基质金属蛋白酶与高氧肺损伤

应用高浓度氧可引起急、慢性肺损伤。基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类锌、钙依赖性的蛋白水解酶家族，是细胞外基质（ＥＣＭ）降解的主要介质。最新的研究表明，高氧暴露下，ＭＭＰｓ的表达和活化增强，参与高氧肺损伤后ＥＣＭ的重建和受损细胞的修复；但若ＭＭＰｓ表达不恰当或与其组织抑制剂（ＴＩＭＰｓ）分泌比例失调，可致 ＭＭＰｓ活性过度增强及 ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ失衡，从而参与高氧肺损伤的发生、发展，加重肺损伤，甚至导致肺纤维化的产生。     

基质金属蛋白酶及其组织抑制剂在高氧肺损伤中的研究进展

长时间吸入高浓度氧可引起肺氧毒性损害，导致急、慢性肺损伤。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类结构类似、生物学作用相近、依赖金属离子锌、钙的蛋白水解酶。是机体内细胞外基质(ECM)降解的主要酶系。近年研究表明，MMPs及其组织抑制剂(TIMPs)之间的失衡可能是高氧肺损伤及纤维化形成的重要机制之一。     

基质金属蛋白酶及其组织抑制剂在高氧肺损伤中的研究进展

长时间吸入高浓度氧可引起肺氧毒性损害 ,导致急、慢性肺损伤。基质金属蛋白酶 (MMPs)是一类结构类似、生物学作用相近、依赖金属离子锌、钙的蛋白水解酶。是机体内细胞外基质 (ECM )降解的主要酶系。近年研究表明 ,MMPs及其组织抑制剂 (TIMPs)之间的失衡可能是高氧肺损伤及纤维化形成的重要机制之一。     

高氧致新生儿肺损伤细胞外基质变化的研究进展

目前抢救新生儿呼吸衰竭最有效的方法之一是应用高浓度氧（简称高氧）进行机械通气治疗。这一措施虽可挽救患儿生命，但却因高氧肺损伤而导致慢性肺疾病（CLD）或支气管肺发育不良的产生。本文就细胞外基质（ECM）如何参与肺损伤的发生及修复机制作一综述。     

基质金属蛋白酶-8及其组织抑制因子-1在高氧致新生鼠肺纤维化中的基因表达及其意义

目的：近年来研究发现细胞外基质（ECM）的过度沉积与肺纤维化发生密切相关，而ECM合成与降解在新生儿慢性肺疾病的肺纤维化发生、发展中作用如何尚不清楚。本文着重研究基质金属蛋白酶-8（MMP-8, Ⅰ型胶原的降解酶）及其组织抑制因子-1（TIMP-1）基因在高氧致新生鼠肺损伤中的表达，并探讨其在纤维化中的作用。方法：80只足月新生大鼠依吸氧浓度（FiO2）随机分为高氧组（FiO2＝0.90）和对照组（FiO2＝0.21）,每组均为40只。采用高浓度氧诱导新生鼠肺损伤模型，应用酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫组织化学及反转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术，动态研究MMP-8及TIMP-1 mRNA表达，并同时观察肺组织Ⅰ型胶原蛋白的表达强度及其含量变化。结果：实验后14 d 和21 d的高氧组肺组织中，Ⅰ型胶原蛋白表达和Ⅰ型胶原水平均高于对照组， 差异有显著性意义。 而实验后14 d 和21 d，高氧组肺组织MMP-8 mRNA表达降低，TIMP-1 mRNA表达增高，与对照组比较差异有显著性意义。结论：高氧通过下调MMP-8及上调TIMP-1基因表达，导致ECM降解减少，过量ECM沉积于肺组织, 这可能是高氧致肺纤维化的机制之一。［中国当代儿科杂志，2007，9（1）：1-5］     

基质金属蛋白酶2、9与新生儿肺损伤

无论何种原因所致的肺损伤，若修复不当，最终均能导致成纤维细胞增生，细胞外基质（ECM）沉积，肺组织纤维化及慢性肺疾病（CLD）的发生。作为ECM的主要降解酶之一，基质金属蛋白酶（MMPs）在CLD的发生中占有重要地位。MMPs是一类含有Zn^2＋、活性依赖Ca^2＋结构的高度同源内肽酶的总称。主要功能为降解除多糖以外的全部ECM成分。它可在多种酶作用下相继激活，形成瀑布效应，具有重要的生理和病理意义。近年来研究发现。ECM降解系统尤其是MMPs及其组织抑制物（TIMPS）功能紊乱，在纤维化疾病中发挥重要作用。     

