IDH1突变在胶质瘤中的研究进展

脑胶质瘤是一种常见的颅内原发恶性肿瘤,起源于神经胶质细胞,严重影响人类的健康。随着神经肿瘤分子的发展,异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase,IDH1）已经成为目前胶质瘤分子标志物的研究热点。IDH1的突变引起2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid,2-HG）异常增高,进一步导致DNA和组蛋白高甲基化,目前已经成为研究的潜在靶点,这一发现能够使胶质瘤的临床治疗获益。本文概述了突变型IDH1的功能,以及目前IDH1突变在胶质瘤发生机制中的作用。此外,还讨论了IDH1突变的胶质瘤的靶向治疗、免疫治疗及临床预后。     

胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶的检测及其临床意义

目的 分析异柠檬酸脱氢酶(IDH)在胶质瘤中的突变情况,探讨IDH基因突变对胶质瘤的诊断和预后意义.方法 通过Sanger DNA测序法检测胶质瘤中IDH基因突变情况,同时比较分析IDH突变在不同人群中的突变频率以及对预后的影响.结果 20例胶质瘤患者中发现IDH突变7例,均为IDH1 R132H(C.395G＞ A)突变,突变率为35.0％;存在IDH突变的胶质瘤患者无进展生存期和总生存期优于IDH野生型患者.结论 IDH突变对胶质瘤的辅助诊断和预后判断具有重要的临床意义.     

IDH1、IDH2基因突变在肿瘤中的作用

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键酶,近年来在多种肿瘤中发现了频发的 IDH1、IDH2基因突变,这些突变特异性改变酶的催化活性,即直接催化α-酮戊二酸（α-KG）生成 R-2-羟戊二酸（R-2-HG）,竞争性抑制组蛋白和 DNA 去甲基酶等多种α-KG 依赖的双加氧酶,并可能由此促进肿瘤的发生发展,此外,IDH1、IDH2基因突变状态与肿瘤患者预后相关。IDH1、IDH2基因是一个潜在的肿瘤早期诊断、预后评估和靶向治疗的标志性基因。     

低级别胶质瘤的分子遗传学：基因组改变指导诊断和治疗第十一届Frye-Halloran脑肿瘤研讨会报告（摘译）

2012年10月4日，胶质瘤研究相关领域的专家召开了一个小型专题会议，通过温习目前对于低级别胶质瘤的分子基因机制的认识．为进一步研究包括新药物的研发明确方向。会议主要有3个部分内容：IDH1突变的神经病理学、少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤中的CIC、ATRX和FUBP1突变以及IDH1突变在治疗中的作用。会议由来自世界各地的顶级专家对包括低级别胶质瘤研究、突变的IDH1生物学及其在低级别胶质瘤研究和治疗中的应用前景作了10个议题的报告。会议结论：最近在低级别胶质瘤中发现的反复出现的基因突变增加了对于与低级别胶质瘤相关的生物学活性分子机制的理解．理解这些基因改变在脑肿瘤发生发展中的作用不但有助于患者个体化治疗方案的制订．更有助于发展新的治疗方法．将这种目前致命性的恶性肿瘤转变为慢性甚至是可以治愈的疾病。本文综合本次会议报告内容．重点介绍目前对低级别胶质瘤发展中潜在的分子基因机制的理解．以及这些机制作为靶点在诊断、治疗和复发中的运用。     

DH1基因检测联合CD-DST药敏指导胶质瘤术后辅助化疗的临床应用分析

摘 要：［目的］ 研究胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenases 1,IDH1）突变和胶滴肿瘤药敏检测技术（CD-DST）结果的关联性及指导术后辅助化疗方案的疗效分析。［方法］收集手术切除并经病理证实的高级别脑胶质瘤组织57例,新鲜标本分别对替莫唑胺等5种化疗药物进行CD-DST检测指导治疗方案,同时采用直接测序法检测肿瘤组织中IDH1基因突变情况,分析两者相关性。以CD-DST检测结果为指导治疗患者57例,比较16例行指导规范治疗与未行指导规范治疗患者的生存情况。［结果］ 57例高级别脑胶质瘤患者中IDH1突变13例（22.8%）,IDH1突变患者中位总生存时间显著性优于IDH1未突变患者（12.0个月 vs 7.5个月,P=0.002）。IDH1突变患者的替莫唑胺、Vp-16、卡铂和卡莫司汀的体外敏感率高于无IDH1突变的患者,而顺铂敏感性在有无突变组差异无统计学意义。CD-DST指导的行规范治疗与未行规范治疗患者的中位总生存时间分别为12个月和8个月,差异无统计学意义（P>0.05）。IDH1突变联合CD-DST敏感指导规范治疗患者的中位总生存时间为14个月,显著性优于其他组别(P=0.019)。［结论］ IDH1基因检测联合CD-DST技术对于高级别脑胶质瘤术后辅助化疗方案具有一定的临床指导价值。     

