尿病家系进行KCNJ11基因突变分析,对婴幼儿糖尿病的遗传发病机制进行初步探讨。方法选取2000年8月至2011年10月收治的婴幼儿糖尿病患儿27例为研究对象,其中男孩13例,女孩14例,起病年龄为出生后30d～2岁7个月,用DNA提取试剂盒提取外周血基因组DNA,运用聚合酶链反应（PCR）技术扩增KCNJ11基因的外显子区,并用DNA直接测序技术对患儿家系的KCNJ11基因进行突变分析。结果在1例新生儿糖尿病患儿的KCNJ11基因中发现了一个15碱基对的碱基缺失（c．82-96del）,该缺失导致Kit6．2蛋白相应5个氨基酸的缺失（A28－R32）,患儿父母KCNJ11基因型正常,对该患儿进行了2周的格列本脲试验性治疗,结果显示治疗有效。本研究还在另1例1岁7个月发病的患儿及其父亲中发现了KCNJ11基因的1个杂合突变（C．1096G〉T）,该突变导致Kir6．2蛋白G366W突变。其余25例患儿均未发现KCNJ11基因突变。结论罕见的KCNJ11基因C．82—96del碱基缺失突变可导致新生儿糖尿病的发生。KCNJ11基因突变也可导致婴幼儿糖尿病的发生,其具体致病机制有待进一步的功能表达研究来证实。     

青少年起病的成人型糖尿病12型1例暨文献复习

青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一组由胰岛素分泌相关基因缺陷导致的常染色体显性遗传的单基因糖尿病。多数MODY患者由于缺乏特异性的临床表现, 临床上易被误诊为1型糖尿病或2型糖尿病, 因此需要基因检测来确诊[1]。目前已发现的MODY相关基因共14个[2], 分别对应MODY 1～14型。在这14种MODY类型中, 最常见的是MODY2, 占所有MODY患者的10%～60%[3]。MODY12是一种罕见的MODY类型, 占所有MODY类型的比例<1%[4]。该病最早于2012年由Bowman等[5]报道, 目前我国关于MODY12的报道很少[6,7,8,9,10,11], 治疗经验有限。本研究报道了一例曾误诊为1型糖尿病的MODY12病例, 旨在提高临床医生对该病的认识, 减少误诊及漏诊。     

三例新生儿糖尿病KCNJ11基因突变分析

对3例临床诊断为新生儿糖尿病的患儿家系进行KCNJ11基因突变分析,结果1例患儿的KCNJ11基因中发现了一个175G>A(V59M)突变,患儿父母的KCNJ11基因型正常,另两例患儿家系的KCNJ11基因测序分析均未发现突变.本研究提示在中国人中,KCNJ11基因突变可能导致新生儿糖尿病的发生.     

ABCC8基因突变致ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症一例家系分析

对1例临床诊断为先天性高胰岛素血症的患儿家系进行ABCC8、内向整流钾通道6.2( KCNJ11)、谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)基因突变分析,结果于患儿ABCC8基因第10外显子发现一个1484G＞A杂合失活突变,该突变可导致磺脲类药物受体1(SUR1)蛋白第495位精氨酸残基被谷氨酰氨所取代.患儿父亲携带有同样的杂合突变,但无低血糖表现,故为无症状携带者.患儿母亲该位点基因型正常,提示该患儿携带的突变基因系父系遗传,据此初步推断该患儿胰腺的病理学分型为局灶型.