Alagille综合征患儿1例临床和遗传学分析:一个包含JAG1基因的染色体新中间缺失的识别

Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿为3个月10d男婴,因发现皮肤、巩膜黄染3个月就诊。体格检查示:宽额头,小下颌;胸骨左缘第2、3肋间可闻及3~4/6级收缩期杂音;腹部膨隆,肝右肋下3cm可触及,质地中等。生化结果示肝功能明显异常,胆红素升高,且以结合胆红素升高为主,伴总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶显著升高。心脏彩超示房间隔缺损、肺动脉狭窄。二代测序发现该患儿JAG1基因整体杂合缺失,而染色体微阵列分析在患儿20号染色体p12.3p12.2处检出约3.0Mb缺失,该范围包含ALGS致病基因JAG1。该患儿具备特殊面容、心脏畸形和胆汁淤积等临床表现,结合遗传学分析结果,诊断ALGS明确。确诊后给予对症支持治疗,现已随访至生后11个月,胆红素较治疗前明显下降,但总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶等指标仍明显升高,其远期预后仍有待随访观察。本研究扩展了JAG1基因突变谱,同时为患儿诊断、治疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了实验室依据。     

Alagille综合征诊断治疗进展

Alagille 综合征(Alagille syndrome, ALGS)又称为动脉-肝脏发育不良,是一种常染色体显性遗传的多系统疾病.该病患者JAG1 基因(1 型ALGS)或者NOTCH2 基因突变(2 型ALGS)导致Notch 信号通路缺陷,从而影响肝脏、心脏、眼睛、脊椎和面部等多个器官或系统.其主要的临床特征有慢性胆汁淤积、先天性心脏病、轻微椎体分割异常、特征性面容、角膜后胚胎环,以及肾脏发育不良等.该文从ALGS 的病因、发病机制、诊断和治疗等方面的进展作一综述.     

Alagille综合征各系统损害的研究进展

Alagille综合征(Alagille syndrome,ALGS)是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因,是一种累及多器官的罕见常染色体显性遗传性疾病.受损器官或部位包括肝脏、心脏、骨骼、眼、面部、肾脏、血管和皮肤.ALGS产生的原因是配体JAG1或受体NOTCH2突变导致Notch信号通路缺陷而引起的机体多个系统和器官损害.肝内胆管缺乏或消失伴临床上五项主要临床特征:[胆汁淤积、心脏缺陷、脊柱畸形(蝴蝶状椎骨)、眼部异常(角膜后胚胎环)和突出的面部特征(倒三角形)]中的三项及其以上就可以进行确诊.近些年,随着分子诊断技术的进步和各系统表型发病原因的不断研究,ALGS越来越受到重视,该文就这两种突变导致的ALGS的临床表现、发病机制和诊断作一综述.     

20p12.2缺失致Alagille综合征患儿临床和肝脏病理分析

目的分析20p12缺失致Alagille综合征(ALGS)患儿的临床表现和肝脏病理。方法回顾分析1例20p12微缺失致ALGS患儿的临床资料。结果患儿,男,1月龄起病,以胆汁淤积为首发表现,伴特殊面容,蝶形椎,肾脏和心脏病变;肝脏穿刺术病理学检测提示肝脏淤胆改变,肝细胞中度损害(G2S3),无胆管减少表现。采集患儿及父母血标本,采用二代基因测序检测发现chr20p12.2:(9288462-10654178)处1.36 Mb的杂合缺失,缺失片段中包含JAG1基因,为新发突变。确诊后予以对症支持治疗,随访半年,患儿生长发育无异常,黄疸仍迁延不退,远期预后有待进一步随访。结论ALGS是一种常染色体显性遗传病,临床表现多样,基因检测和肝活检有助于诊断。     

Dravet综合征的临床特点分析及SCN1A基因新突变

目的 分析Dravet综合征的临床特点,并对新诊断患儿进行SCN1A基因筛查,寻找基因突变.方法收集3例Dravet综合征患儿临床资料,留取例1患儿血样标本,提取外周血白细胞基因组DNA,对SCN1A全部外显子进行PCR扩增,通过变性高效液相色谱法对PCR产物进行突变片段筛查,对于变性高效液相色谱法筛查有异常的片段利用双脱氧法进行基因测序.利用基因序列分析软件进行测序结果分析.结果 1.Dravet综合征3例患儿的共同表现:均在1岁内起病;初以热性惊厥起病,1岁后逐渐转变为无热惊厥;发作形式包括肌阵挛、阵挛、不典型失神发作等;对药物治疗反应差,随病程进展出现精神运动发育迟缓或倒退;发作间歇期EEG可见尖慢波、棘慢波、多棘慢波发放或伴阵发.2.基因筛查结果发现SCN1A基因新突变c.2867T>G,可导致所编码氨基酸改变(M956R),经检索(截至2010年11月)尚未见该位点突变报道.结论 Dravet综合征是以热性惊厥起病但预后差的癫(癎)性脑病,临床应注意与热性惊厥鉴别.Dravet综合征患儿发病与SCN1A基因突变有相关性.     