63例高级别胶质瘤中IDH1和TERT突变状态的预后价值

目的:探讨异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变对高级别胶质瘤患者的预后价值。方法:选取2014年9月至2017年6月于我院行手术切除且术后病理提示为高级别胶质瘤的患者63例（WHO Ⅲ级27例，Ⅳ级36例），完善临床资料、随访资料、分子检测结果。应用Sanger测序法检测样本中IDH1和TERT启动子突变情况，根据结果将患者分为不同亚组，通过比较其生存期的差异，分析基因突变与患者预后的关系。结果:63例高级别胶质瘤中，IDH1突变型和野生型患者的中位生存期分别为24和10个月，差异有统计学意义（P＜0.01）；TERT突变型和野生型的中位生存期无明显差异（P＞0.05）。IDH1突变为高级别胶质瘤患者预后良好的因素，TERT突变不能单独提示预后，二者联合分析提示:IDH1突变／TERT突变组预后最好，IDH1野生／TERT突变组预后最差，IDH1突变／TERT野生组预后稍好于IDH1野生／TERT野生组，四组间预后有明显差异。结论:IDH1突变的高级别胶质瘤患者有较好的临床预后，在此基础上，TERT启动子突变检测有助于进一步划分其预后分层。     

异柠檬酸脱氢酶1突变在胶质瘤免疫治疗中的研究进展

胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤,其恶性程度高、侵袭性强且预后差,目前亟需新的治疗方法.随着基因测序技术和分子生物技术的发展,研究者发现异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变在低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中普遍存在.IDH1突变与胶质瘤的发生发展密切相关,是一个值得关注的潜在治疗靶点,可为胶质瘤的治疗提供新的方向.本文...     

基于IDH1基因检测联合体外药敏试验的恶性脑胶质瘤个体化综合治疗的疗效评价

目的:研究恶性脑胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）突变状态与体外药敏试验结果相关性，以及基于二者的恶性脑胶质瘤患者个体化综合治疗的疗效评价。方法:选择术后病理确诊为恶性脑胶质瘤的患者67例，用Sanger测序法检测IDH1基因突变状态，并取其新鲜标本采用胶滴肿瘤药敏检测技术（CD-DST法）进行体外药敏试验，分析二者之间关联性。根据是否按照体外药敏实验结果进行规范疗程的化疗，将患者分为个体化治疗组和非个体化治疗组，比较两组患者临床疗效。结果:67例患者中，IDH1基因突变者14例，未突变者53例，IDH1基因突变患者卡莫司汀（BCUN）、依托泊苷（VP-16）、替莫唑胺（TMZ）体外药敏试验敏感性高于IDH1野生型患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。IDH1基因突变患者中位生存期为30个月，IDH1野生型患者为14个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。个体化治疗组患者中位生存时间为22个月，非个体化治疗组患者中位生存时间为14个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。IDH1基因突变并行个体化治疗亚组中位生存时间为32个月，明显长于其他亚组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:IDH1基因检测联合体外药敏试验指导恶性脑胶质瘤患者的个体化综合治疗能获得较好的临床疗效。     

IDH1基因突变在脑胶质瘤中的研究进展

脑胶质瘤是中枢神经系统较常见的肿瘤之一, 尽管目前诊疗技术得到长足的发展, 但疗效仍然不尽如人意。随着分子病理学的发展, 人们越来越关注脑胶质瘤中一些分子水平的异常在诊断和治疗疾病中的意义。近年来研究发现, 脑胶质瘤患者存在高频率的异柠檬酸脱氢酶-1(isocitrate dehydrogenases-1, IDH1)基因突变现象, 而且该突变与脑胶质瘤的诊断分型和临床预后有明确的关系, 对其深入研究, 有望找到脑胶质瘤治疗的新靶点, 对改善当前脑胶质瘤治疗现状有着深远的意义。      

