阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎后多处骨痛、骨密度降低伴血清肌酐升高和血磷降低1例

病例资料:患者男性,35岁,因"间断乏力10年,多处骨痛2年余"于2010年2月2日入院.有乙型肝炎家族史,入院前13年发现HBV血清标志物阳性,肝功能正常.10年前出现间断乏力,肝功异常,后间断口服"益肝灵、五灵丸"等药物保肝治疗.     

慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间的肌酐和血磷水平变化

阿德福韦酯(ADV)在上市前的临床试验中已经被发现具有潜在的肾毒性,但由于其用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的剂量较小(10 mg/d),肾毒性轻微,常被临床医生忽视.本研究对CHB患者在使用ADV治疗期间的肌酐和血磷变化进行回顾性观察,以供临床医生参考. 一、资料与方法 1.病例来源:2006年1月1日至2011年12月31日,本院门诊及ADVⅢ期临床试验[1]中,服用ADV(购自葛兰素史克公司)单药或联合治疗的CHB及其并发症患者,经门诊登记及医院HIS系统查询,符合以下条件者:(1)服用ADV 10 mg/d单药或联合治疗≥2年:(2)治疗依从性好,有门诊就诊记录或医院HIS系统记录,随访间隔≤6个月;(3)定期监测肾功能和血磷水平.排除标准:(1)依从性差,间断服药或自行停药者;(2)治疗中途有换用其他抗病毒药物者;(3)门诊及检测记录不完全者;(4)在我院门诊就诊但由外院检测者;(5)仅有服药记录而无检测记录者,或仅有检测记录而无服药记录者;(6)服用其他公司生产昀ADV者.     

阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效预测因素研究

目的探讨阿德福韦酯治疗HBeAg( )慢性乙型肝炎的疗效预测指标,为个体化治疗提供依据。方法于2004年10月至2005年12月在北京大学第一医院等5所医院进行该研究,选取连续应用阿德福韦酯治疗48周的HBeAg( )慢性乙型肝炎患者共140例,采用Logistic回归分析阿德福韦酯治疗48周的疗效预测指标。结果基线血清丙氨酸转氨酶(ALT)、HBV DNA水平和24周时HBV DNA阴转为48周HBV DNA阴转的预测指标;研究中基线ALT≥134.5U/L、HBV DNA≤6.57lg拷贝/mL和24周HBV DNA阴转者治疗至48周时的HBV DNA阴转率(93.3%)、HBeAg阴转率(60%)、HBeAg血清转换率(40%)均较高。治疗24周时HBV DNA未阴转者继续治疗至48周时仍有47.8%的患者发生HBV DNA阴转、8.6%的患者发生HBeAg血清转换。结论慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且24周时HBV DNA阴转是48周疗效较好的预测指标;治疗24周时HBV DNA未阴转者不应放弃治疗。     

阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者血磷和骨密度的影响

目的观察分析阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者时低血磷血症发生情况及对骨密度的影响。方法选取口服阿德福韦酯治疗2年以上慢性乙型肝炎患者148例,测定患者血磷浓度,分析低血磷血症发生高危因素,探讨其骨密度异常相关影响。结果阿德福韦酯治疗148例患者共发生低血磷血症42例(28.4%),骨密度异常35例(23.6),年龄60岁、连续用药超过48个月是低血磷血症发生的高危因素。低血磷血症患者骨密度异常发生率高于非低血磷血症患者(χ~2=60.101,P0.05),随着低血磷血症程度的增高,骨密度异常发生率有显著增高,差异有统计学意义(P0.05)。结论长期服用阿德福韦酯可导致肾损伤,表现为低磷血症及低磷血性骨软化症、骨质疏松症等骨密度异常症状。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床研究