细胞外基质沉积在高氧致新生鼠肺损伤中的动态变化

目的 探讨细胞外基质（ECM）沉积在高氧致新生鼠肺损伤发生、发展中的动态变化。方法将新生足H鼠60例随机分为实验组和对照组，应用酶联免疫吸附法测定肺组织中Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白（FN）及透明质酸（HA）的含量，并同时观察肺组织的形态及肺内胶原沉积变化。结果实验组肺组织初期仅表现为肺泡炎症反应，继之肺闻质细胞开始增生，晚期大量成纤维细胞增生及肺内胶原沉积。实验组Ⅰ型胶原水平7d明显增加（P〈0．01），14d持续升高，21d达高峰（P〈0．001）；FN水平3d开始升高（P〈0．05），7d达高峰（P〈0．01），21d降至正常；HA水平1d开始升高（P〈0．05）．3d达高峰（P〈0．01），14d恢复至正常水平。结论（1）高氧致足月鼠肺损伤模型在病理过程和病理变化上符合肺纤维化的发生、发展特点；（2）ECM沉积伴随于高氧致足月鼠肺损伤的全过程，早期肺内HA沉积可能参与肺泡的炎症反应，继之FN及Ⅰ型胶原沉积可能是导致肺纤维化的病理机制之一。     

硫氧还蛋白-2和细胞色素C在高氧暴露下A549细胞中的表达和意义

目的观察高体积分数氧（高氧）暴露后人肺泡Ⅱ型上皮细胞来源的肺腺癌A549细胞中硫氧还蛋白-2（Trx-2）和细胞色素C（Cytc）的动态表达，探讨Trx-2和Cytc表达变化在高氧肺损伤中的作用。方法复苏液氮罐中冻存的人肺腺癌A549细胞系后，加入100g／L胎牛血清的MEM培养基，置于37℃50mL／L二氧化碳（CO2）饱和湿度培养箱中培养。然后体外传代培养A549细胞，待其生长至接近融合状态时，随机分为高氧组和空气组，每组18瓶A549细胞（50mL培养瓶）。高氧组持续暴露于常压高氧中，氧体积分数为900mL／L，CO2体积分数为50mL／L；空气组仍置于50mL／L CO2培养箱中。二组分别于高氧或空气暴露12、24、48h后提取A549细胞总RNA，半定量反转录聚合酶链反应检测Trx-2和Cytc mRNA水平；蛋白印迹法检测A549细胞Trx-2蛋白的表达变化。结果1.与空气组比较，高氧组24h Trx-2 mRNA的表达显著增强（P〈0．05）；48h Trx-2 mRNA的表达减弱，二组比较无显著性差异（P〉0．05）。2．与空气组比较，高氧组12h Cytc mRNA的表达显著增强（P〈0．05）；24h Cytc mRNA的表达减弱，二组比较无显著性差异（P〉0．05）；48h显著减弱（P〈0．05）。3．与空气组比较，高氧组12h Trx-2蛋白的表达显著增强（P〈0．05）；24h仍增强，二组比较无显著差异（P〉0．05）；48h显著减弱（P〈0．05）。结论高氧暴露可诱导A549细胞中Trx-2和Cytc异常表达，提示Trx-2对高氧肺损伤线粒体可能起重要的保护作用，Cytc在高氧肺损伤细胞凋亡发生发展中起重要作用。     

丝裂原活化蛋白激酶与高氧肺损伤

动物实验和临床研究表明,高浓度供氧可引起新生儿尤其是早产儿产生氧化应激性损伤,并且这种氧化应激反应是导致急慢性肺损伤发生、发展的一个重要因素[1] 。新近研究结果表明,基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases ,MMPs)的过度表达及其与基质金属蛋白酶特异性组织抑制物(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)表达之间的失衡在高氧肺损伤中扮演着重要角色,而丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedproteinkinases ,MAPKs)信号传递通路在MMPs/TIMPs的表达中发挥重要的调控作用。1　MAPK信号传递通路MAPKs是2 0世纪80年…     

新生大鼠高氧肺损伤P38活化和MMP-2 mRNA表达的研究

目的：观察高氧肺损伤新生大鼠肺组织中P38-丝裂原活化蛋白激酶（P38）的活化与基质金属蛋白酶-2（MMP-2）mRNA表达水平的变化,并探讨P38的活化对MMP-2 mRNA表达的影响。方法：将36只新生Sprague-Dawley大鼠随机分为空气组、高氧组和SB203580干预组,每组12只。建立高氧肺损伤动物模型,处理组给予相应的干预。各组分别于第3天和第7天处死大鼠,常规苏木精-伊红染色,观察肺组织病理学变化;Western blot检测肺组织P38蛋白的活化水平,RT-PCR检测肺组织MMP-2 mRNA表达的变化。结果：高氧组大鼠肺组织P38的活化和MMP-2 mRNA表达水平较空气组和干预组明显增强,差异有统计学意义（P<0.01）。结论：P38在新生大鼠高氧肺损伤中活化增强,可能参与MMP-2 mRNA表达的调控。     