磁共振动态磁敏感对比增强成像在术前脑胶质瘤分级诊断及IDH突变状态评估中的应用价值

目的:探讨动态磁敏感对比增强磁共振成像在胶质瘤术前分级诊断及IDH突变状态评估中的应用价值。 方法:纳入我院经病理确诊脑胶质瘤71例［30例低级别胶质瘤（low-grade glioma,LGG）,41例高级别胶质瘤（high-grade glioma,HGG）,41例IDH突变型（isocitrate dehydrogenase mutant）,30例IDH野生型（IDH wild type）］。术前均行常规MR平扫、增强、DWI及DSC-MRI,运用后处理工作站对各MR图像进行分析,分别测量肿瘤实质区、瘤周水肿区及对侧正常脑白质区的相对脑血容量（relative cerebral blood volume,rCBV）、相对脑血流量（relative cerebral blood flow,rCBF）、平均通过时间（mean transit time,MTT）以及达峰时间（time to peak,TTP）,并计算规范化（肿瘤实质区/对侧正常脑白质区）肿瘤实质区的各参数值。所得数据经统计软件进行组间比较,并与病理分级及IDH突变状态进行相关性以及各参数诊断效能的分析。 结果:肿瘤实质区,LGG的规范化rCBF和rCBV值低于HGG（P<0.05）,IDH突变型的规范化rCBF和rCBV值低于IDH野生型（P<0.05）。规范化的rCBF,rCBV值与高、低肿瘤级别间呈正相关（P<0.01）,与IDH突变状态呈负相关（P<0.01）。对高、低级别胶质瘤的诊断,以rCBV值的曲线下面积最大（0.849）,诊断阈值为2.2 mL/100 g,敏感性为87.8%,特异性为76.7%。对IDH突变状态的评估,以rCBV值的曲线下面积最大（0.741）,诊断阈值为3.6 mL/100 g,敏感性为62.2%,特异性为90.9%。DSC预测高、低级别胶质瘤分级诊断的准确性为81.7%,预测IDH突变状态的准确性为80.0%。 结论:DSC是脑胶质瘤术前无创分级诊断及评估IDH突变状态的有效影像学技术,可在术前检测胶质瘤灌注信息判断其级别及IDH突变状态,为患者的精确诊治提供帮助。     

人异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）R132 H突变型脑胶质瘤细胞的原代培养及鉴定

目的：建立简单、方便、高效的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变型胶质瘤原代细胞体外培养方法,为研究IDH1突变型脑胶质瘤提供细胞模型。方法：样本组织取自低级别脑胶质瘤手术患者,采用组织块法行原代细胞培养,倒置显微镜下观察细胞形态特点;瘤组织应用苏木精－伊红染色法（HE ）和免疫组织化学染色确定胶质瘤病理类型以及级别;原代细胞提取基因组行碱基序列测序以鉴定IDH1突变类型;采用MTT法绘制生长曲线,检测IDH1突变型细胞的体外增殖特性。结果：成功建立WHOⅡ级IDH1 R132H突变型人脑星形胶质细胞瘤细胞株,并可传代。结论：应用合适的方法以及培养液,可以培养出IDH1 R132H突变型人脑胶质瘤原代细胞。     

艾伏尼布治疗异柠檬酸脱氢酶1突变成年人急性髓系白血病临床应用指导原则(2023年版)

艾伏尼布是一种针对异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的口服靶向抑制剂,已在美国获批单药治疗IDH1突变初诊或复发难治急性髓系白血病(AML)、胆管癌,或联合阿扎胞苷治疗IDH1突变初诊AML。2022年2月,艾伏尼布在我国获批用于治疗IDH1突变的复发难治AML成年患者。此外,2022年版中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性血液病诊疗指南和中国肿瘤整合诊治指南(CACA)也将艾伏尼布纳入IDH1突变初诊AML的治疗推荐。但目前艾伏尼布在我国临床实践中的应用数据有限。为规范艾伏尼布在我国AML患者中的临床应用,专家组成员结合已公布的艾伏尼布相关研究数据,制定了该临床应用指导原则,供临床医生参考。     

