群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法

自美国食品药品管理局(FDA)允许群体分析法在新药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)评价以来，群体药代动力学／群体药效动力学(PPK／PPD)的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PPK／PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。     

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述,包括基本概念、常用模型、模型确定方法、数值计算和应用等方面。     

儿童群体药代动力学研究进展

儿童是临床医疗面临的一个特殊群体,因年龄不同而致个体差异较大,临床用药需要个体化。近年来,群体药代动力学发展迅速,广泛应用于临床药学研究中,是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究,为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。     

PK-PD模型在中药药物代谢动力学中的应用

药物代谢动力学（pharmacokinetics,PK）和药效动力学（pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程。     

川芎嗪药物代谢动力学研究进展

川芎嗪(Ligustrazine,tetramethylpyrazine,TMP)是常用的活血化瘀而兼有理气功用中药川芎的一种生物碱.鉴于它对治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管疾病、部分泌尿系统疾病及眼耳鼻咽喉科等有关疾病均有良好的效果,人们对它在动物及人体内的吸收、分泌、代谢、排泄等药物代谢动力学过程进行了许多深入的研究.笔者就体内监测TMP的化学分析方法入手,对10年来TMP药物代谢动力学研究作一综述.     

UPLC在药物代谢动力学中的应用

超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC)是近年来发展十分快速的以更小颗粒(粒径一般小于2μm)为填料的液相色谱技术,是HPLC近年来技术革新的产物.本文对超高效液相色谱近年来在药学领域的应用以及其成果进行综述.     

从药物代谢动力学角度谈老年人药物治疗原则

根据老年人的生理特点,从药物代谢动力学角度出发,阐述老年人药物代谢动力学特点及用药的一般原则。     

22例肝移植患者他克莫司的群体药代动力学

目的:观察口服他克莫司(TAC)在肝移植患者中的群体药代动力学(PPK)特征,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据. 方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析前瞻性收集的22例肝移植患者254份TAC的稳态全血药物浓度样本.确定一级吸收二房室开放模型为PPK模型,估算清除率(CL/F)、中央室分布容积(V2)、室间清除率(Q)、外周室分布容积(V3)、吸收速率常数(Kα)及滞后时间(ALAG)的个体间变异用加法模型,个体自身变异(残差误差)用指数模型.定量评价剂量(DD)、年龄(AGE)、术后时间(POD)、血清肌酐(CR)、血清总胆红素(TBIL)和合并用药等固定效应(协变量)对TAC药代动力学参数的影响. 结果:CL/F、V2、Q、V3、Kα和ALAG的群体标准值分别为9.96L/h、85.9L、36.7L/h、351 L、2.53 h-1和0.242h.CL/F、V2和Q群体典型值的最终回归方程为(C)L/F=9.96×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216、(V)2=85.9×(CR/40)0.674和(Q)=36.7×(TBIL/8)0.627.浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.98±5.79)%. 结论:固定效应中剂量、年龄、术后时间对TAC的CL/F是有显著意义的协变量,而血清肌酐和血清总胆红素分别对V2和Q有显著影响.     

麦迪霉素对氨茶碱血药浓度及药物代谢动力学的影响

检测了麦迪霉素和氨茶碱联合应用后9例慢性阻塞性肺部疾病患者的茶碱血药浓度,并以单用氨茶碱组做对照。结果表明:实险组血药浓度为14.12+2.28μg/ml,与对照组10.36±1.15μg/ml相比,有非常显著性差异(P<0.01);CI为0.0143+0.0034L/kg·h与对照组0.0210±0.0033L/kg·h相比,亦有非常显著差异;K值为0.0506±0.0095h,与对照组0.0674±0.0080h相比,亦有显著差异(P<0.01);Vd为0.2021±0.0615L/kg,比对照组0.2158±0.0286L/kg略低,但统计学处理无意义(P>0.05)。     

药物代谢动力学软件设计(三室模型)

本文的研究范畴是三室模型线性药物动力学,包括一次静脉推注给药、一次血管外给药、静脉滴注给药3种模型.首先根据模型列出微分方程组,求出方程组的特解方程,然后将参数整合,根据已知数据求出参数值,也就是拟合出一条曲线.拟合曲线使用最小二乘法和Gauss-Newton迭代法求解,针对奇异矩阵导致Gauss-Newton法迭代结果发散的缺点,引进了Levenberg-Marquardt法,针对残差平方和偏重高密度数据点的缺点,引进了权重.所有算法都用C语言实现.     

哈巴俄苷及其代谢产物在大鼠体内的药代动力学

采用LC-MS技术对哈巴俄苷单体给药后在大鼠体内的药动学进行了研究,发现并鉴定其主要代谢产物可能为肉桂酸,在此基础上应用HPLC法测定了哈巴俄苷经口给药或静脉给药后的药代动力学特征。色谱分离采用C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm,5 μm）;流动相为甲醇-水-醋酸溶液（60∶40∶0.1）,检测波长为279 nm。结果表明,哈巴俄苷经口给药后吸收迅速,达峰后迅速消除,t_max和t_1/2分别为（0.47 ± 0.21 ）h和（4.96 ± 0.98）h,4 h后血药浓度降至约0.1 μg/mL。其代谢产物肉桂酸在给药后迅速出现并缓慢消除,t_max和t_1/2分别为（4.17 ± 1.39）h和（5.78 ± 2.67）h。哈巴俄苷静脉给药后消除迅速,t_1/2为 （1.89 ± 0.32）h,而肉桂酸的消除速度仍与口服相近,t_1/2为（5.16 ± 2.27）h。实验结果显示哈巴俄苷口服吸收迅速,生物利用度低,在大鼠体内可能主要代谢为肉桂酸,后者在给药后迅速出现并缓慢消除。     

