4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成

2-甲基-2-羟基丙腈(2)经三甲基硅基(TMS)保护后,经Blaise反应并脱三甲基硅烷基保护,在亚硝酸钠和乙酸作用下肟化和Pd/C催化还原得到2-氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯三氟乙酸盐,再与丁酰亚氨酸甲酯盐酸盐环合得到奥美沙坦酯关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯,总收率约40%。     

2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

目的优化非布司他关键中间体2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)的合成方法。方法采用"一勺烩"方法,以4-羟基苯甲腈为起始原料,首先与硫氢化钠和无水氯化镁在N,N-二甲基甲酰胺中反应,所得中间体不经分离,直接加入2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合反应,得到2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2);然后通过六亚甲基四胺/三氟乙酸进行Duff反应,得到2-(3-甲酰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);再经盐酸羟胺/甲酸/甲酸钠体系脱水得到目标化合物。结果经四步反应合成非布司他关键中间体4,总收率为22.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论改进后的工艺终产品无需柱色谱纯化,适合工业化生产。     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

普卢利沙星的合成

用3,4-二氟苯胺制得6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯,在乙醇中与盐酸反应得到巯基化合物后,经与1,1-二碘乙烷环合、与哌嗪缩合、酸性水解得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,最后与由3-羟基-2-丁酮和三光气反应后溴代得到的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合,得到氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,总收率26%(以3,4-二氟苯胺计).     

地依麦迪的合成工艺研究

目的改进抗结核药地依麦迪的合成工艺。方法 2-甲基烯丙醇经Sharpless环氧化后与对硝基苯磺酰氯反应得到中间体(R)-2-甲基环氧丙醇-4-硝基苯甲磺酸酯;N-Boc-4-羟基哌啶与对三氟甲氧基苯酚经Mitsunobu反应、脱保护、Buchwald-Hartwig反应、脱苄基得到中间体4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚,这两个中间体经亲核取代反应得到(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶,该化合物与2-溴-4-硝基咪唑经亲核取代、环合得到终产物地依麦迪。结果与结论工艺优化后,以2-甲基烯丙醇计,总收率为27.6%(优化前为17.8%),以N-Boc-4-羟基哌啶计,总收率为33.4%(优化前为11.0%),产物的HPLC化学纯度为100%,ee值也达到了100%,新工艺路线操作简单,适合工业化生产。     

抗痛风药非布索坦的合成工艺研究

目的研究非布索坦的合成工艺。方法 4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯经环合制得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(12),12经Duff-Bills反应得到2-(4-羟基-3-甲酰基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(13),13与盐酸羟胺经高温脱水得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14),14与溴代异丁烷缩合制得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(7),最后经碱水解、酸中和制得非布索坦(1)。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱等确证,总收率为23%(以4-羟基硫代苯甲酰胺计)。改进后的成本约为每千克2.5万元,反应操作简单,更适合于工业化生产。     

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料,经甲基化、F-C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮,再与乙氧基哌啶醚化,最后用氢碘酸在120℃反应3 h,脱去4′-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和,后处理方便,收率高等优点。     

抗组胺药Ebastine

合成本品可由两个相关的路线合成而得。(1)4-羟基哌啶(Ⅰ)与对-叔丁基-ω-氯代丁基苯酮(Ⅱ)在热甲基异丁基丙酮中并在碳酸氢钠存在下缩合,得到1-[3-(4-叔丁基苯甲酰基)丙基]4-羟基哌啶(Ⅲ),Ⅲ再与二苯基甲基嗅(Ⅳ)在甲基异丁基丙酮中反应得到ebastine。(2)1-乙氧甲酰基-4-二苯基甲氧基哌啶(Ⅴ)用碱水解得到4-二苯基甲氧基哌啶(Ⅵ),后者再与Ⅱ反应得到ebastine。     

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4'-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料，经甲基化、F—C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮，再与乙氧基哌啶醚化，最后用氢碘酸在120℃反应3h,脱去4＇-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和，后处理方便，收率高等优点。     

盐酸利匹韦林的合成工艺改进

本研究改进了抗病毒药盐酸利匹韦林(1)的合成工艺。甲酰乙酸乙酯(2)和S-甲基异硫脲(3)反应得2-甲硫基-4-羟基嘧啶(4)。在甲磺酸催化下,4与4-氨基苄腈(5)在乙二醇二甲醚中反应得到4-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苄腈(6),反应温度由200℃降至110~120℃。6与溴化氢/乙酸溶液反应得到4-[(4-溴嘧啶-2-基)氨基]苄腈(7)。用乙酸钯和三(邻甲基苯)膦代替10%钯炭作为催化剂,4-溴-2,6-二甲基苯胺(8)与丙烯腈(9)反应得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(10),其顺式异构体含量由20%降至0.60%,后处理时用重结晶代替柱色谱分离纯化,收率由48%提高至87%。7和10在缚酸剂1,1,3,3-四甲基胍(TMG)的作用下发生缩合反应,再与草酸成盐、纯化得到1,纯度99.92%,1顺式异构体的含量降至0.08%。优化后的工艺操作简便,总收率52%(以2计)。     

4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸的制备

4-溴-2-氟苯基氰经格氏反应得到4-溴-2-氟苯乙酮,先保护羰基,再经格氏反应和二羟硼基取代、溴代制得4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯硼酸,总收率54%.     

