基因治疗联合放射治疗恶性肿瘤的分子机制

放射治疗是恶性肿瘤治疗的常规手段之一,对放射治疗的耐受性是影响放疗疗效的主要障碍之一.基因治疗联合放疗代表了恶性肿瘤治疗的一种新方式,在一系列联合治疗的研究中发现,基因治疗可以提高肿瘤的辐射敏感性,减少肿瘤的复发和转移,改善放射治疗的疗效.该文综述肿瘤基因治疗联合放射治疗的有关分子机制.     

宫颈癌基因治疗联合放射治疗的研究进展

目前宫颈癌基因治疗尚存在许多问题,距临床应用还有相当的距离,但是在传统的放疗、化疗和手术治疗的基础上,放射治疗与基因治疗的有机结合在宫颈癌治疗中却显示出可喜的前景。本文探讨了宫颈癌基因治疗联合放射治疗的应用前景。     

Smac联合照射对肿瘤细胞的抑制效应

恶性肿瘤(malignant tumor)是当前人类健康面临的主要威胁之一,而寻找其有效的治疗方案仍是国内外研究的热点.放射治疗是临床上应用最广泛和最重要的治疗手段之一,但肿瘤临近部位正常组织的放射损伤和某些肿瘤对辐射具有抗性等问题,至今影响其放疗的疗效和应用.根据放射治疗和基因治疗各自的特点,Weichselbaum等[1]提出将两者联合应用,即肿瘤基因放射治疗的设想,其含义是将辐射诱导性基因的调控序列与肿瘤杀伤基因相耦联,转染肿瘤细胞,在对肿瘤实施局部放疗的同时,诱导肿瘤杀伤基因表达的增强,产生辐射和基因表达产物的协同抑瘤作用.该疗法一方面将放疗与基因治疗有机地结合,发挥协同作用;另一方面,由于辐射具有靶向性和可控性,实现了对杀伤基因表达的时空调控[2].因此,肿瘤基因放射治疗近年来已成为肿瘤治疗领域新的研究方向.本文仅对Smac及其生物学特性、在肿瘤治疗中应用、联合放疗对肿瘤细胞的抑制效应及对联合放疗的几点体会等方面内容作一简要的综述.     

HSV-TK/GCV自杀基因系统联合γ射线放射治疗宫颈癌的实验研究

目的 探讨HSV-TK／GCV自杀基因系统协同^60Coγ射线放射治疗对人宫颈癌细胞系的体内外联合杀伤作用，以及HSV-TK／GCV对放射治疗的增敏作用。方法 分别以HSV-TK／GCV、^60Coγ射线放射治疗及两者联合治疗人宫颈癌HeLa细胞系和裸鼠宫颈癌移植瘤模型，比较治疗效果；利用增敏效应比值（E／O）、克隆形成实验评价体内外HSV-TK／GCV对放射敏感性的影响。结果 在体外实验中，自杀基因对宫颈癌HeLa细胞生长的抑制率为45．8％，单纯放疗的抑制率为42．4％，而基因治疗与放疗联用的抑制率为87．5％，与前两者比较，差异有统计学意义（P〈0．01）；且联合治疗组对射线敏感性较单独治疗组明显增加，克隆形成率明显下降（P〈0．05）；在体内实验中，单纯基因治疗与放疗对HeLa细胞裸鼠皮下移植瘤生长的抑瘤率分别为39．5％和35．8％，而基因治疗放疗联用的抑瘤率达到87．9％，与前两者比较，差异均有统计学意义（P〈0．01）；增敏效应比值（E／O）为3．2（〉1．4），提示HSV-TK／GCV对放疗具有增敏作用。结论 HSV-TK／GCV自杀基因系统具有放射增敏作用，二者联合治疗可作为宫颈癌综合治疗的有效补充方法。     

恶性肿瘤的基因治疗联合放射治疗的研究进展

近些年在恶性肿瘤的基因治疗与常规治疗联合应用进行的一系列实验研究中,人们已发现基因治疗可加强肿瘤的放射敏感性,且两者可有协同作用.综述了基因治疗联合放射治疗用于恶性肿瘤治疗的研究进展及其分子机制.     

