CYP2C9和CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及个体化用药研究进展

CYP2C9、CYP2C19酶是细胞色素P450系统中重要的药物代谢酶,共同参与许多重要药物的体内代谢。CYP2C9、CYP2C19基因具有高度多态性,在基因编码区和非编码区存在许多碱基突变,这种突变会影响酶的活性,导致酶底物药物清除率改变,从而导致药品不良反应的发生。本文对CYP2C9、CYP2C19基因突变的发生频率及对药物代谢的影响做详细阐述。     

三维凝胶基因芯片法研究中国人群CYP2C9与CYP2C19基因多态性

目的：应用三维凝胶基因芯片方法研究中国人群CYP2C9与CYP2C19基因多态性,为临床合理用药提供新的技术手段与研究方法。方法：提取207名男性健康志愿者基因组DNA,PCR分别扩增包含CYP2C9＊3、＊13与CYP2C19＊2、＊3多态位点目标片段,制备三维凝胶基因芯片,荧光标记探针杂交,芯片扫描并基因分型,用直接测序法对结果进行验证。结果：207人中,11人为CYP2C9＊1/＊3基因型,1人为CYP2C9＊1/＊13基因型,1人为CYP2C9＊3/＊3基因型。2C9＊3、＊13等位基因发生率分别为2.90%、0.24%,慢代谢型发生率为0.48%。CYP2C19突变杂合子有97人,突变纯合子有26人,2C19＊2、＊3等位基因发生率分别为32.85%、3.62%,慢代谢型发生率为12.56%。四种等位基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。结论：三维凝胶基因芯片方法可为临床快速基因分型提供高效平台。CYP2C9与CYP2C19基因在中国人群存在普遍多态性,检测其基因型可有效指导相关临床治疗药物应用,提高药效,降低不良反应。     

中国汉族和蒙族人群细胞色素氧化酶CYP2C19 遗传多态性的比较

目的：比较中国汉族与蒙族健康人群细胞色素氧化酶CYP2C19遗传多态性。方法：应用限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)，对74名汉族健康志愿和6名蒙族健康志愿进行基因多态性分析。结果：蒙族中基因型为野生型纯合子wt／wt的发生率为16．7％(1／6)，汉族中发生率为41．9％(31／74)；蒙族基因型为杂合子wt/ml和wt／m2的为50％(3／6)，汉族中为45．9％(34／74)；蒙族基因型为突变型纯合子m1／m1和m1／m2的为33．3％(2／6)，汉族中为12．2％(9／74)。本实验未发现m2／m2基因型。结论：在中国蒙族和汉族受试中，wt／wt和m1／m1的发生率没有显差别。中国蒙族和汉族健康人群细胞色素氧化酶CYP2C19遗传多态性未显示出统计学差别。     

中国人CYPC19和CYP2C9等位基因多态性分析

目的 探讨细胞色素P450(CYP)2C19(CYP2C19)和CYP2C9在中国人群中的等位基因多态性分布,分析影响上述基因多态性的因素。方法 应用聚合酶链反应-变性高效液相(PCR-DHPLC)技术分析了150例癫痫患者CYP2C19外显子4(·3)、外显子5(·2)和CYP2C9外显子7(·3)的等位基因变异,现察这二种基因多态性在癫痫患者中分布的特征。结果 150例 癫痫患者CYP2C19·3、CYP2C19·2和CYP2C9·3均为野生型的发生率为38.7％,CYP2C19·2、CYP2C19·3和CYP2C9·3等位基因频率分别为34.3％、5.3％和7.3％.CYP2C19·2和CYP2C19·3等位基因分布频率存在性别之间的显著差异,p值分别为p<0.05、p<0.01;而CYP2C9·3的等位基因分布频率不存在性别之间的显著差异。CYP2C19基因型存在性别之阍的差异显著,p<0.01。存在CYP2C9·3等住基因多态性的个体一定出现CYP2C19·2的等住基因多态性。结论 性别因素可能对CYP2C19酶的活性产生影响,应用同时经CYP2C9和CYP2C19代谢的药物时,需进行基因型测定。     

闽东地区畲族人群CYP2C19基因多态性分析

目的：调查闽东地区汉族与畲族人群CYP2C19基因多态性分布情况。方法：采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）,对汉族（n=140）与畲族（n=180）人群CYP2C19两个多态性位点CYP2C19·2和 CYP2C19·3的基因多态性进行分析,用SPSS16.0软件进行统计分析,Hardy-Weinberg遗传平衡定律验证基因型分布情况。结果：汉族与畲族人群各种基因型出现频率分别为：·1/·1 14.3%,28.9%;·1/·2 28.6%,30.0%;·1/·3 11.4%,16.7%;·2/·2 21.4%,9.4%;·2/·3 21.4%,12.8%;·3/·3 2.9%,2.2%。汉族与畲族CYP2C19不同等位基因出现频率：·1为34.3%,52.2%;·2为46.4%,30.8%;·3为19.3%,16.9%。结论：闽东地区畲族与汉族CYP2C19·2与·3等位基因突变率存在差异,畲族人群基因突变率低于汉族（P＜0.05）。     