全身炎症反应指数对胶质瘤患者临床预后影响及与IDH1突变的关系

目的 探讨全身炎症反应指数(SIRI)对胶质瘤患者临床预后影响及与IDH1突变的关系。方法 收集2006年8月—2015年11月于我院神经外科行手术治疗的80例神经胶质瘤患者。应用ROC曲线确定SIRI判断患者术后生存状态的最佳临床分界值,并依此分组。采用Kaplan-Meier和Log-rank法分析两组患者术后生存情况。Cox比例风险回归模型分析临床预后因素。应用免疫组织化学和DNA测序方法检测IDH1突变情况。结果 低SIRI组术后中位无进展生存时间(Progress free survival,PFS)和中位总生存时间(Overall survival,OS)分别为46.90个月和57.90个月,而高SIRI组术后中位PFS和中位OS分别为31.78个月和47.22个月;两组术后中位PFS和中位OS比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。经单因素和多因素分析,年龄、手术情况、WHO分级、SIRI、IDH1突变是神经间质瘤独立预后的因素。低SIRI组伴有IDH1突变的神经胶质瘤患者预后较好。结论 SIRI是神经胶质瘤独立的预后因素,具有简单、方便、可重复性强等特点,可用来预测神经胶质瘤患者的预后。     

全自动免疫组化法与一代测序技术在检测人脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1突变中的应用价值比较

目的:通过比较全自动免疫组化法与一代测序技术在检测人脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)基因突变中的优点和缺点,为临床检测脑胶质瘤IDH1基因突变提供有效的方案.方法:收集99例石蜡包埋的临床脑胶质瘤手术标本,采用全自动免疫组化染色机进行IDH1-R132H免疫组化...     

不同病理级别胶质瘤细胞中IDH1基因变异表达观察

背景与目的:胶质瘤是最常见的成人原发性神经系统恶性肿瘤,具有较高的病死率和病残率。深入研究胶质瘤的发生发展,无论对于其诊断还是治疗,都具有重要意义。本文通过观察异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因变异在不同病理级别胶质瘤中表达,初步分析IDH1基因变异与胶质瘤病理分级的相关性及意义。方法:采用直接测序法对30例不同病理级别胶质瘤标本进行IDH1基因变异检测,并取5例外伤额颞叶减压脑组织标本作为对照。比色法计算肿瘤组织内IDH1酶活力,结果采用SPSS13.0进行统计学分析。结果:30例胶质瘤标本中16例(53.33%)发生IDH1基因变异,并与肿瘤病理分级具有相关性,变异后酶活力下降明显。结论:IDH1基因变异在胶质瘤中发生频率较高,变异后酶活力下降,将影响胶质瘤的发生发展。     

联合MORC2-IDH1检测对胶质母细胞瘤放化疗患者分子分型价值

目的 研究MORC2在胶质母细胞瘤组织中的表达及其联合IDH1突变状态对放化疗疗效的预测作用及分子分型价值。方法 应用免疫组化检测45例胶质母细胞瘤组织中MORC2表达水平,分析其与患者临床特征及放化疗预后间关系。通过胶质瘤转录组数据库进一步联合分析MORC2转录水平及IDH1突变状态对胶质母细胞瘤患者放化疗预后意义。结果 胶质母细胞瘤患者中MORC2蛋白高表达率为76%,且与放化疗预后总生存及无复发生存呈负相关(HR=2.928,95%CI为1.582~5.418,P=0.002;HR=2.204,95%CI为1.186~4.095,P=0.022)。联合IDH1突变状态、MORC2转录水平可将胶质母细胞瘤术后接受放化疗患者分为3个亚型,其中IDH1突变型(IDH1^mt)伴MORC2低表达(MORC2^low)者预后最好,中位生存期为22个月(95%CI为13.98~30.02),而IDH1野生型(IDH1^wt)伴MORC2高表达(MORC2^high)者预后最差,中位生存期为5.63个月(95%CI为3.92~7.34)(HR=4.15,95%CI为1.606~10.720,P=0.002)。在IDH1^wt中MORC2^high比MORC2^low预后更差,提示IDH1^wt/MORC2^high胶质母细胞瘤组织具有更强的DNA损伤修复能力,对放化疗治疗更抗拒。结论 MORC2^high可作为胶质母细胞瘤患者潜在的放化疗预后不良的指标,联合IDH1突变状态及MORC2表达水平可建立一种新的分子分型,为分层治疗提供依据。     