4-溴-2-氯甲苯的合成

4-溴-2-氯甲苯（1）是一种常用的医药、农药中间体。本研究参考相关文献，用4-溴-2-硝基甲苯（2）经铁粉还原制得5-溴-2-甲基苯胺（3），经实验发现2、铁粉和乙酸的投料比为1：3：0．4系最佳反应条件，3收率可达84．7％，纯度97．8％（GC法）。3再同时进行重氮化和Sandmeyer反应制得1。按照传统的方法（即先重氮化，后加CuCl氯代）在0～5℃反应得到的1粗品含量为98．5％（GC法），收率83．4％，但低温操作对设备要求较高，操作也不易控制。研究发现适当改变投料顺序（先加CuCl，再慢慢加入亚硝酸钠，重氮化和Sandmeyer反应同时进行）及投料量（3、CuCl和亚硝酸钠的投料比为1：0．5：1．55，控制滴加亚硝酸钠水溶液的量直至反应体系无大量悬浮物），     

阿达帕林的双金属催化偶联反应合成

1-金刚醇和4-溴苯酚经付-克反应、酚羟基甲基化得到的2-（1-金刚烷基）-4-溴苯甲醚，与6-溴-2-萘甲酸甲酯经双金属催化交叉偶联、皂化反应制得阿达帕林，总收率67％。     

脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成工艺研究

目的改进脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成方法。方法以对甲酰基苯硼酸(2)为原料,经醛胺缩合、氢化还原和Suzuki偶联一锅法合成N,N-二乙基-N’-(4’-三氟甲基-4-联苯基甲基)-1,2-乙二胺(4);以己二酸二甲酯(5)为原料,经Dieckmann缩合环化、杂环化和硫醚化制得[2-(4-氟苄硫基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊并嘧啶-1-基]乙酸(8);中间体8与4经酰胺化缩合制得darapladib。结果与结论 Darapladib及关键中间体的结构经1H-NMR谱确证,合成darapladib的4步反应总收率达49.8%(以己二酸二甲酯计)。本合成路线具有原料易得、工艺简单、收率高等优点,适合于规模化制备。     

盐酸决奈达隆的合成

对硝基苯酚经氯甲基化、与三苯膦成鏻鎓盐、酯化、Wittig反应、付一克反应及脱甲基得到2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃,再与N-(3-氯丙基)二正丁胺经醚化、催化氢化、甲磺酰化得到决奈达隆,最后与盐酸成盐制得盐酸决奈达隆,总收率约28%.     

瑞格列奈的合成

邻氟苯甲醛经格氏反应得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁醇,经NaOCl氧化制得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁酮,再经哌啶胺解、成肟和NaBH_4还原制得3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,经N-乙酰-L-谷氨酸拆分、与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸缩合、水解制得抗糖尿病药瑞格列奈,总收率为9.5%。     

(±)-瑞枯灵的合成

4-羟基-3-甲氧基苯乙胺和3-羟基-4-甲氧基苯乙酸经缩合、O-苄基保护得到2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺,在POCl3作用下进行Bischler-Napieralski环合反应后,不经分离纯化直接与氯甲酸甲酯进行N-酰化得到7-苄氧基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸甲酯,再经Pd-C氢化脱苄基和用四氢铝锂还原得到(±)-瑞枯灵,总收率23%.     

MGCD0103的合成工艺改进

目的改进MGCD0103的合成工艺。方法以3-乙酰吡啶为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后,与4-胍基甲基-苯甲酸环合,再与邻苯二胺缩合得到MGCD0103。结果与结论目标化合物经1H-NMR和MS鉴定,改进后的工艺合成路线缩短、反应条件温和,总收率为42%(以3-乙酰吡啶计,提高了16%),生产成本显著降低,更适合工业化生产。     

瑞戈非尼的合成工艺改进

改进抗癌新药瑞戈非尼的合成工艺,以2-吡啶甲酸为原料通过卤化,酰胺化,得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,成盐酸盐得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐,与3-氟-4-氨基苯酚亲核取代反应得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,然后和4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼,总收率为47%。     

利奈唑胺的合成

(S)-环氧氯丙烷(2)用叠氮钠开环得到(S)-1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(3);另用3,4-二氟硝基苯(4)经与吗啉反应后以铁粉还原硝基,再与氯甲酸乙酯反应得到N-[3-氟-4- (4-吗啉基)苯基]氨基甲酸乙酯(7).3和7经环合反应制得(S)-3-[3-氟-4- (4-吗啉基)苯基]-5-叠氮甲基-1,3-噁唑烷-2-酮后,再经水合肼还原、氨基乙酰化得到抗菌剂利奈唑胺,总收率约40％(以4计).