临床病人口服外消旋维拉帕米的对映体药物动力学结合药效学分析

以三甲基－β－环糊精为手性选择剂,采用毛细管区带电泳模式快速监测临床病人口服外消旋维拉帕米（ＶＰＭ）后ＶＰＭ和去甲维拉帕米（ＮＶＰＭ）对映体的血浆浓度,同时测量心血管系统的药物效应（血压、心率、心电图）。运用分析临床零散数据的ＮＯＮＭＥＭ程序,分析２７名患者ＶＰＭ和（－）－ＶＰＭ的稳态群体药物动力学和１６例患者的群体药效学。ＶＰＭ的Ｒ／Ｓ（ＣＳＳ）比值为３．６２±０．９６（２．２８～５．５８）,ＮＶＰＭ的Ｒ／Ｓ（ＣＳＳ）比值为２．８９±０．５３（１．６６～３．６９）;ＶＰＭ和（－）－ＶＰＭ的群体药物动力学参数θＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）、θＳＥＸ（Ｌ／ｈ）、ωＣＬ／Ｆ（％）、σＣｓｓ（％）分别为８３,－９．７,４７．５,３４．８和２００,５０,３１．５,４５．５,男女性别之间存在差异。ＶＰＭ和（－）－ＶＰＭ的群体药效学参数Ｅｍａｘ（％）、ＣＥ５０（ｎｇ／ｍｌ）、γ、ωＥｍａｘ（％）、ωＣＥ５０（％）、ωγ（％）、σＥ（％）分别为１４．８,２７．６,２．３８,４３．２,３７．６,１３４,３４．９和１４．３,４．６８,１．８２,１４．３,３０．４,８．９,１８．２。     

诺氟沙星体内浓度测定及其药动学研究

作者用反相高效液相色谱（ＲＰ—ＨＰＬＣ）测定方法，进行体内诺氟沙星的药代动力学研究。波动相：乙腈—甲醇—磷酸盐缓冲液（ｐＨ３．００）３３∶３３∶３４，奎宁为内标，荧光２９０／４５０ｎｍ检测，线性范围０．２４４～２．９２８μｇ／ｍｌ。平均提取回收率：９７．１７±２．６８％。用本法测定１０名健康受试者口服诺氟沙星的体内药代动力学，药一时曲线符合一室模型，药代动力学参数分别为：ＡＵＣ＝４２９５．０２ｎｇ·Ｌ￣（－１）ｈ；Ｃ＿（ｍａｘ）＝７７６．９７ｎｇ／ｍｌ；Ｔ＿（ｍａｘ）＝１．３８ｈ；Ｔ１／２β＝３．１０ｈ。     

补骨脂中活性成分的药代动力学研究进展

补骨脂为传统补肾益阳中药,主要含有香豆素、黄酮及单萜酚类成分,现代药理研究表明其具有雌激素样作用及抗衰老、抗炎等作用,研究其活性成分在体内的时-量关系能够更详细地阐明其作用过程和规律,有利于更清晰地认识补骨脂有效成分的作用机制,并依此设计用药剂量。从吸收、分布、代谢、排泄四个方面就补骨脂中活性成分的药代动力学进展进行综述,旨在说明机体对该药的处置规律并展望补骨脂的研究方向。     

Study Design and Implementation for Population Pharmacokinetics of Chinese Medicine: An Expert Consensus

Although many population pharmacokinetics (PPK) researches have been conducted on chemical drugs, few have been in the field of Chinese medicine (CM). Each ingredient in CMs possesses different pharmacokinetic characteristics, therefore, it is important to develop methods of PPK studies on them to identify the differences in CM drug safety and efficacy among the population subgroups and to conduct quantitative studies on the determinants of CM drug concentrations. To develop an expert consensus on study design and implementation for PPK of CM, in August 2013, 6 experts in the field of PPK, CMs pharmacology, and statistics discussed problems on the PPK research protocol of CMs, and a consensus was reached. The medicines with toxicity and narrow therapeutic windows and with wide range of target population or with frequent adverse reactions were selected. The compositions with definite therapeutic effects were selected as indices, and specific time points and sample sizes were designed according to standard PPK design methods. Target components were tested through various chromatography methods. Total quantity statistical moment analysis was used to estimate PPK parameters of each component and PPK models reflecting the trend of CMs (which assists in reasonable adjustments on clinical dosage). This consensus specifies the study design and implementation process of PPK. It provides guidance for the following: post-marketing clinical studies, in vivo investigations related to the metabolism in different populations, and development and clinical adjustment of dosages of CMs.     

儿童苯妥因群体药动学研究

目的 :研究儿童苯妥因的群体药动学。方法 :收集 4 2例门诊患儿的常规治疗药物监测数据 ,应用自编程序 Monte Carlo法提取儿童苯妥因群体药动学参数和个体药动学参数。结果 :儿童苯妥因群体药动学参数 Vm和Km分别为单独用药组 9.8mg· kg-1· d-1和 2 .73mg/ L,合并用药组 9.2 mg·kg-1·d-1和 3.2 4 mg/ L;预测血药浓度与实测浓度显著相关 (r分别为 0 .999和 0 .984 ,P<0 .0 1)。结论 :合用苯巴比妥或氯硝安定对苯妥因的药动学有显著影响。本研究为儿童苯妥因给药方案个体化提供有价值的依据。     

Population Pharmacokinetics of High-dose Methotrexate After Intravenous Administration in Chinese Osteosarcoma Patients from a Single Institution

Background:High-dose methotrexate (HD-MTX) with folinic acid (leucovorin) rescue is the gold standard therapy in the treatment of osteosarcoma.The plasma concentration of MTX is closely related to effi...