弥漫性较低级别胶质瘤的整合性分子病理分型研究进展*

弥漫性较低级别胶质瘤包含WHOⅡ级和Ⅲ级的星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤,其临床表现具有高度可变性,目前的组织病理学无法准确地预测其预后。近年来,胶质瘤分子病理取得了重大进展,已经发现一系列与胶质瘤临床特征和预后密切相关的分子标志物如异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase ,IDH ）突变、染色体1p/ 19q 共缺失、ATRX 基因突变、TERT启动子突变、MGMT 启动子甲基化等。在此基础上,结合这些分子标志物对弥漫性较低级别胶质瘤进行整合性分子病理分型的研究相继开展,且这些研究的结果一致表明,整合性分子病理分型能够更好地预测弥漫性较低级别胶质瘤的预后和指导治疗。本研究对弥漫性较低级别胶质瘤的整合性分子病理分型研究进展进行综述。      

血液肿瘤患者IDH1/IDH2基因突变发生率及其血液病分布特点研究

目的研究血液肿瘤患者IDH1/IDH2基因突变发生率和其血液病的分布特点。方法选取300例不同病情的血液患者骨髓的样品,其中245例是血液肿瘤患者,55例是非血液肿瘤患者,对比检查IDH2和IDH1基因是否在血液肿瘤患者中有突变行为。结果实验共发现了7个错义的突变基因,其中2个为IDH2基因突变,4个为IDH1基因突变;还有2个IDH1同义突变。4个IDH1的突变类型是:199M、R132C、R131D及R132H,前3个突变患者都出现在3例急性髓系的白血病患者中,最后1例出现在急性淋巴细胞的白血病患者中。2个IDH2的错义突变类型是:P167R和R172K,这2例也都出现在急性髓系的白血病患者中。在发生IDH1错义基因突变的4例患者中,其体内白细胞的计数明显升高,且患者年龄均大于60岁。在发生IDH2基因突变的2例患者中,其体内白细胞的计数明显降低,且患者的年龄均小于60岁。结论 96例的急性白血病患者的检测中,共发现了9例突变患者,其IDH的突变率是9.3%,且7例发生于急性髓系的白血病患者中,说明急性髓系的白血病的发病和IDH的突变有紧密的联系。     

免疫组织化学法与Sanger测序法对IDH1基因突变检测的比较分析

目的:采用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)、Sanger测序法分别对中枢神经系统肿瘤患者异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)基因进行突变检测,并对结果的一致性进行分析,为临床IDH1基因突变检测方法的选择提供指导依据。方法:运用IHC和Sanger测序法检测657例人脑胶质瘤及其他中枢神经系统肿瘤中IDH1基因突变。结果:IHC检测结果:657例样本中,230例发生IDH1基因突变,49例组织为少量阳、弱阳等可疑阳性;Sanger测序法检测发现255例存在IDH1基因突变,11例因DNA质量不佳无法获得可评估结果。IHC与Sanger测序法检测IDH1基因突变具有较好的一致性(Kappa=0.88),差异无统计学意义(P=0.49);IDH1基因突变主要发生在WHOⅡ~Ⅲ级的星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突胶质细胞瘤以及WHOⅣ级的继发性胶质母细胞瘤中。结论:IHC检测IDH1基因突变的结果与Sanger测序法检测结果具有较好的一致性,IHC敏感性低于Sanger测序法,但特异性较高,且操作相对简单,适于临床普遍开展和推广;Sanger测序法敏感性高,可检测未知突变位点,IHC检测突变阴性及不确定的病例应进一步使用Sanger测序法验证。     

雷公藤可以诱导IDH1突变癌细胞自取灭亡

在医学史上,有很多款经典药物成份来自于天然植物,例如“不衰之柳”阿司匹林、“百变神药”二甲双胍。如今,我们又寻找到了一种天然化合物的抗癌机制,有趣的是,这种来自经典中药的化合物,竟然还很可能是能攻破特别难搞的癌基因IDH1突变的靶向药。这篇论文于近期发表在《美国科学院院刊》上,论文的通讯作者为中科院大连化学物理研究所的许国旺研究员和美国国家癌症研究所的杨春章研究员。研究者们发现,雷公藤(Tripterygium wilfordii)的主要活性成分,雷公藤甲素,能够通过抑制Nrf2相关的谷胱甘肽合成通路,让IDH1突变的癌细胞死于氧化应激。这对于IDH1抑制剂久久不能拿下的神经胶质瘤等癌种来说,无疑是个大大的新希望。