某地区汉族人群氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19的多态性分布调查研究

目的探讨郑州及其周边地区氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19多态性的相关分布。方法采用聚合酶链反应——限制性片段长度多态性检测技术对我院无亲缘关系的200例患者的基因型进行检测。结果CYP2C19^＊1／^＊1频率为44．5％、CYP2C19＊1／＊2频率为39．5％、CYP2C19^＊1／^＊3频率为6．0％、CYP2C19^＊2／^＊2频率为7．0％、CYP2C19^＊2／^＊3频率为2．5％、CYP2C19＊3／＊3频率为0．5％。结论郑州及其周边地区汉族人群CYP2C19多态性的相关分布与全国其他地区无显著性差异,临床医师在使用氟吡格雷药物时应参考相关基因检测结果。     

新疆维吾尔族健康人群细胞色素P450基因多态性研究

目的了解CYP2C9基因多态性在新疆维吾尔族健康人群中的分布以及与其他不同民族之间的差异。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应和限制性内切酶反应(PCR-RFLP)技术对197名乌鲁木齐地区维吾尔族健康个体CYP2C9*2和CYP2C9*3位点进行了检测,计算其基因型和等位基因频率,并与国外多个民族CYP2C9基因多态性分布进行比较。结果国内首次在新疆维吾尔族健康人群中发现CYP2C9*2等位基因,新疆维吾尔族健康人群中共检测到3种等位基因:CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3,等位基因频率分别为80%、3%、17%。新疆维吾尔族健康人群CYP2C9共检测到5种基因型,以CYP2C9*1*1常见,基因型频率为77%,其次为CYP2C9*3*3,基因型频率为15%。CYP2C9*1*2、CYP2C9*1*3和CYP2C9*2*2的基因型频率分别为4%、3%和1%。结论新疆维吾尔族CYP2C9基因多态性的分布与欧美人群接近,而与日本、韩国以及国内报道的汉族人群CYP2C9基因多态性分布有较大差异。     

CYP2C9基因多态性及其功能意义研究进展

细胞色素氧化酶P450 2C9（CYP2C9）是人类肝脏中一种重要药物代谢酶系统,代谢约10%临床上常用药物,特别是包括一些治疗指数较窄的药物。CYP2C9基因具有高度多态性,在基因编码区和非编码存在许多单碱基突变。到目前为止,新发现并已被命名的有CYP2C9＊7-＊30。本综述从基因结构-功能关系、突变等位基因在体内和体外的功能意义以及突变等位基因在人群和种族间的分布频率等方面总结了目前已知的突变等位基因最新研究进展。     

中国人群癫痫患者CYP2C19、CYP2C9的基因型对丙戊酸清除率影响的研究

目的:阐明中国人群癫痫患者CYP2C19和CYP2C9的基因多态性对丙戊酸清除率的影响。方法:收集216例癫痫患者的一般生物学资料和临床常规监测的丙戊酸(VPA)稳态血药浓度(谷浓度)数据。提取血样中白细胞的DNA并进行PCR扩增,用限制性片断长度多态性技术(RFLP)分别检测CYP2C19和CYP2C9的基因型。依据不同的基因型。将病人分为3组:G1、G2和G3。G1组:野生型;G2组:突变杂合型;G3组:突变纯合型。分别求算3组患者稳态血药谷浓度与每日公斤体重药量的比值,即丙戊酸的清除率。采用多元回归分析法推算不同基因型对丙戊酸清除率的影响。结果:216例病人中,G_1、G_2、G_3组人数分别为86、86、44。3组患者稳态血药谷浓度分别为:(54.13±21.53)、(54.43±18.86)、(62.55±25.62)μg/mL;清除率分别为(11.49±4.47)、(11.13±4.95)、(9.40±4.67) mL·h~(-1)·kg~(-1)。每种基因型均和丙戊酸的清除率具有相关性。采用多元回归分析求得回归方程为:G1组:Y=7.395 0,299 mg·kg~(-1)·d~(-1);G2组:Y=4.503 0.473 mg~(-1)·kg~(-1)·d~(-1);G3组:Y=5.025 0.335 mg·kg~(-1)·d~(-1)。CYP2C19和CYP2C9的不同基因型对丙戊酸清除率的影响具有统计学意义且G3组患者的清除率明显低于G1组和G2组。结论:CYP2C19、CYP2C9的基因型对丙戊酸的清除率有影响,突变纯合型患者丙戊酸的清除率明显低于野生型和突变杂合型的患者,应依据基因型进行个体化用药。     