导致 Leigh综合征的 SURF1基因的两个新突变

目的 研究1例因常染色体SURFl基因新突变所致Leigh综合征患者的临床及遗传学的特点。方法 提取患儿外周血白细胞DNA,先进行线粒体基因热点突变的筛查,然后运用聚合酶链式反应扩增SURFl基因的全部外显子序列,进行正反向序列测定以检测突变。103名无关健康个体为正常对照组。结果 患儿从1岁2个月起出现进行性运动智力倒退,无力,喂养困难,2岁3个月时死于呼吸衰竭。其兄临床经过类似,2岁时死亡。线粒体基因筛查排除8993C〉T、3243A〉G、8344A〉G突变。SURFl基因序列测定显示该患者存在复合杂合性缺失,分别为外显子7第622位缺失A（622delA）和第653～654位缺失CT（653－654delCT）。结论　SURF1基因参与调控细胞色素C氧化酶复合物的组装,而细胞色素C氧化酶复合物缺陷是导致Leigh综合征的主要原因。本研究发现了SURFl基因622delA以及653-654delCT两个杂合性缺失为2个新突变,明确了患者的病因,并进一步充实了人类Leigh综合征致病基因库,将有助于今后Leigh综合征家系的遗传咨询。     

1例Rubinstein-Taybi综合征的临床及CREBBP基因新突变分析

患儿女,3岁8个月,出生身长、体重正常。生后喂养困难。身高、体重及头围均低于第3百分位,伴智力障碍,面容特别,表现为拱形粗眉、眼裂下斜、宽鼻梁,但无喙状鼻尖、宽大的拇指及脚趾,基本符合Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)的临床表现。基因测序发现患儿CREBBP基因c.3779+1GT杂合剪接位点突变,其父母该位点无变异,患儿明确诊断为RSTS。c.3779+1GT在人类基因突变数据库中未见报道,为新的致病性突变。确诊后主要针对患儿语言及运动发育落后进行康复训练。目前患儿门诊随访3个月,尚未评估康复治疗疗效。     

FBN1基因新发突变致马凡综合征1例报告并文献复习

目的提高对马凡综合征(MFS)临床表型和基因型的认识。方法回顾分析1例FBN1基因突变的马凡综合征患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,女性,4岁4个月,有特殊面容(长脸、双眼距稍宽、高颚弓),手指及足趾细长,身材瘦长,身高115.0 cm(P_(97)),上肢跨长118.8 cm,上部量60 cm,下部量55 cm,体质量19 kg(P_(50)～P_(85));心尖部可闻及II/6级收缩期杂音。彩色超声心动图示房间隔缺损(4 mm),二尖瓣病变伴中度反流,三尖瓣病变伴轻中度反流,主动脉乏氏窦稍增宽;心脏CT示左心房左心室增大;胸片示右肺斑片影、心影稍饱满,右侧膈肌局部向上隆起。患儿既往有右侧上肢骨折史,有双眼屈光不正。提取患儿及其父母静脉血DNA,以外显子芯片捕获加高通量测序法进行基因检测,结果显示患儿存在FBN1的c.865dupA杂合突变,未曾见报道,该突变导致289位氨基酸由异亮氨酸(Ile)变为天冬酰胺(Asn),290位氨基酸由天冬氨酸(Asp)变为终止密码子,使得氨基酸编码提前终止。家系验证显示突变来自患儿父亲,父亲也为MFS,为杂合突变。结论发现导致MFS的新的FBN1基因外显子杂合突变c. 865 dupA。     

Alagille 综合征2例临床特征及 JAGI 基因分析北大核心CSCD

目的：对慢性胆汁淤积症患儿开展 JAGI 基因检测,以提高对 Alagille 综合征临床特征的认识和诊断水平。方法选取2例慢性胆汁淤积症伴多器官受累患儿为研究对象,收集其临床资料、实验室检查结果。抽取患儿外周静脉肝素抗凝血2 mL,采用聚合酶链反应和基因测序技术对 JAGI 基因26个外显子及其侧翼序列进行突变基因检测。结果1例患儿临床表现为慢性胆汁淤积、心脏杂音和特殊面容,肝穿刺病理检查显示胆管上皮缺乏,JAGI 基因检测6号外显子新 c.809809delG（p. G270Dfs＊142）杂合突变,为异常氨基酸代替 JAG1蛋白,导致 JAG1蛋白截断,表皮生长因子（EGF）样重复序列部分丢失以及富含半胱氨酸区完全丢失;1例患儿典型的临床表现仅包括慢性胆汁淤积和特殊面容,JAGI 基因检测第20内含子剪切位点已知 IVS20-25delTAAG 杂合突变,导致剪切位点改变。结论发现1种尚未报道的 JAGI 基因新突变 c.809809delG（p. G270Dfs＊142）。对慢性胆汁淤积症伴多器官受累患儿开展 Notch 信号通路 JAGI 致病基因筛查,有助于临床 Alagille 综合征的诊断。     

Alagille syndrome

Alagille syndrome (AGS) was described more than 35 years ago as a genetic entity characterised by five major features: chronic cholestasis owing to paucity of interiobular bile ducts; peripheral pulmonary stenosis; butterfly like vertebral arch defect; posterior embryotoxon and peculiar facies. AGS has long been said to have a relative good prognosis but overall survival at twenty years averages 70%. Complex congenital heart disease and hepatic disease with or without liver transplantation contribute significantly to mortality.JAGGED1 has been identified as a responsible gene by demonstration of mutations in AGS patients. Studies ofJAGGED1 expression pattern demonstrate that minor features and almost all the elements in the long list of manifestations described in AGS patients are not coincidental. This suggests that Alagille syndrome definition may be revisited in the light ofJAGGED1 mutations.     

