金刚烷胺衍生物的设计、合成及其抗禽流感病毒活性

目的 设计合成金刚烷胺衍生物并对其进行抗禽流感病毒活性测试。方法 以金刚烷甲酰氯和氨基酸甲酯盐酸盐为起始原料经酰胺化、水解、成盐等反应依次得到3个系列金刚烷胺衍生物。以金刚烷胺为阳性对照,采用幼犬肾（MDCK）细胞系噬斑形成实验测定目标化合物的抗禽流感病毒活性。结果与结论 共合成了20 个未见报道的新化合物,目标化合物的结构均经¹H-NMR、IR、MS 谱确证;仅有化合物 A₅ 显示出较好的抗禽流感病毒活性。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导。方法 以 2-羟基-4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物。结果与结论 共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中 4 个化合物（4b、4c、4d、4h）对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性最好,它对 HL60、MCF-7、A549 肿瘤细胞的 IC₅₀值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L^-1。     

1, 5-二芳基取代-1, 2, 4-三唑类衍生物的合成、 抗炎活性及其构效关系研究

摘 要：目的 寻找高活性的选择性环氧合酶-2抑制剂，探讨其构效关系。方法 根据已上市的选择性环氧合酶-2抑制剂celecoxib的构效关系以及分子模拟研究的结果，设计了两类1,5-二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物，以1-(4-取代苯基)-3-硫代氨基脲为原料，经多步反应合成目标化合物；用小鼠二甲苯致炎模型对目标化合物进行体外抗炎活性测试。结果与结论 合成了22个未见文献报道的新化合物，所有目标化合物的结构经IR、¹H-NMR、MS谱和元素分析确证。生物活性研究表明，化合物I₃、I₉、I₁₂、I₁₅、II₂、II₃、II₆、II₇具有较强的抗炎活性（P<0.01），其中化合物II₂、 II₃、 II₆的抗炎活性最强。构效关系分析发现，在三唑环1位芳基的对位引入F、Cl、Br吸电子基团以及3位引入磺酰基和甲硫基，对抗炎活性有重要的意义；在三唑环5位芳基的对位引入氨磺酰基，对抗炎活性有较大影响。     

2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性

目的 设计合成2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物,并对其黄嘌呤氧化酶抑制活性进行初步评价。方法 以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经烃化、肼解、环合等反应合成目标化合物。以非布司他为阳性对照药,采用牛源的黄嘌呤氧化酶对目标化合物的抑制活性进行评价。结果 共合成了15 个未见文献报道的目标化合物,结构经核磁共振氢谱、飞行时间质谱和红外光谱确证。目标化合物均表现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性,其中化合物 4m（IC₅₀=1.04 µmol·L^-1）活性最好,但低于阳性对照药非布司他（IC₅₀=0.024 µmol·L^-1）。结论 2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

氨甲酰取代的苯氧烷胺衍生物的合成及其活性测试

目的 设计合成氨甲酰取代的苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体 (α₁-AR) 拮抗剂,并研究其对大鼠肛尾肌收缩功能的影响。方法 以2,4-二羟基苯甲酸甲酯或2,5-二羟基苯甲酸甲酯为原料,经多步反应合成关键中间体4a、4b,该中间体再与取代苯乙胺经还原胺化反应制得目标化合物,并测试它们对α₁-AR的拮抗活性。结果 共合成了12个新的氨甲酰取代的苯氧烷胺类化合物,其结构经IR、MS、¹H-NMR谱确证。结论 生物活性测试显示目标化合物均具有一定的α1-AR拮抗作用。     

N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N (APN/CD13) 抑制剂的 合成及生物活性

目的 寻找具有较高 APN 酶抑制活性的新型化合物。方法 以光学纯的 L-谷氨酰胺为原料,经 Boc 保护、环合、取代、脱 Boc 保护、缩合、催化氢化、缩合、脱 Boc 保护成盐等反应合成目标化合物。并对目标化合物进行了初步的体外抑酶活性试验。结果 合成了 1 个未见文献报道的 N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N(APN/CD13)抑制剂：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(2-(2-(二甲胺基)乙氨基)-2-氧乙基)-2,6-二氧哌啶-3-基)-3-苯丙酰胺,其结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证。结论 目标化合物对 APN 表现出一定的抑制活性,其 IC₅₀ 值为56.4 μmol&#8226;L^-1,但低于阳性对照药 Bestatin （IC₅₀ 值为 3.6 μmol&#8226;L^-1）。通过进一步的结构修饰,有望找到活性更好的化合物。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物的合成和活性研究

摘 要：目的 以5-羟色胺转运体和5-HT2A受体为靶点,设计合成N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物,研究它们的体内外生物活性。方法 以苯并五元氮杂化合物为原料,经烷基化反应,再与相应的哌啶或哌嗪类化合物进行缩合制备系列化合物。经5-羟色胺再摄取抑制实验和5-HT_2A受体结合实验进行体外筛选,采用小鼠醋酸扭体法和小鼠热板法对其中优选化合物10c、10e进行体内镇痛活性实验;通过阿片受体结合试验和小鼠急性毒性试验,考察目标化合物作为新型非阿片类镇痛剂的潜在开发价值。 结果与结论 共合成了18个未见文献报道的新化合物, 经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。体内外药理研究表明：化合物10c和10e具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用,且与5-HT_2A受体有较高亲和力;10c、10e在两种镇痛模型上均显示出很强的镇痛活性;与阿片μ、δ、κ受体无明显亲和力;毒性较小,具有作为非阿片类新型镇痛剂的开发价值。     

