P53翻译后修饰研究进展

肿瘤抑制基因p53在肿瘤发生中发挥着重要作用。P53蛋白的翻译后修饰及其与多种细胞蛋白间相互作用使P53蛋白呈现功能多样性。P53的翻译后修饰不是单个位点的修饰而是包括磷酸化、乙酰化、泛素化及SUMO化作用的多位点修饰。翻译后修饰对P53功能至关重要,更可能与某些肿瘤的发生密切相关。发生在蛋白质水平上的P53的功能性灭活是没有发生p53基因突变肿瘤发生的重要机制之一。     

线粒体SIRT3在器官纤维化中作用的研究进展

器官纤维化是造成脏器功能障碍的主要原因,且目前尚缺乏有效应用于临床治疗的抗纤维化疗法。而SIRT3作为一种重要的线粒体去乙酰化酶,可通过调节线粒体蛋白乙酰化水平保护线粒体免受各种损伤,从而在器官纤维化中发挥作用。SIRT3能通过调节线粒体代谢、氧化应激、线粒体动力学等方面减缓或抑制器官纤维化的进程。     

SUMO化修饰:一种多功能的蛋白质翻译后修饰方式

SUMO分子是一种结构上与泛素相似的分子,它参与蛋白质翻译后修饰。SUMO化循环与泛素化循环过程相似,但SUMO化修饰具有与泛素化修饰截然不同的功能。泛素化修饰的靶分子主要被蛋白酶体降解,而SUMO化修饰则介导靶分子定位和功能调节。新近发现SUMO化修饰参与调控线粒体分裂、DNA损伤修复及调节基因组稳定性、调控离子通道及生物节律。此外,SUMO化修饰功能的紊乱会导致某些疾病的发生。     

SIRT在肠屏障中作用的研究进展

沉默信息调节子(SIRT)是一组保守的NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,参与调控细胞的基因稳定、代谢、衰老和凋亡等过程。研究表明,SIRT对肠屏障具有保护作用,其通过参与调节炎性因子的释放、肠上皮细胞间紧密连接蛋白的表达、改变肠道潘氏细胞和杯状细胞的数量等影响肠屏障的结构与功能。     

微管蛋白的甘氨酸化修饰及功能研究进展

微管是真核细胞骨架的基本成分,由alpha/beta 微管蛋白二聚体组成。其二聚体的结构在进化上高度保守, 却可承担多种功能,主要原因是其结构和性质可以受多种机制的调控,特别是微管蛋白翻译后修饰。目前已发现 多种微管蛋白翻译后修饰,其中甘氨酸化是一种重要的修饰方式,它与谷氨酸化修饰的位点均为微管蛋白的C端 谷氨酸残基。但与谷氨酸化不同的是,甘氨酸是中性氨基酸,不会增加微管蛋白C末端的净负电荷。这种修饰主 要由微管蛋白酪氨酸连接酶类似酶系（TTLL）催化,其中在甘氨酸化起始过程中发挥重要作用的酶为TTLL3和 TTLL8,延伸过程中起重要作用的酶是TTLL10。这种翻译后修饰可通过改变微管蛋白C端的空间构像,进而改 变C端的旋转半径和结合结构,提高微管的稳定性,从而维持纤毛的结构稳定和功能正常。在中枢神经中,甘氨 酸化对谷氨酸化有竞争抑制作用,可能是神经退行性改变的保护机制之一;在视网膜中,抑制小鼠微管蛋白甘氨 酸化,导致连接纤毛的数量下降,导致视网膜退行性改变;在结直肠癌的发生发展中,抑制甘氨酸化会增加结直 肠癌的发病风险;在精子中,抑制甘氨酸化会阻碍精子的直线游动,导致雄性不育。在其他微管蛋白翻译后修饰 丰富的组织或生命活动中,如血小板、肌细胞、细胞有丝分裂等,微管蛋白甘氨酸化的功能及其调控机制还有待 深入研究。     

蛋白质翻译后修饰调控HIV-1潜伏感染

艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒 （HIV） 引起的获得性免疫缺陷综合征。HIV 可分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。 HIV-1全球流行,造成严重的危害。尽管抗逆转录病毒联合疗法 （cART） 的应用可以延长患者寿命,但HIV-1感染目前仍然不能完全治愈。HIV-1感染治愈最主要的障碍就是病毒潜伏库的存在。HIV-1潜伏库可以被定义为一群携带具备复制潜力的 HIV-1前病毒的长寿命静息 CD4⁺ T 细胞。蛋白质翻译后修饰使得病毒蛋白和宿主细胞蛋白形成了更复杂的相互作用网络。 HIV-1潜伏库的形成与调控,也与病毒和宿主蛋白的翻译后修饰密切相关。因此,本文将从病毒蛋白和宿主蛋白翻译后修饰的角度阐述HIV-1潜伏的建立与调控的机制。这将有助于HIV-1治疗新靶点的探索和研发,并有利于实现HIV-1感染的功能性治愈目标。最后,本文还会综述有关以蛋白质翻译后修饰为靶点的HIV-1药物研究进展,为后续HIV-1治疗药物的研发提供思路和启发。     