目的研究阿德福韦酯片对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法采用多中心、随机，双盲双模拟、拉米夫定对照的临床试验，选择拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者209例，按1：1的比例随机分为阿德福韦酯组105例，拉米夫定组104例。完成24周和48周治疗时，检测血清HBV DNA水平、乙型肝炎病毒血清学标志物及肝功能变化。结果治疗24周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．40log10，病毒应答率为59．0％，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为54．3％，均显著高于拉米夫定组；治疗48周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．71log10病毒应答率为61．9％，ALT复常率为54．3％，显著优于拉米夫定组；阿德福韦酯组治疗后血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及不良事件发生率与拉米夫定组相比，差异无统计学意义。未发生与研究药物相关的严重不良反应。结论阿德福韦酯片治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，可在病毒学及生物化学方面取得较好疗效，且安全性良好。     

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎85例不良反应观察

目的观察阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的不良反应。方法 2007年12月至2012年2月慢性乙型肝炎患者共120例,排除失代偿性肝病、原发性或继发性泌尿系统疾病。所有病例治疗前无尿常规及肾功能异常。其中单一使用常规剂量阿德福韦酯治疗的初治病例85例（A组）,其余35例患者予以拉米夫定或恩替卡韦治疗（B组）。治疗过程中起初12周每4周复查血尿常规及肝肾功能,之后每12周复查血尿常规、肝肾功能、血磷、血清肌酸激酶及淀粉酶等。结果 A组9例（10.59%）出现尿常规异常,包括蛋白尿、镜下血尿等,其中一过性异常5例（5.88%）,持续异常4例（4.71%）。B组有1例（2.86%）一过性尿蛋白阳性。两组尿检异常率及持续尿检异常率对比差异均无统计学意义（P〉0.05）。A组5例（5.88%）尿素氮（BUN）升高,B组1例（2.86%）BUN升高,均为一过性,两组对比差异无统计学意义（P〉0.05）。无血清肌酐（SCr）升高病例,未见其他不良反应。结论常规剂量阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎安全性良好。少数病例出现持续性尿检异常,可考虑换药。     

阿德福韦酯联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察

目的观察阿德福韦酯联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎的疗效和安全性。方法 72例慢性重型乙型肝炎患者随机分为2组。对照组32例给予常规治疗;治疗组40例,在常规综合治疗的基础上,加用促肝细胞生长素加入到5%葡萄糖注射液250ml静滴,每日一次。阿德福韦酯10mg,每天一次口服。分别观察2组治疗前后肝功能和凝血酶原活动度（PTA）、血清HBVDNA水平变化及疗效情况。结果治疗组总有效率为85%,对照组为50.0%（P〈0.01）。治疗后4周,与对照组相比,治疗组存活患者的总胆红素降低、PTA升高,血清HBVDNA水平降低具有统计学意义（P〈0.01）。未发现明显的毒副作用。结论阿德福韦酯联合促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎具有较好的疗效和安全性。     

阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究

目的评价国产阿德福韦酯（ADV）治疗慢性乙型肝炎和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者48周的疗效和安全性。方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究设计。分甲、乙两组，甲组为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎组，乙组为拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎组。甲组第一阶段227例患者随机进入ADV组（A组，112例）或安慰剂组（B组，115例）双盲治疗12周，分别口服ADV10rng或安慰剂1粒，1次／dt第二阶段患者均接受开放的ADV治疗36周。乙组第一阶段57例患者随机进入拉米夫定＋ADV组（C组，28例）或拉米夫定＋安慰剂组（D组，29例）双盲治疗12周，分别口服拉米夫定100mg＋ADV10mg或拉米夫定100rng＋安慰剂1粒，1次／d；第二阶段患者均停服拉米夫定，接受开放的ADV治疗36周。主要疗效评估指标为血清HBVDNA的变化情况，次要疗效评估指标为丙氨酸氨基转移酶的复常率与HBeAg转阴率，HBeAg的血清转换率。结果治疗12周时，A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了2．8log10拷贝／ml和0．3log10拷贝／ml（P=0．000）；C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3、0log10拷贝／ml和0．16log10拷贝／ml（P=0．000）。治疗48周时，A组和B组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3．6log10拷贝／ml和3．4log10拷贝／ml，两组降低程度相似；C组和D组HBVDNA中位数水平较基线分别降低了3．6log10拷贝／ml和3．8log10拷贝／ml，两组降低程度相似。安全性方面，与药物可能相关的不良事件的发生率为5．56％（16／288），均为轻、中度。研究期间各组血清肌酐水平同基线相比无变化。结论ADV10mg／d服用48周，能安全有效地治疗初治和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎的疗效分析