Alagille syndrome

Alagille syndrome (AGS) was described more than 35 years ago as a genetic entity characterised by five major features: chronic cholestasis owing to paucity of interlobular bile ducts; peripheral pulmonary stenosis; butterfly like vertebral arch defect; posterior embryotoxon and peculiar facies. AGS has long been said to have a relative good prognosis but overall survival at twenty years averages 70%. Complex congenital heart disease and hepatic disease with or without liver transplantation contribute significantly to mortality. JAGGED1 has been identified as a responsible gene by demonstration of mutations in AGS patients. Studies of JAGGED1 expression pattern demonstrate that minor features and almost all the elements in the long list of manifestations described in AGS patients are not coincidental. This suggests that Alagille syndrome definition may be revisited in the light of JAGGED1 mutations.     

Proliferation to Paucity: Evolution of Bile Duct Abnormalities in a Case of Alagille Syndrome

Alagille syndrome is an autosomal dominant disorder characterized by abnormalities in multiple organ systems, including the liver, and is caused by mutations in JAG1. Chronic cholestasis secondary to paucity of interlobular bile ducts is traditionally both a clinical and a pathologic hallmark of this disease at diagnosis. We describe the biliary changes on serial liver biopsies in a patient who presented with jaundice and extrahepatic stigmata of Alagille syndrome. Her initial specimens at 6 and 10 months of age demonstrated interlobular bile duct proliferation and cholestasis, suggestive of distal biliary obstruction. A specimen at 2 years of age showed near-total absence of interlobular bile ducts, with the classic histologic appearance of bile duct paucity. We present this case to underscore the potential pitfalls in interpreting cholestatic liver morphology in the absence of clinical information. The progression of bile duct abnormalities is discussed in the context of the role postulated for JAG1 in postnatal liver growth and development.     

先天性胆汁酸合成障碍2型一家系临床和遗传学分析:两个AKR1D1新突变的识别

先天性胆汁酸合成障碍2型(CBAS2)是编码Δ4-3-氧固醇5β-还原酶的AKR1D1基因突变导致的常染色体隐性遗传病,以胆汁淤积性黄疸为主要临床表现,伴脂肪和脂溶性维生素吸收障碍。本文报道了1例CBAS2患儿的临床特点及AKR1D1基因突变分析结果。患儿为8个月男婴,因发现全身皮肤、巩膜黄染7月余就诊。体查发现患儿发育、营养差;皮肤、巩膜轻度黄染;肝右肋下8 cm,质地中等,脾脏不大。血生化结果发现转氨酶和总胆红素升高,以结合胆红素升高为主,但γ-谷氨酰转肽酶和总胆汁酸水平基本正常。肝脏组织学检查见胆管排列紊乱,多核巨细胞易见,肝细胞内明显淤胆,伴间质纤维组织增生及淋巴细胞浸润。代谢性肝病组套二代测序及Sanger测序验证结果证实患儿AKR1D1基因型为c.579+2del T/c.853CT(p.Q285X),两个突变均为新突变,且分别来源于其母亲和父亲。患儿最终确诊为CBAS2,给予鹅去氧胆酸治疗后,肝功能明显好转,肝肿大逐渐改善。3个月后随访,肝脏右肋下2.5 cm可及,质软,肝功能各项指标已恢复正常。     

眼脑肾综合征一家系调查及OCRL基因突变分析

眼脑肾综合征是一种X连锁隐性遗传病。该研究对一个眼脑肾综合征家系进行病史调查,并应用DNA直接测序技术对致病候选基因OCRL进行分析。在家系患者OCRL基因第15号外显子发现了1736号碱基A/G突变,导致该基因氨基酸第507号由组氨酸（H）变为精氨酸（R）,即发生了OCRL基因H507R错义突变。患者母亲为X染色体突变基因杂合子携带者。该研究发现的OCRL基因H507R突变在国内属首次报道。     

激素耐药型肾病综合征与MYO1 E基因突变

MYO1E基因位于染色体15q21-22,编码非肌源性肌球蛋白I,即myosin 1e。 myosin 1e与基于肌动蛋白纤维的细胞骨架关系密切,对于维持肾小球足细胞的形态和运动功能以及肾小球滤过屏障的完整性具有重要作用。 MYO1E基因突变所致激素耐药型肾病综合征呈常染色体隐性遗传,儿童期发病,对激素耐药。但是,部分携带MYO1E基因突变的SRNS患儿对环孢霉素A有部分效应。 MYO1E基因突变分析有助于指导SRNS的治疗和判断预后。