维甲酸在高氧肺损伤中作用的研究新进展

近年研究表明，长时间吸入高浓度氧（简称高氧）可抑制肺泡Ⅱ型上皮细胞生长，导致细胞外基质合成和降解失衡，进而阻碍新生儿肺发育。维甲基是维生素A在体内的主要活性形式，可促使肺泡上皮细胞增殖，调节细胞外基质含量，促进肺发育成熟。本文就高氧对肺发育的影响及维甲酸对肺发育、高氧肺损伤的作用作一简要概述。     

基质金属蛋白酶与颅内感染

基质金属蛋白酶（MMPs）是一组锌钙依赖性蛋白水解酶家族,是分解细胞外基质的蛋白酶类中最重要的一类.近年来研究发现,MMPs广泛参与颅内感染的病理过程,在颅内感染中MMPs表达增加,降解细胞外基质和脑血管基底膜,损伤血脑屏障,提高血管通透性,引起血管源性脑水肿,参与中枢神经系统免疫反应,促进感染的病理生理过程.该文就MMPs及其在颅内感染中的作用进行综述.     

基质金属蛋白酶与支气管肺发育不良

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一组锌离子（Zn^2＋）依赖的内肽酶家族,能特异性降解细胞外基质（extracellular matrix,ECM）,并为基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs）及细胞因子所调控。     

基质金属蛋白酶与小儿心血管疾病的关系

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类锌、钙依赖性的蛋白水解酶家族，是细胞外基质降解的主要介质，MMPs的正常表达及MMPs／组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)比例适当是维持心肌肢原纤维、心脏结构正常的重要因素，研究表明，许多小儿心血管疾病时MMPs的表达及活性过度增强或TIMPs／TIMPs比例失调，参与了心脏组织的重构，引起心腔扩大，室壁变薄，导致心功能的进一步恶化。合理调控MMPs的表达和活性将有利于心功能的恢复。     

细胞色素b在早产新生大鼠高氧肺损伤肺组织中的表达和意义

目的探讨细胞色素b（cytochrome b，Cytb）与高氧肺损伤发生、发展的关系。方法早产新生SD（Sprague-Dawley）大鼠生后1d随机分为空气组、高氧组，高氧组持续暴露于常压氧舱中，氧浓度〉85％；空气组置于同一室常压空气中。两组分别于高氧或空气暴露后1、4、7、10和14d时提取肺组织RNA，采用半定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定CytbmRNA表达；同时应用免疫组化方法检测肺组织切片中Cytb蛋白表达；应用Western-blot检测高氧肺损伤肺组织中Cytb蛋白水平的表达变化。结果与空气组相比，高氧暴露1d、4d CytbmRNA含量及其表达显著增强（P〈0．05）；7d后Cytb呈下降趋势，其表达较空气组减弱，但两者相比差异无统计学意义（P〉0．05）。高氧暴露后，随日龄变化肺组织Cytb免化结果与CytbmRNA表达相似；与空气组相比，高氧暴露1d、4d肺组织Cytb表达显著增强（P〈0．05）；7d后Cytb呈逐渐下降趋势，其表达较空气组减弱，但7、10d两组相比差异无统计学意义，14d极显著减弱（P〈0．01）。Western-blot实验结果：与空气组相比，高氧暴露1d、4dCytb蛋白水平表达增强但两组相比差异无统计学意义（P〉0．05）；7d后Cytb呈下降趋势，其表达较空气组减弱，但7、10d两组相比差异无统计学意义（P〉0．05），而14d显著减弱（P〈0．05）。结论85％高浓度氧暴露诱导早产新生大鼠线粒体编码的Cytb异常表达，这种变化可能参与高氧肺损伤的发生。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与心肌纤维化的研究进展