慢性乙型肝炎(CHB)治疗的关键是抗病毒,拉米夫定(LAM)的5年耐药发生率约为70%,耐药的发生严重影响CHB的治疗效果及其预后.由于阿德福韦酯(ADV)与LAM无交叉耐药位点而被用于LAM失效的CHB的挽救治疗.本研究对ADV作为LAM失效CHB的挽救治疗药物在临床应用的疗效及其耐药发生方面进行探讨.     

阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效预测指标探讨

目的 评价HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗前ALT、HBeAg、HBV DNA水平以及治疗12周时HBV抑制程度对阿德福韦酯(ADV)治疗52周患者疗效的预测价值.方法 98例HBeAg阳性成年慢性乙型肝炎患者进入研究.筛选时血浆HBV DNA定量≥1×106拷贝/ml,血清ALT水平1.5～10倍正常值上限(ULN).患者接受ADV 10mg/d,共52周治疗.定期随访,检测血清HBV标志物及HBV DNA.比较不同基线ALT、HBeAg、HBV DNA水平以及治疗12周时不同血清HBV DNA水平患者治疗52周时的疗效差异. 结果 ADV治疗52周时,血清HBV DNA＜103拷贝/ml的患者,基线ALT＞5 × ULN者(72.7%)高于ALT＜2×ULN者(38.0%),P＜0.05;基线HBeAg≤350 s/co者(66.7%)高于HBeAg＞350 s/co者(30.2%),P＜0.01;基线HBV DNA≤108拷贝/ml者(53.0%)高于血清HBV DNA＞108拷贝/ml者(34.4%),P＜0.05.52周HBeAg血清学转换率在基线HBeAg水平≤350 s/co者和HBeAg＞350 s/co者分别为42.2%和7.5%(P＜0.01).治疗12周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml、103～105拷贝/ml和＞105拷贝/ml组患者,52周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml的比例分别为82.6%、57.1%和17.5%,组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05);3组患者HBeAg血清学转换率分别为52.2%、25.7%和5.0%,组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05);3组患者52周ALT复常率分别为100%、83%和75%,血清HBV DNA＜103拷贝/ml组高于＞105拷贝/ml组(P＜0.05).相关分析显示,治疗52周时的血清HBV DNA水平及HBeAg血清转换与治疗12周时血清HBV DNA水平中度相关(P＜0.01).结论 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ADV治疗12周时血清HBV DNA水平对治疗52周的疗效的预测价值优于基线指标,治疗12周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml者,52周时能达到更佳的疗效.     

阿德福韦酯片治疗乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎临床观察

目的评价国产阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的安全性与效果。方法采用多中心、双盲、随机对照的方法，观察238例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经口服阿德福韦酯片10mg／d，48圃治疗期间和治疗后，血清HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、抗-HBe阳转率以及不良反应。结果在前12周的双盲对照试验中，试验组血清HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率和抗-HBe阳转率均高于安慰剂对照组，分别为50．0％比5．1％；35．0％比8．5％；12．5％比2．5％；5．8％比0（X^2值分别为59．89，24．52，P〈0．05；四格表确切概率法检验，P〈0．05）。在试验组和安慰剂对照组均口服阿德福韦酯片的后36周开放试验期结束后，则分别为87．5％比78．0％；78．3％比72．7％；29．6％比24．5％；15．6％比10．9％（X。值分别为3．78，0．83，0．72，1．09，P〉0．05）。结论国产阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的安全性与有效性与国外同类批准上市使用的药物相似。     

阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者肝组织学的影响

本研究观察了23例慢性乙型肝炎(CHB)患者阿德福韦酯(ADV)抗病毒治疗前后的肝脏组织学的变化及肝组织病毒抗原的表达情况,现报道如下. 一、材料与方法 1.病例选择:选择2007年7月至2009年7月在宁夏医科大学附属医院感染性疾病科门诊及住院的CHB患者.诊断均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》[1].初治患者均符合下列条件:(1)HBV DNA≥104IU/ml,ALT≥2×ULN(持续＞6个月).     