内皮抑素基因联合放射治疗对大鼠Walker-256细胞种植性肿瘤的抑制作用

目的探讨鼠源性内皮抑素（endostatin）基因联合放射治疗对大鼠种植性肿瘤的抑制效应。方法制作大鼠乳腺癌Walker-256细胞种植性肿瘤的动物模型，通过检测肿瘤重量和肿瘤生长速率观察内皮抑素基因治疗联合放疗的抑瘤效应。体外采用Western blot检测构建pCMV-endostatin质粒转染的Walke-256细胞endostatin蛋白表达，体内采用BT-PCR观察各组endostatin mRNA表达。结果基因治疗组和基因治疗联合放射治疗组均可见到endostatin mRNA及其蛋白明显表达，但两组间表达无统计学意义；基因与放射联合组肿瘤的生长速率和重量均明显小于单纯基因治疗和放疗组（P〈0．01），后两组其肿瘤的生长速率和重量明显低于对照组（P〈0．01），但二者之间差异无统计学意义。结论pCMV-endostatin在Walker-256细胞内有明显表达endostatin mRNA及其蛋白；endostatin基因治疗有明显的抑瘤作用，但endostatin基因联合放疗的抑瘤效应更明显，促进放疗的抑瘤效果。     

恶性肿瘤的放射治疗联合基因治疗研究进展

放射治疗是恶性肿瘤治疗的常规手段之一,并早已用于临床。而基因治疗是一种新型的治疗方法,但由于肿瘤的形成是多因素、多基因参与的复杂过程,单纯基因治疗的效果并不理想。因此,放射治疗联合基因治疗是目前的研究热点,也将成为肿瘤治疗研究的重要方向之一。     

HyTK基因用于膀胱癌基因放射治疗的实验研究

目的　了解放射治疗协同单纯疱疹病毒 胸苷激酶 (HSV TK) /更昔洛韦 ( gancyclovir,GCV)对膀胱癌细胞的联合杀伤作用。方法　通过逆转录病毒介导 ,将潮霉素磷酸转移酶和HSV TK的融合基因 (HyTK)基因转入膀胱肿瘤细胞株EJ中并获得表达 ,联合应用放射治疗及低剂量GCV ,了解基因 放射治疗对转基因细胞EJ/HyTK的杀伤作用。 结果　SouthernBlot、DotBlot检测证实HyTK在转基因细胞的表达 ,联合应用低剂量GCV可使转入HyTK基因的膀胱癌细胞株对放疗的敏感性明显增高 (SER =1.3 6)。结论　放疗协同HSV TK/GCV系统可作为膀胱癌基因治疗的一种有效方法。     

恶性肿瘤基因治疗和放射治疗相互作的机制及联合治疗展望

放疗和基因治疗是恶性肿瘤治疗的两种手段,放疗通过提高基因的转移效率、DNA的重组整合及诱导基因的表达等机制增强基因治疗的效果,基因治疗通过提高辐射敏感性、减少正常组织放疗损伤、修复辐射受损的基因及提高血管的功能等机制提高放疗的效果,两者的联合治疗有协同作用。     

脑转移瘤的放射治疗进展

脑转移瘤是肿瘤最常见的神经系统并发症,发病率呈上升趋势。治疗方案已经从传统的全脑放射治疗发展到个体化治疗阶段。放疗仍是当前的主要治疗手段之一。随着放疗技术的不断发展,脑转移瘤患者的生活质量明显改善,生存期明显延长。全脑放疗、立体定向放射外科以及两者联合是目前的主要治疗方法,但在最佳联合方式及患者的选择等方面尚待进一步明确。笔者将对脑转移瘤的放射治疗进展进行综述。     