中国汉族人群不同性别细胞色素氧化酶CYP2C19基因多态性的比较

目的考察性别对中国汉族人群细胞色素氧化酶CYP2C19遗传多态性的影响。方法应用限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)对140名男性和女性中国健康志愿者进行了基因多态性分析。结果男性中基因型为野生型纯合子wt/mt占44.23%(23/52),基因型为杂合子wt/ml和wt/m2占44.23%(23/52),基因型为突变型纯合子ml/ml和ml/m2占11.54%(6/52);而女性中基因型为野生型纯合子wt/wt占35.23%(31/88),基因型为杂合子wt/ml和wt/m2占50.0%(44/88),基因型为突变型纯合子ml/ml和ml/m2占14.82%(13/88)。在本实验中未发现m2/m2基因型。结论在中国男性和女性受试者中,wt/wt和ml/ml的发生率无显著差别。性别对中国汉族人群细胞色素氧化酶CYP2C19遗传多态性的影响在统计学上无差别。     

安徽省汉族人群CYP2C19基因多态性的调查研究

目的探讨CYP2C19基因型检测方法及其在安徽省汉族人群中基因多态性的分布。方法在110名汉族健康人的外周血中,应用聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性分析(RFLP)技术,进行CYP2C19等位基因分型研究。结果应用PCR-RFLP技术可准确区分CYP2C19基因型。在110名检测标本中,CYP2C19纯合子强代谢型、杂合子强代谢型和弱代谢型的发生率分别40%、49%和11%。结论PCR-RFLP方法检测CYP2C19基因型特异性高,成熟,稳定;中国安徽汉族人群存在CYP2C19的基因多态性,其弱代谢型的发生率与中国总体发生率基本一致。     

PCR-RFLP检测CYP2C 19基因多态性验证

CYP2C19是CYP450超家族的一种同工酶。CYP2C19基因突变影响该基因的正常表达,表现为酶活性低下。CYP2C19*2和CYP2C 19*3是基因突变的主要类型。尽管CYP2C19占人肝微粒体CYP450的含量较小(0.8%~1.4%)[1],但其酶缺陷在东方人中高达15%~23%,成为其酶代谢底物产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因,是药物代谢酶分子遗传药理学研究领域中最为关注的靶目     

醉酒人群CYP2E1基因多态性研究

目的:通过对醉酒人群的CYP2E1基因的检测,获得该基因遗传多态性数据,及其在醉酒人群中的分布。方法:采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,检测CYP2E1基因在154例醉酒样本的等位基因、基因型、基因频率。结果:CYP2E1基因在154例醉酒样本中共检出两种等位基因:等位基因c1和c2,观察到3种基因型c1/c1、c1/c2和c2/c2,基因型频率分别是68.8%、29.2%和1.9%。结论:对醉酒人群的CYP2E1基因的检测实验结果与本课题组先前的研究结果(酒依赖和健康对照组CYP2E1基因多态性)做统计分析。统计结果提示:醉酒人群的CYP2E1基因分布和酒依赖组没有差别,而与健康人群的CYP2E1基因分布存在差异,并且差异有统计学意义(P<0.05)。本研究用饮酒量分组与基因型分组,做统计分析,结果没有统计学意义。     

奥美拉唑为探针分析中国汉族人群细胞色素氧化酶CYP2C19表型多态性

目的:奥美拉唑作为探针药物分析中国汉族人群细胞色素氧化酶CYP2C19表型多态性.方法:采用HPLC建立了测定体内奥美拉唑及其代谢产物的血药浓度的方法;计算羟化指数(给药后3h的血清奥美拉唑和5'-羟基奥美拉唑的浓度比值,C OPZ /C OPZOH ),以C OPZ /C OPZOH 阈值为15作为CYP2C19表型分型的指标,对65例中国汉族健康志愿者进行了表型多态性分析.结果:羟化指数C OPZ /C OPZOH 在中国汉族人群中呈二态分布,在65例受试者中,8例的C OPZ /C OPZOH 大于阈值15,被判定为弱代谢者;57例小于阈值15,被判定为强代谢者;弱代谢者判定率为12.31%,而强代谢者判定率为87.69%.98.46%受试者的表型与其基因型吻合.结论:奥美拉唑是合适的探针药物;中国汉族人群细胞色素氧化酶CYP2C19表型存在多态性.     

CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学的影响

目的研究CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学的影响。方法在18例幽门螺杆菌感染阴性的健康志愿者中,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法确定CYP2C19基因型,分为纯合子强代谢型(homEM),杂合子强代谢型(hetEM)和弱代谢型(PM)3组,每组6人。受试者口服奥美拉唑20 mg.d-1,连续8 d。分别在服药后d 1和d 8,应用高效液相色谱法测定奥美拉唑血药浓度,采用24 h胃内pH监测仪监测胃内pH情况。结果服用奥美拉唑d1,PM组的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)高于homEM组和hetEM组,在三种基因型之间的相对比率为1∶1.1∶4.2(homEM∶hetEM∶PM);在服药d 8,PM组的AUC值也高于homEM组和hetEM组,在三种基因型之间的相对比率为1.0∶1.3∶3.3(homEM∶hetEM∶PM)。在服药d1,24 h胃内pH中位值、pH>3的总时间和pH>4的总时间在三种基因型间差异有显著性;在服药d 8,这些参数在PM组高于其它两组。结论CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学有明显影响。     

VKORC1及CYP2C9基因多态性和连锁不平衡 对华法林临床应用的影响

目的调查维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORC1)、细胞色素P450(CYP)2C9和CYP2C19的等位基因分布,不同等位基因变异的贡献和可能的基因-基因相互作用对华法林治疗的影响。方法共纳入492名患者,并对VKORC1、CYP2C9和CYP2C19的单核苷酸多态性进行基因分型。结果 CYP2C9*1等位基因与CYP2C19*2和CYP2C19*17(D'=1)完全连锁不平衡。表达为VKORC1 GA、VKORC1 AA、CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因变异患者需要比表达为VKORC1 GG或CYP2C9*1的野生型患者更低的华法林剂量。华法林稳定剂量和INR> 5事件的CYP2C19等位基因各种变异之间差异无统计学意义。表达为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*17和CYP2C19*17/*17基因型患者倾向于比CYP2C19*1/*1基因型患者需要更高的华法林剂量。逐步回归分析显示,年龄和性别是华法林剂量的显著影响因素。在单变量一般线性模型分析中检测到CYP2C9和VKORC1对华法林剂量和INR> 5事件没有统计学意义上的相互作用。结论 VKORC1和CYP2C9的基因多态变体独立影响华法林剂量,而CYP2C19不影响华法林治疗。     

CYP2C9和CYP2C19基因多态性对健康中国人口服氯吡格雷后药效动力学的影响

目的:研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响。方法:24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg。用TaqMan探针方法进行CYP2C9和CYP2C19基因分型。测定药前和药后2,5,10,24和48 h血小板聚集率。结果:24例健康受试者空腹口服氯吡格雷150 mg后2 h即观察到血小板聚集率的下降,药效持续至药后48 h。Emax[MPA相对于基线的降低的百分比(IPA)的最大值]在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(60.3±21.0),(48.3±13.4)和(29.9±13.8),有显著性差异(P<0.05)。Emax在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(44.9±52.2)和(50.8±29.4),没有显著性差异。AUEC(IPA-时间曲线下面积)在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(22.8±9.8),(20.0±6.6)和(9.51±9.7),在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者...     

CYP2C9基因多态性与药物代谢及疾病关系研究进展

细胞色素氧化酶CYP2C9在药物和内源性物质代谢中起重要作用，其基因具有遗传多态性。这种多态性与药物代谢能力的差异和某些疾病发生有相关性。     

CYP2C19基因多态性在中草药物代谢性质筛选中的初步研究

目的：体外测定三个CYP2C19基因型（CYP2C19＊1、CYP2C19＊2、CYP2C19＊3）酶动力学常数和药物抑制常数,研究CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响。方法：以CEC（3-cynao-7-ethoxycoumarin）作为CYP2C19特异性荧光底物进行酶学反应,检测CYP2C19三个多态性酶的活性,使用非线性回归方法计算酶促反应动力学参数Km值,Vmax值和内在清除率Clint值（Vmax/Km）。通过将特异性荧光底物CEC,待检测中草药物以及其他用来模拟体内环境的相关实验条件相组合进行体外酶抑制反应,分析待检测的19种中草药物对CYP2C19基因多态性的抑制效应,并计算其IC50值。结果：抑制筛选实验表明：2C19参与代谢的底物和已知抑制剂均对其有抑制作用,多数中草药物对CYP2C19抑制作用微弱或者无抑制作用;化学结构或治疗作用类似的同类药品对CYP2C19的抑制情况不一;不同基因型被同一种药物抑制程度也不尽相同,甚至差别较大。结论：建立了高效、稳定、简便的荧光高通量药物筛选平台,为后期研究CYP2C19应用于创新药物或新药先导化合物临床前代谢性质的筛选和预测奠定了基础,为临床潜在药物相互作用提供前期实验依据。