心肌纤维化是心肌重构的关键,由心脏基质成分代谢失衡所致。近年研究发现,基质金属蛋白酶(MMPs)在心肌组织中大量表达,能特异地降解细胞外基质(ECM),同时MMPs又为其组织抑制剂(TIMPs)及一些细胞因子所调控,MMPs/TIMPs比例失调是导致心肌纤维化的重要因素。     

p38丝裂素活化蛋白激酶在新生大鼠高氧肺损伤中的作用

目的 探讨p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）在新生大鼠高氧肺损伤中的表达及其特异性抑制剂SB203580，对其产生保护作用的机制。方法 160只新生大鼠随机分为空气对照组、高氧肺损伤组、高氧肺损伤＋SB203580组和高氧肺损伤＋生理盐水组，建立模型。作用12、24、72h和1周后，分别处死大鼠。取右上肺进行肺组织病理学检查，取右下肺进行肺湿／干重比值（W／D）测定，取左肺以Western免疫印迹法检测肺组织中p38MAPK的表达，以酶联免疫吸附试验检测肺组织中TGF-β1的含量。结果 72h时，高氧肺损伤组和高氧肺损伤＋生理盐水组p38MAPK呈强阳性表达；在这两组中，肺组织TGF-β1浓度随时间延长呈持续上升趋势，在各时相点均明显高于空气对照组和高氧肺损伤＋SB203580组（P均〈0．01）。结论 p38MAPK参与了新生大鼠高氧肺损伤的过程，SB203580能够通过阻断p38MAPK表达，进而抑制TGF-β1表达来减轻这种损伤。     

细胞色素氧化酶mRNA在高氧暴露早产大鼠肺组织中的表达变化

目的观察85％高浓度氧（高氧）暴露下早产新生大鼠肺组织的病理改变及线粒体DNA编码细胞色素氧化酶亚基（COXI、COXII、COXIII）mRNA表达的动态变化，探讨其在早产大鼠高氧肺损伤发生、发展中的可能作用。方法早产SD大鼠生后1d随机分为空气组、高氧组。高氧组持续暴露于85％氧气中，空气组置于同一室内常压空气中。两组分别于暴露满1、4、7、10和14d时，每组取动物8只，行肺组织病理学检查，半定量逆转录聚合酶链反应测定COXI、COXII和COXIIImRNA的表达。结果（1）高氧暴露4d即可见肺泡炎和肺发育滞后的改变。（2）与同时问点空气组相比，高氧暴露1d和4d时，COXImRNA的表达显著增强（P〈0．05和P〈0．01），其后开始下降，7d时两组差异无显著性（P〉0．05），10d时较空气组显著降低（P〈0．01），14d时复又增高，且明显高于空气组，差异有非常显著性（P〈0．01）。COXII和COXIIImRNA在各时间点的表达差异无显著性。结论85％高氧暴露诱导早产新生大鼠肺组织线粒体DNA编码COX亚基异常表达，这种变化可能参与了高氧肺损伤的发生。     

基质金属蛋白酶与小儿心血管疾病的关系

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类锌、钙依赖性的蛋白水解酶家族,是细胞外基质降解的主要介质,MMPs的正常表达及MMPs/组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)比例适当是维持心肌胶原纤维、心脏结构正常的重要因素,研究表明,许多小儿心血管疾病时MMPs的表达及活性过度增强或MMPs/TIMPs比例失调,参与了心脏组织的重构,引起心腔扩大,室壁变薄,导致心功能的进一步恶化.合理调控MMPs的表达和活性将有利于心功能的恢复.     

高氧、维甲酸对早产鼠肺组织基质金属蛋白酶-2、-9 及特异性组织抑制物-1、-2表达的影响

目的探讨基质金属原蛋白-2(MMP-2)、MMP-9、基质金属蛋白酶特异性组织抑制物-1(TIMP-1)和TIMP-2在高氧肺损伤中的作用及维甲酸(RA)的保护作用机制。方法建立高氧(FiO285%)暴露早产SD大鼠肺损伤模型,应用RT-PCR法检测MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2mRNA表达,采用明胶酶谱检测MMP-2和MMP-9酶原及活酶表达,采用Western blot技术检测TIMP-1和TIMP-2蛋白表达。结果与空气组比较,高氧暴露4、7、14d,MMP-2、MMP-9和TIMP-1 mRNA的表达均显著升高(P均<0.01),MMP-2活酶、MMP-9酶原及活酶和TIMP-1蛋白的表达明显上调(P<0.05);RA对空气暴露下它们的表达均无明显影响(P均>0.05),但不同程度下调高氧暴露后MMP-2、MMP-9、TIMP-1mRNA的表达和MMP-2活酶、MMP-9酶原及活酶的表达,进一步提高TIMP-1蛋白表达;高氧、RA对TIMP-2 mRNA和蛋白的表达均无明显影响(P均>0.05)。结论高氧暴露明显改变MMPs/TIMPs的表达,在肺泡形成关键时期,MMPs/TIMPs之间平衡关系的破坏是造成肺发育受阻和纤维化的重要因素;通过协调MMPs/TIMPs之间的表达,改善肺泡结构,降低肺纤维化程度,从而逆转高氧所致肺损伤,是RA发挥保护作用的重要机制之一。