乳腺癌的基因治疗与核素靶向治疗

乳腺癌的基因治疗是近年来肿瘤治疗研究的热点,目前处于实验或临床初步应用的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、多药耐药基因治疗、反义寡核苷酸治疗、自杀基因治疗等方法,而将基因治疗与射核素相结合的基因靶向近距离放射治疗的方法具有放射性核素与自杀基因对肿瘤细胞的双重杀灭作用,为肿瘤基因治疗开辟了一条崭新的途径,在这一领域进一步研究必将加快基因靶向治疗向临床应用迈进的步伐。     

靶向DNA损伤应答关键分子在肿瘤放疗增敏中的应用

放射治疗是临床肿瘤治疗的重要手段,主要通过破坏DNA双链对肿瘤细胞造成严重损伤。然而,其作为单一的治疗手段,治疗效果受肿瘤细胞固有DNA损伤修复能力的影响。多项研究表明,靶向调节DNA损伤响应关键分子可以有效抑制DNA损伤修复,协同增强放化疗敏感性。本文对一些关键的DNA损伤响应抑制剂联合放疗、化疗在多种肿瘤治疗中的应用进行了总结,并阐述了联合治疗诱导由环鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子介导的免疫反应。最后总结和展望了联合治疗存在的挑战和发展前景。     

放射治疗诱发体内旁效应的研究进展

随着肿瘤放疗机制的不断深入研究,人们发现肿瘤放疗时引起的体内旁效应对肿瘤治疗及预后起着至关重要的作用。体内旁效应的产生主要与放疗后引起的氧化应激信号的传递、DNA损伤和免疫系统的激活相关,因此,人们可以通过干预旁效应减少放疗对正常组织损伤并提高肿瘤治疗效果。笔者就近年来放疗引起的体内旁效应及其分子机制的研究进展进行综述。     

乏氧靶向性自杀基因治疗系统增强胰腺癌放疗效果的实验研究

目的 探讨乏氧靶向性自杀基因治疗系统对胰腺癌放射治疗的增强效应。方法 借助DNA重组技术构建乏氧依赖性表达的重组腺病毒载体Ad-5HRE/hCMVmp-BCD。用Westernblot检测细菌胞苷脱氨酶(BCD)的表达,细胞生长抑制实验检测人胰腺癌MIA-PACA2细胞对5-氟胞嘧啶(5-FC)的敏感性,裸鼠移植瘤实验观察Ad-5HRE/hCMVmp-BCD/5-FC单独或联合放射治疗对MIA-PACA2细胞移植瘤的杀伤效应。结果 MIA-PACA2细胞感染Ad-5HRE/hCMVmp-BCD后,乏氧处理可诱导BCD蛋白的表达,并显著提高细胞对5-FC的敏感性。裸鼠移植瘤实验结果显示,Ad-5HRE/hCMVmp-BCD/5-FC与放射治疗均可抑制胰腺癌移植瘤的生长,但两者联合可显著增强对移植瘤的抑制效应。结论 乏氧靶向性的Ad-5HRE/hCMVmp-BCD/5-FC自杀基因系统可显著增强胰腺癌细胞的放疗效果,具有良好的临床应用前景。     

Hypoxia imaging-directed radiation treatment planning

Increasing evidence supports the role of the tumor microenvironment in modulating cancer behavior. Tissue hypoxia, an important and common condition affecting the tumor microenvironment, is well established as a resistance factor in radiotherapy. Increasing evidence points to the ability of hypoxia to induce the expression of gene products, which confer aggressive tumor behavior and promote broad resistance to therapy. These factors suggest that determining the presence or absence of tumor hypoxia is important in planning cancer therapy. Recent advances in PET hypoxia imaging, conformal radiotherapy, and imaging-directed radiotherapy treatment planning now make it possible to perform hypoxia-directed radiotherapy. We review the biological aspects of tumor hypoxia and PET imaging approaches for measuring tumor hypoxia, along with methods for conformal radiotherapy and image-guided treatment, all of which provide the underpinnings for hypoxia-directed therapy. As a case example, we review emerging data on PET imaging of hypoxia to direct radiotherapy.     

