Alzheimer病β淀粉样前体蛋白跨膜区未发现核苷酸序列变化

Alzheimcr病的病理生化基础是β淀粉样蛋白(βA4),βA4由其前体APP水解产生。正常情况下该糖基化的膜蛋白前体经蛋白酶解后并不产生淀粉样产物,在AD中,APP由于异常剪接而产生βA4,进而在脑和血管壁产生淀粉样沉积。在早发性家族性AD中,APP基因跨膜区已发现有三     

β淀粉样蛋白在多种途径中的激活机制

<正>β淀粉样蛋白(Beta amyloid peptide,Aβ)作为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑中最重要的致病物质,由39⁴3个氨基酸组成,由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)在分泌酶连续式蛋白水解下产生。在AD中,关键的病理改变就是Aβ由无毒性的可溶性低聚体向神经毒性的纤维性斑块与沉积的转变[1],因为不同的Aβ形式     

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白及线粒体相关性β淀粉样蛋白针对阿尔茨海默病致病机制的研究

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白(APP)和线粒体相关性β淀粉样蛋白(Aβ)正逐渐成为研究阿尔茨海默病(AD)病理生理学改变的热点。线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ是指以线粒体为特异性靶点,存在于线粒体膜上或沉积于线粒体基质内的APP和Aβ。文中将分别介绍线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ的来源、结构、功能等方面的研究进展,揭示其与AD发病的密切关系。     

阿尔茨海默病患者血小板淀粉样前体蛋白代谢的改变

目的 通过观察血小板活化后β淀粉样蛋白(Aβ)水平变化,探讨阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者血小板β-淀粉样前体蛋白(APP)代谢特点.方法 分离36例AD患者和30名健康对照的血小板,用免疫印迹检测凝血酶作用后的可溶性APP水平;同时用放射免疫法测定Aβ含量.结果 凝血酶作用后,血小板上清中可以检测到可溶性APP和Aβ.活化后AD患者血小板上清中可溶性APP水平较对照组水平下降31.0%(P＜0.05).凝血酶活化后,AD组血小板上清Aβ水平从(3.1±2.7)ng/L增加至(5.8±3.2)ng/L(P＜0.01),对照组Aβ水平由(6.1±4.4)ng/L增加为(11.5±5.9)ng/L(P＜0.01).AD组Aβ平均增加(2.8±2.1)ng/L,低于对照组增加水平(5.5±3.6)ng/L(P＜0.01).结论 血小板中含有APP的代谢产物可溶性APP和Aβ.AD血小板可能存在APP代谢异常.     

干预Aβ代谢及其毒性治疗阿尔茨海默病的研究现状及展望

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变之一。淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶水解后产生有毒性的Aβ,转运至大脑异常聚集产生Aβ寡聚体,从而引起线粒体功能障碍、氧化应激、突触传递功能障碍等,最终引起乙酰胆碱酯酶神经元坏死,导致痴呆。因此减少Aβ在脑内的产生、促进Aβ清除、抑制Aβ聚集以及降低其神经毒性已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。     

α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

Alzheimer病患者淀粉样前体蛋白基因16、17外显子突变的研究

目的 探讨淀粉样β-蛋白(β/A_4)基因突变与Alzheimer病(AD)的关系。方法 运用限制性片段长度多态性(RFLP)和单链构象多态性(SSCP),检测分析20例散发性AD患者和8例正常老年人的淀粉样前体蛋白(APP)基因16、17外显子的多态性。结果 AD患者和正常对照的β/A_4基因均未发现C→T突变及其它异常SSCP泳动变位。结论 APP基因β/A_4编码区突变不是一突变“热点”,在AD不具有普遍意义。     

参与阿尔茨海默病发病的分泌酶

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经变性疾病,全世界每年新增AD病例超过990万,造成了沉重的家庭和社会负担[1]。目前占主导地位的AD发病假说认为,β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)的沉积是AD发生的始动因素[2]。Aβ是由它的前体蛋白APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而形成的蛋白片段,而α-分泌酶剪切APP可阻断Aβ的生成。     

信号转导在淀粉样前体蛋白代谢中的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)裂解主要经过α和β分泌酶两条途径,激活β分泌酶途径可增加β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织的生成量和沉积量,而激活α分泌酶途径可增加可溶性淀粉样前体蛋白α(sAPPα)的生成,sAPPα具有保护神经元促进轴突生长并且相对地降低Aβ的生成量。体内许多神经递质等可通过相应受体偶联的G蛋白或酪氨酸激酶等激活胞浆内的各种信号蛋白来影响α或β分泌酶的活性,从而影响sAPPα或Aβ的生成量。因此,寻找APP信号转导通路上的阻断剂或激动剂以选择性增加sAPPα的生成而减少Aβ的生成量将为寻找AD治疗药物开辟一条新的途径。     

他汀类药物对阿尔茨海默病的治疗作用

近年来研究表明,他汀类药物有防治阿尔茨海默病(AD)的作用,但机制尚不明确。诸多研究证明他汀类药物可通过降脂作用或抑制异戊二烯化阻断Rho蛋白信号转导通路,增强α分泌酶活性,减少Aβ淀粉样蛋白的产生。本文综述了他汀类药物及Rho/ROCK途径与AD的关系,探索了他汀类药物通过Rho激酶抑制途径,影响Aβ前体蛋白(APP)代谢,发挥其对AD防治作用的机制。     

β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化

目前阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物。脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变。淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau     