慢乙肝患者基因变异位点检测及阿德福韦酯疗效观察

目的探讨乙型肝炎病毒基因突变的类型及位点,观察阿德福韦酯的临床疗效。方法 43例慢性乙型肝炎位点变异患者服用阿德福韦酯10mg/d,48周,观察治疗前后临床指标的变化。结果变异位点为rtL180M/M204V、rtM204I、rtL180M/M204I28例,单独与联合变异并存;G1896A变异7例,V214A、V173L变异4例,G1896A、L180M、M204I、M204V联合变异4例。阿德福韦酯对HBV变异株有明显的抑制作用,HBVDNA由治疗前与治疗后24周、48周HBVDNA、ALT复常率显著改善（P值均〈0.01）。药物安全性良好。结论阿德福韦酯对位点变异慢乙肝患者有一定疗效。     

阿德福韦治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎3年的临床研究

目的评价阿德福韦酯（ADV）10 mg／d治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者52、104、156周末的临床疗效和安全性。方法第一阶段：为随机、双盲、安慰剂对照研究,患者按3：1的比例随机接受ADV 10 mg（36例）或安慰剂（12例）治疗,每日1次,持续12周。第二阶段：患者均接受开放的ADV 10mg治疗,每日1次,持续28周。第三阶段：完成40周的治疗后,最初接受ADV治疗的患者重新按2：1的比例随机分入ADV组（24例）或安慰剂组（12例）接受相应的治疗,持续12周。即分为A、B、C 3组,A组：12例,前12周为安慰剂治疗,后40周为ADV治疗;B组：24例,52周均为ADV治疗;C组：12例,前40周为ADV治疗,后12周为安慰剂治疗。第四阶段：所有仍在研究中的患者继续接受开放的ADV 10 mg治疗共208周（4年）。结果（1）治疗12周后,HBV DNA水平降低,安慰剂组为-0．2 log10拷贝／ml,ADV组为-3．7 log10拷贝／ml,差异有统计学意义（t=8．0,P〈0．01）。（2）治疗12周后,ALT复常率,安慰剂组为0（0／11）,ADV组为10／36（27．8％）,差异有统计学意义（χ^2=3．9,P〈0．05）。（3）治疗40周后,3个治疗组ALT复常率相似。在B组,ALT复常率呈累积性增加。而在C组,ALT复常率显著降低。（4）治疗40周后,3个治疗组HBV DNA水平对数值降低中位数相似。40周后继续12周ADV治疗可以保持HBV DNA水平持续降低至52周。而在C组,HBV DNA水平降低被显著逆转。（5）治疗40周后,3个治疗组HBV DNA转阴率相似。在C组,52周时HBV DNA转阴率显著降低。（6）对于B组,HBeAg消失患者在52周时为12．5％（3／24）。两因素（血清HBeAg转阴,血清抗-HBe转阳）和三因素（血清HBeAg转阴,血清抗-HBe转阳且HBV DNA水平下降到≤10^5拷贝／ml）血清转换比率均为8．3％（2／24）。（7）治疗104周末及156周末,HBV DNA被持续抑制,104周HBV DNA水平对数值降低中位数为-4．2 log10拷贝／ml,156周为-4．3 log10拷贝／ml。HBV DNA阴转率均为31．0％,ALT复常率分别为46．3％、85．4％,HBeAg阴转率分别为23．8％、31．0％,HBeAg血清转换率均为23．8％。（8）研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均水平与基线相比无变化,无数据表明肾脏安全性问题。结论ADV 10 mg／d治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,可明显抑制HBV DNA的复制,使ALT复常,促进HBeAg的血清学转换,使用安全且耐受性良好。     