SIRT5通过促进IDH2去琥珀酰化增加COPD小鼠肺上皮细胞的抗氧化能力

目的 探讨去乙酰化酶5(SIRT5)对慢性阻塞性肺病(COPD)中肺上皮细胞抗氧化能力的调节作用及机制。方法体外实验：肺上皮细胞MLE-12经H₂O₂、SIRT5过表达质粒(SIRT5-OE)或空载体(EV)处理后分为control组、H₂O₂组、SIRT5-OE组、EV组、H₂O₂+SIRT5-OE组、H₂O₂+EV组。在体实验：用烟草烟雾(CS)和脂多糖(LPS)诱导小鼠COPD模型,并分为正常组(小鼠不进行任何处理)、CS组(模型小鼠)、CS+saline组(生理盐水静脉注射到模型小鼠中)、CS+rhSIRT5组(将rhSIRT5静脉注射到模型小鼠中)、CS+rhSIRT5+SIRT5 inhibitor 1组(将rhSIRT5和SIRT5抑制剂共同注射到模型小鼠中)。按照说明书检测各组肺细胞/肺组织中丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的水平;流...     

炎症反应中的蛋白质翻译后修饰

炎症相关的信号转导蛋白、转录因子、炎性介质、组蛋白等可在炎症发生发展过程中发生磷酸化、乙酰化、泛素化、苏素化、甲基化等一系列翻译后修饰.这些化学修饰可高效调节相关蛋白质的功能活性及基因表达水平,不同化学修饰之间还可相互作用,共同影响炎症的发生、发展与转归;而异常的翻译后修饰与炎症相关性疾病关系密切.     

蛋白质乳酸化修饰调控机制的研究进展

<正>乳酸化修饰(lactylation)是近年来新发现的蛋白质翻译后修饰,是乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价偶联,从而促进基因调控的一种蛋白质修饰方式,因此也被称为赖氨酸乳酸化(Kla)或乳酸化。早在数年前就有研究者发现了蛋白质的乳酰基替代。1980年,Reuter等^[1]从马颌下腺中鉴定出4-O-乙酰基-9-O-乳酰基-N-乙酰神经氨酸。     

Differential TM4SF5‐mediated SIRT1 modulation and metabolic signaling in nonalcoholic steatohepatitis progression

Nonalcoholic fatty liver disease is a chronic condition involving steatosis, steatohepatitis and fibrosis, and its progression remains unclear. Although the tetraspanin transmembrane 4 L six family member 5 (TM4SF5) is involved in hepatic fibrosis and cancer, its role in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) progression is unknown. We investigated the contribution of TM4SF5 to liver pathology using transgenic and KO mice, diet‐ or drug‐treated mice, in vitro primary cells, and in human tissue. TM4SF5‐overexpressing mice exhibited nonalcoholic steatosis and NASH in an age‐dependent manner. Initially, TM4SF5‐positive hepatocytes and liver tissue exhibited lipid accumulation, decreased Sirtuin 1 (SIRT1), increased sterol regulatory‐element binding proteins (SREBPs) and inactive STAT3 via suppressor of cytokine signaling (SOCS)1/3 upregulation. In older mice, TM4SF5 promoted inflammatory factor induction, SIRT1 expression and STAT3 activity, but did not change SOCS or SREBP levels, leading to active STAT3‐mediated ECM production for NASH progression. A TM4SF5‐associated increase in chemokines promoted SIRT1 expression and progression to NASH with fibrosis. Suppression of the chemokine CCL20 reduced immune cell infiltration and ECM production. Liver tissue from high‐fat diet‐ or CCl₄‐treated mice and human patients exhibited TM4SF5‐dependent steatotic or steatohepatitic livers with links between TM4SF5‐mediated SIRT1 modulation and SREBP or SOCS/STAT3 signaling axes. TM4SF5‐mediated STAT3 activation in fibrotic NASH livers increased collagen I and laminin γ2. Both collagen I α1 and laminin γ2 suppression resulted in reduced SIRT1 and active STAT3, but no change in SREBP1 or SOCS, and abolished CCl₄‐mediated mouse liver damage. TM4SF5‐mediated signaling pathways that involve SIRT1, SREBPs and SOCS/STAT3 promoted progression to NASH. Therefore, TM4SF5 and its downstream effectors may be promising therapeutic targets to treat nonalcoholic fatty liver disease. © 2020 The Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.     