脑血管储备与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是以进行性记忆和认知功能减退为特点的老年期痴呆。从神经病理学角度看,AD以β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑实质和血管壁上聚集,形成淀粉样斑块和淀粉样血管病,并在大脑神经元中形成神经纤维缠结为特征。Aβ由APP(一种跨膜糖蛋白)经一些蛋白水解酶切割而产生[1]。脑血管储备     

晚发性阿尔茨海默病的血管性易感基因

<正>晚发性阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer disease,LOAD)是老年人最常见的痴呆类型。本病的病理改变以细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑(SPs)为特征。NFTs由双螺旋的过度磷酸化的Tau蛋白组成,SPs由淀粉样蛋白Aβ组成,Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过。α、γ和β分泌酶作用而形成。根据淀粉样级联假设,SPs的形成先于     

tau蛋白和自噬在PS—1基因突变发病机制中的作用

阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学特征表现为细胞外神经炎性斑[NPs,又称老年斑（SPs）]、细胞内神经原纤维缠结（NFTs）以及神经元和神经突触的缺失。老年斑主要由含有40～42个氨基酸残基的β-淀粉样蛋白（A13）多肽构成,是β-淀粉样蛋白前体（APP）的蛋白水解产物,而神经原纤维缠结则由神经元内高度磷酸化的细胞骨架相关蛋白tau蛋白聚集形成。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的（Alzheimer＇s disease,AD）一个重要的病理学特征之一是脑内出现β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生Aβ和APP胞内结构域（APPintracellular do-main,AICD）。现在已经知道Aβ在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡,突触可塑性,神经发生以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

APP/PS1转基因AD模型小鼠海马自噬及相关信号通路研究

目的 研究β-淀粉样前体蛋白/早老素1(amyloid precursor protein/presenilin 1,APP/PS1)双转基因阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型小鼠不同年龄阶段自噬水平变化,及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam...     

早期诊断Alzheimer病的血液生物学标志物研究进展

Alzheimer病(AD)[1]是一种进展性的以记忆减退、认知功能障碍、人格改变为特征的神经系统退行性疾病,是老年期痴呆的主要类型,占痴呆的50%。AD患者脑中主要的生化和病理改变来源于淀粉样前体蛋白(APP)细胞加工和β淀粉样蛋白(Aβ)代谢、tau蛋白磷酸化、炎症反应和脂质代谢异常等过程。这些过程形成的代谢产物能在脑脊液(CSF)中准确地反映出来,故CSF是最理想的检测标本[2],但由于CSF采集有严格的适应证和禁忌证及技术性而限制了其广泛应用。寻找和开发高敏感、高特异的血液生物学标志物,以求对AD进行早期诊断、早期干预治疗。1APP…     

阿尔茨海默病重要分泌酶BACE1及其抑制剂

阿尔茨海默病（AD）是一种最为普遍的痴呆。其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结。这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成,它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ～secretase）剪切所产生的。因此,通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程。由于γ分泌酶有众多重要的生理功能,被抑制后会产生很多较为严重的副作用,因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点。本文主要对影响BACE1的表达及活性的相关因素和最新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述。     

血小板活化在Alzheimer病中的意义

目的探讨血小板活化在Alzheimer病中的意义。方法应用流式细胞术检测了24例AD和13例对照组人群的血小板膜糖蛋白(GMP)CD4l、CD62p和CD63的阳性表达率。结果AD患者血小板3种GMP的表达率均显著高于对照组(P＜0.05)，其差异具有统计学意义。结论血小板活化可能与AD患者血浆中淀粉样前体蛋白(APP)和β-淀粉样肽(βA4)浓度增高有关，故血小板活化与AD的发病机制有关。     

常压高氧对淀粉样蛋白前体/早老素1双重转基因小鼠脑内老年斑及β-淀粉样蛋白的影响

目的 探讨常压高氧(40%O_2,60%空气)处理淀粉样蛋白前体/早老素1(APP/PS1)双重转基因小鼠是否发挥神经保护作用.方法 对APP/PS1双重转基因阿尔茨海默病(AD)模型种鼠交配后产下的子代小鼠进行基因分型,待子代达10周龄时,取双重转基因小鼠40只,随机分成A、B、C、D 4组,每组10只,A、B 2组小鼠喂养于常压高氧中8 h/d,A组持续4周,B组持续8周;C、D组喂养于空气中4或8周,分别作为A、B组的对照.高氧处理后采用免疫组织化学、Thioflavin S染色检测小鼠脑组织形态学的变化,Western blot检测APP代谢过程中相关蛋白的表达变化,ELISA定量检测小鼠脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的变化.结果 免疫组织化学和Thioflavin S染色均显示,与对照组相比,高氧处理组小鼠皮质和海马内老年斑数量明显减少,B组比A组减少更显著.高氧处理组小鼠脑内C_(99)、C_(83)水平显著高于对照组,Aβ水平明显低于对照组,但各组小鼠脑内全长APP及β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)蛋白水平无明显改变.ELISA结果提示,B组小鼠海马和皮质内Aβ_(40)[(783.6±97.2)pg/ml]和Aβ_(42)[(175.3±17.1)ps/ml]含量明显低于对照组Aβ_(40)[(1251.6±42.3)pg/ml,t=9.36,P<0.01]和Aβ_(42)[(286.8±13.0)pg/ml,t=13.7,P<0.01]的含量.结论 常压高氧处理能显著减少AD模型小鼠脑内Aβ的产生、沉积及老年斑的形成;这种改变可能通过减少Aβ产生或加速Aβ清除实现.