Short-term overlap lamivudine treatment with adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B

AIM： To evaluate the efficacy of short-term overlap lamivudine therapy with adefovir in patients with lamivudine-resistant and naive chronic hepatitis B, we compared patients receiving overlap therapy with those receiving adefovir alone. METHODS： Eighty patients who had received lamivudine treatment for various periods and had a lamivudineo resistant liver function abnormality were enrolled. Forty of these patients received adefovir treatment combined with lamivudine treatment for ≥ 2 mo, while the other 40 received adefovir alone. We assessed the levels of hepatitis B virus （HBV） DNA at 0, 12 and 48 wk and serum alanine aminotransferase （ALT） levels after 0, 12, 24 and 48 wk of adefovir treatment in each group. RESULTS： We found serum ALT became normalized in 72 （87.5%） of the 80 patients, and HBV DNA decreased by ≥ 2 Ioglo copies/mL in 60 （75%） of the 80 patients at the end of a 48-wk treatment. HBV DNA levels were not significantly different between the groups. The improvements in serum ALT were also not significantly different between the two groups. CONCLUSION： These findings suggest short-term overlap lamivudine treatment results in no better virological and biological outcomes than non-overlap adefovir monotherapy.     

Surgical treatment of HCC in a patient with lamivudine-resistant hepatitis B cirrhosis with adefovir dipivoxil

We describe a 77-year-old woman with chronic hepatitis B who became resistant to lamivudine. She was started on adefovir (10 mg daily) while still continuing lamivudine therapy. Four mo later her liver function improved and serum Hepatitis B virus (HBV)-DNA level became undetectable. Three years after the start of additional adefovir treatment, hepatocellular carcinoma (HCC) was detected and the patient underwent a successful hepatectomy. Our findings suggest that the addition of adefovir to ongoing lamivudine therapy cannot completely suppress hepatocarcinogenesis, but is useful for improving liver function in patients with lamivudine-resistant HBV-related cirrhosis, allowing HCC surgery.     

阿德福韦酯初治老年慢性乙型肝炎患者3年临床疗效和安全性观察

目的观察阿德福韦酯初治老年慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效和安全性。方法选取2007年10 月至2010年10 月就诊的50例65 岁以上老年慢性乙型肝炎患者,其中30例（A组）接受阿德福韦酯抗病毒治疗,另20例（B组）接受护肝治疗;另选择30例（C组）中年患者接受阿德福韦酯治疗。结果在治疗12 w时, A组（66.7%）和B组（60.0%）血清ALT复常率明显低于C组（83.3%,P<0.05）;在治疗48 w时,A组（90.0%）与C组（93.3%）比,ALT复常率无显著性差异（P>0.05）,但均高于B组（70.0%,P<0.05）;在48 w时,A组血清HBV DNA阴转率（80.0%）明显高于C组（66.7%,P<0.05）;3组患者在随访期间血肌酐水平变化的差异无统计学意义（P>0.05;3组患者在各时间点的平均肌酐水平差异无统计学意义,但在治疗96 w时,A组2例出现肌酐轻度升高,继续观察2个月后自行恢复正常,C组出现肌酐轻度升高3例,3个月内未恢复, 给予ADV剂量减半后血肌酐均恢复正常,两组抗病毒治疗的患者均未见其它明显的不良反应。结论老年慢性乙型肝炎患者可选择阿德福韦酯抗病毒治疗,其疗效好,安全,与中年患者相比,无明显的肾功能损害。     

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎65例观察

目的探讨阿德福韦酯单独或联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法 12例HBeAg阳性患者给予阿德福韦酯,39例HBeAg阳性患者给予拉米夫定和阿德福韦酯,14例HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗。各组均观察24个月。结果联合治疗HBeAg阳性和阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者在治疗3个月、6个月、12个月和24个月时,血清HBV DNA水平均明显低于阿德福韦酯治疗HBeAg阳性患者;三组ALT复常率无显著性相差。结论阿德福韦酯联合拉米夫定初始治疗HBeAg阳性或阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者均能取得较好的疗效。