早期生长反应基因1启动子介导肿瘤基因-放疗的研究进展

早期生长反应基因1(Egr-1)启动子为Egr-1上游的顺式作用元件,其活性受电离辐射、自由基等诱导剂的调控.Egr-1与治疗基因结合(如肿瘤坏死因子α基因、自杀基因等)构成基因-放射治疗体系,利用辐射在肿瘤局部从时间、空间调控治疗基因的表达,使表达产物局限于肿瘤局部发挥肿瘤杀伤效应,并降低了不良反应.放射治疗与基因治疗的结合为肿瘤治疗提供了新方法.     

Increase in efficacy of cancer radiotherapy by combination with whole-body low dose irradiation

PURPOSE: Design of cancer radiotherapy protocol to reduce radiation dose and increase treatment efficacy in Lewis lung cancer (LLC) model. METHODS: C57BL/6J mice subcutaneously implanted with LLC were treated by conventional radiotherapy (2Gy x 6) combined with LDWBI (low dose whole-body irradiation; the second, third, fifth and sixth local doses of 2Gy each substituted by LDWBI with 0.075Gy) and/or gene therapy (intratumor injection of pEgr-IL-18-B7.1 plasmid 24 h before the first and fourth local doses). Immunologic mechanisms were explored. RESULTS: Cancer control was most significantly improved in the group receiving local radiotherapy combined with LDWBI and gene therapy as shown by prolongation of mean survival time by 60.4%, reduction in average tumor weight by 70.8%, decrease in pulmonary metastasis by 66.9% and decrease in intratumor angiogenesis by 64.8% as compared to local radiotherapy alone (p < 0.05). These changes in tumor growth and progression were accompanied with up-regulation of host immunity manifested by stimulated NK (natural killer) and CTL (cytotoxic T lymphocyte) activity, IFN (interferon)-gamma and TNF (tumor necrosis factor)-alpha secretion, PKC (protein kinase C)-theta activation and LAMP (lysosomal associated membrane protein)-1 expression. CONCLUSION: Combination of conventional radiotherapy with LDWBI and gene transfer could reduce total radiation dose by 2/3 and at the same time improve treatment efficacy of cancer accompanied with up-regulated host anticancer immunity.     

细胞因子在急性辐射损伤治疗中的作用

急性辐射损伤以及肿瘤患者在放疗或化疗后,均可发生程度不等的骨髓功能抑制。一些细胞因子通过刺激不同分化时期、不同类型的靶细胞影响其增殖和分化,从而对骨髓造血细胞起辐射防护和促进骨髓造血恢复的作用。随着基因工程的发展,人们可以获得越来越多的高纯度重组造血因子,这些因子在急性辐射损伤的实验研究和临床救治中发挥了极其重要的作用。同时,细胞因子治疗也存在一些问题,有待进一步研究和解决。     

环状RNA作为肿瘤标志物及其在肿瘤放疗中应用的研究进展

放疗是肿瘤综合治疗的重要手段之一,但放疗抵抗是影响肿瘤患者放疗疗效及预后的一大难题。由于肿瘤细胞放疗抵抗的机制十分复杂,所以至今还未找到特别有效的调控放疗敏感性的开关分子。环状RNA（circRNA）是一类通过反式剪接使得 3' 末端与 5' 末端共价结合的闭合circRNA分子,具有丰度高、结构稳定和特异性强等特征。circRNA参与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等过程,可以作为新型肿瘤分子标志物和潜在的治疗靶点。此外,circRNA在受照后的肿瘤细胞中存在差异性表达,并可作为微小RNA（miRNA）的海绵,调控与肿瘤放疗抵抗相关的miRNA及其下游信号通路,使其有望成为攻克肿瘤放疗抵抗的突破口。笔者综述了circRNA作为新型肿瘤标志物及其在肿瘤放疗中应用的研究进展。