Activation of respiration of liver mitochondria in various metabolic states by cyclic 3′,5′-AMP

Cyclic 3,5-AMP (10^–6M) activates respiration of the liver mitochondria in all metabolic states and neither changes nor increases the rate of phosphorylation during oxidation of saturating concentrations of isocitrate and succinate. For the effect to be manifested, preincubation of the mitochondria or liver homogenate with cyclic AMP is necessary. The fifth fraction of serum albumin and EDTA do not abolish the effect. Noradrenalin (NA) increases mitochondrial respiration only on incubation with the homogenate. Effects of NA and cyclic AMP do not undergo summation, and the effect of the former is probably mediated by cyclic AMP. The results do not confirm the decisive role of uncoupling of respiration and phosphorylation or accumulation of the oxidation substrate, but instead they suggest activation of mitochondrial enzymes.Department of Biochemistry and Central Research Laboratory, Krasnoyarsk Medical Institute. (Presented by Academician of the Academy of Medical Sciences of the USSR S. S. Debov.) Translated from Byulleten' Éksperimental'noi Biologii i Meditsiny, Vol. 85, No. 3, pp. 291–294, March, 1978.     

遗传性代谢疾病的研究进展

遗传性代谢疾病（IMD）是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,致使体内相应的代谢产物不能正常代谢而出现相应的病理和临床症状的一组疾病。其临床表现复杂多样,体内任何器官系统均可受累,常导致早期夭折或终身残疾。产前诊断及新生儿筛查对其早期诊断具有重要意义;常规生化检测可为诊断提供重要线索;DNA芯片技术有望成为群体筛查的方法;过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的研究将为此类疾病的药物基因治疗另辟蹊径。     

SIRT6在大鼠脑组织中的表达与分布

目的研究SITR6蛋白在正常大鼠脑组织中的表达与分布。方法在常温下自由饮水与饮食的情况下喂养8周的大鼠,采用免疫组织化学检测大鼠脑组织中SIRT6的表达与定位。结果 SIRT6是一种主要在神经元中表达的核蛋白,在大鼠正常脑组织中广泛表达,尤其在大脑组织中的皮质、髓质、海马中的神经元表达量较高;且在海马集中表达和在大脑皮质的外锥体细胞层和内椎体细胞层较明显,而在大脑髓质中表达低于海马和皮质。结论 SIRT6作为一种核蛋白,为研究SIRT6的功能提供了新的思路。     

Biological significance of 5S rRNA import into human mitochondria: role of ribosomal protein MRP-L18

5S rRNA is an essential component of ribosomes of all living organisms, the only known exceptions being mitochondrial ribosomes of fungi, animals, and some protists. An intriguing situation distinguishes mammalian cells: Although the mitochondrial genome contains no 5S rRNA genes, abundant import of the nuclear DNA-encoded 5S rRNA into mitochondria was reported. Neither the detailed mechanism of this pathway nor its rationale was clarified to date. In this study, we describe an elegant molecular conveyor composed of a previously identified human 5S rRNA import factor, rhodanese, and mitochondrial ribosomal protein L18, thanks to which 5S rRNA molecules can be specifically withdrawn from the cytosolic pool and redirected to mitochondria, bypassing the classic nucleolar reimport pathway. Inside mitochondria, the cytosolic 5S rRNA is shown to be associated with mitochondrial ribosomes.     

A study of protein synthesis in damaged mitochondria

Summary Experiments were performed with mitochondrias lyzed in distilled water. It was demonstrated that mitochondrias have to be intact for formation of the cofactor required for the protein biosynthesis in vitro. Isolated intact mitochondrias are able to synthesize protein without any addition of a previously obtained cofactor.Destructed mitochondrias as are able to synthesize protein only with the addition of a cofactor obtained from intact mitochondrias. Treatment with crystalline ribonuclease results in the inhibition of the protein synthesis both by intact and destructed mitochondrias.Presented by Active Member of the AMN SSSR N. N. Zhukov-Verezhnikov     

代谢性皮肤单基因病临床与分子遗传学研究进展

代谢性皮肤单基因病是由某些代谢性原因引起皮肤异常表现的单基因病,这类疾病具有遗传性、代谢异常以及皮肤异常表现等共同特点,主要涉及淀粉样蛋白、卟啉、铁、半乳糖苷酶、类脂蛋白以及苯丙氨酸等物质的代谢异常.常见的代谢性皮肤单基因病有家族性原发性皮肤淀粉样变、红细胞生成性原卟啉病、遗传性血色病、弥漫性躯体血管角皮病、类脂蛋白沉积症和苯丙酮尿症等.其中家族性原发性皮肤淀粉样变具有一定的遗传异质性,国内外很多家系尚未发现易感基因,未来需要继续探索.FECH基因的突变类型众多,这给明确红细胞生成性原卟啉病的突变位点和产前诊断带来一定困难.蛋白酶体抑制剂MG132和rhɑ-GLA联合应用可以显著恢复GLA酶的活性,未来可能有助于研发治疗弥漫性躯体血管角皮瘤的药物.