盐酸阿呋唑嗪合成工艺改进

目的 合成盐酸阿呋唑嗪并优化其工艺。方法 以藜芦酸为原料,其甲酯经混酸硝化后,在Lewis酸氯化铵溶液存在下经Fe粉还原,再依次经尿素环合、三氯氧磷氯代和氨水氨解,得到关键中间体2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(6)。化合物6与3-甲氨基丙腈缩合,经Raney Ni-H₂催化还原得到化合物N-甲基-N-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-1,3-丙二胺(8),8与2-四氢呋喃甲酸缩合后再与盐酸成盐,制得目标物盐酸阿呋唑嗪。结果与结论 目标化合物的结构经MS、¹H-NMR谱确证。该工艺路线操作简化,总收率由文献的7.8%提高到25.9%。     

二苯并呋喃类化合物的设计合成及血管生成抑制作用

目的 寻找具有抗血管生成作用的二苯并呋喃类化合物并探讨其初步构效关系。方法 以苯酚类化合物、1,3-环己二烯为原料在对甲苯磺酸的催化下反应得到烷基化产物（2-环己烯基）-苯酚类化合物2a~2e和环合产物六氢二苯并呋喃类化合物3a~3e;2a~2e在二（氰基苯）二氯化钯作用下环合得到1,2,3,4-四氢二苯并呋喃类化合物4a~4e。以HUVEC、A549、Bel-7402和MCF-7为测试靶细胞,采用MTT法对目标化合物进行体外抑制内皮细胞和肿瘤细胞增殖的活性筛选。结果 共合成了10个目标化合物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS谱确证,化合物3b~3e和4b~4e为新化合物。其中,化合物4c和4e对HUVEC具有良好的抑制作用并且对HUVEC细胞具有显著的选择性。结论 苯环上的羟基、烷基取代以及它们的取代位置对抑制HUVEC增殖有重要影响;[4a,9a] 的碳碳双键可能对化合物抑制HUVEC增殖有一定的提高作用。     

2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物的合成

目的 设计合成一系列苯并吡喃类衍生物。方法 以2-甲基-丁-3-炔-2-醇为起始原料,经氯代、Williamson 成醚、环合、Aldol 缩合4步反应得到目标化合物。结果与结论 合成了16个未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR 和 MS 谱确定。所有目标化合物的抗肿瘤活性测试正在进行中。     

抗肿瘤药米铂的一种新合成方法及结构表征

目的 合成抗肿瘤新药米铂。方法 以顺式- (1R,2R)-1, 2-环己二胺-二碘合铂(II)为起始原料,先将顺式- (1R,2R)-1, 2-环己二胺-二碘合铂(II)与硫酸银水解成含有硫酸根的水合物溶液,然后与八水氢氧化钡反应生成顺式- (1R,2R)-1,2-环己二胺-二羟基合铂(II)的水溶液,最后与正十四碳酸的正丁醇溶液反应合成米铂。采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振氢谱和热分析对其结构进行表征。结果与结论 合成的化合物结构与标题化合物一致,收率约68%。该方法便于操作,收率高,可做进一步研究。     

抗高血压药坎地沙坦酯的新合成方法

目的 合成抗高血压药坎地沙坦的前药坎地沙坦酯。方法 以三苯甲基坎地沙坦为起始原料, 经酯化、脱保护基得到1-氯乙基-2-乙氧基-3-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基)甲基]-3H-苯并咪唑-4-酯,该中间体与环己基碳酸单酯反应得到candesartan cilexitil。结果与结论 总收率为42.1%,目标化合物的结构经核磁共振氢谱,质谱确证。     

柱前衍生化RP-HPLC法分离苯乙醇胺类化合物对映体

目的以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为手性衍生化试剂,建立苯乙醇胺类化合物对映体RP-HPLC分离分析方法。方法采用RP-HPLC法。考察了衍生化反应中碱化试剂和衍生化试剂的浓度等反应条件对衍生化产率的影响,并考察流动相的组成和pH值等因素对生成的非对映异构体分离的影响。讨论了化合物的分子结构对手性衍生化及衍生后的非对映异构体色谱分离的影响。结果在三乙胺和GITC的浓度分别为10和5 mmol.L-1的乙腈溶液中,室温下反应20 min后,有5个苯乙醇胺化合物转化成相应的非对映异构体的硫脲衍生物。在色谱条件为:Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),30 mmol.L-1醋酸铵(pH6.0)-乙腈(体积比为50∶50)为流动相,检测波长254 nm,流速1.0 mL.min-1,室温下,5个苯乙醇胺化合物对映体衍生化后非对映异构体的分离度达到4以上。结论该方法可作为苯乙醇胺类化合物对映体分离的方法之一。