抗肿瘤新药——Combretastatin A4磷酸酯

CA4磷酸酯(Combretastatin A4phosphate,CA4P)系从非洲植物中提取出的血管损伤剂(Vascular Disrupting Ag_ents,VDA)类抗肿瘤药前体,合成后的CA4P与CA4相比水溶性增强,有关CA4P制剂已进行了一系列离体及临床研究。CA4P不同于传统微管蛋白抑制剂,在小于1/10最大耐受剂量(MTD)时即可发挥抗肿瘤作用,导致肿瘤血管关闭、坏死[1]。临床前试验表明,CA4P对靶细胞选择性高,只破坏肿瘤血管细胞而不损坏正常组织细胞[2]。近年来的研究发现,CA4P与细胞毒化疗法如放射、放射免疫疗法及抗血管生成剂(Antiangiogenic agents)等有协同作用。…     

Combretastatin A4磷酸酯二钠在大鼠体内的药物动力学

目的研究前药Combretastatin A4磷酸酯二钠(CA4P)在大鼠体内生成Combretastatin A4(CA4)的药物动力学。方法采用HPLC法测定iv10、20mg·kg-1CA4P后,大鼠体内不同时间点的原药CA4的血药浓度。药-时数据经DAS统计软件拟合处理。结果两个剂量组的CA4在大鼠体内的过程均符合二室模型,t1/2β分别为34.427±2.849、30.076±3.107min;Vd分别为1.402±0.178、1.568±0.131L·kg-1;Cl分别为0.061±0.003、0.058±0.003L·min-·1kg-1;AUC0-t分别为132.393±3.144、291.872±15.555mg·L-·1min。结论静注CA4P后,CA4在大鼠体内以二室模型的规律快速代谢和消除。     

Combretastatin A4磷酸酯二钠抑制血管生成作用的研究

目的 探讨Combretastatin A4磷酸酯二钠(CA4P)对血管生成的影响.方法 建立鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型及兔角膜新生血管(CNV)模型,评价CA4P对两种模型中血管生成的影响.结果 与对照组相比,CA4P高、中剂量具有明显的抑制CAM血管生成的作用(P<0.01或P<0.05);CA4P各剂量对CNV也显示了不同程度的抑制作用(P<0.01或P<0.05).结论 CA4P具有抑制血管生成的作用.     

氢化可的松琥珀酸钠口服结肠靶向pH敏感型水凝胶的药动学与药效学研究

目的 对氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate,HSS)口服结肠靶向pH敏感型水凝胶(oral colon targeted pH-sensitive hydrogel of HSS,HSS-GEL)进行药动学与药效学研究。方法 考察HSS-GEL与HSS在大鼠体内血药浓度变化;建立2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)诱导小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)模型,以小鼠疾病活动指数(disease activity index,DAI)、结肠长度、髓过氧化酶活性(myeloperoxidase,MPO)和脏器指数为指标,考察了HSS-GEL的结肠炎治疗作用。结果 HSS-GEL的T_max、C_max和AUC与HSS比较均有统计学差异(P<0.01),其中HSS-GEL的T_max比HSS明显延长,药物吸收入血时间明显延后;HSS-GEL组C_max与HSS的C_max相比明显降低;HSS-GEL组AUC是同等剂量HSS的39.38%,表明将HSS制成HSS-GEL口服后药物入血量明显减少;造模后小鼠由于炎症反应,DAI、MPO活性和脏器指数均升高,结肠缩短,给予HSS-GEL治疗后,小鼠DAI、MPO活性和部分脏器指数与TNBS组相比均明显降低(P<0.05或P<0.01);而TNBS+HSS-GEL组小鼠MPO活性和部分脏器指数降低程度明显大于TNBS+HSS组,表明HSS-GEL对TNBS诱导的小鼠UC有很好的治疗作用,且效果优于HSS。结论 制备的HSS-GEL具有良好的结肠靶向性与结肠炎治疗效果。     

黄连结肠定位释药微丸的制备工艺研究

目的:将黄连提取物制备成结肠定位释药微丸。方法:采用流化床底喷工艺,根据浸膏性质选择适宜辅料配比,以微丸的载药量为考察指标,研究制备工艺;采用多层包衣法,以黄连总碱体外释放度等为考察指标,对包衣处方中成膜剂种类及比例、增塑剂种类及用量、包衣增重进行筛选。结果:黄连微丸的制备工艺为:称取一定量的黄连浸膏,用50%乙醇溶解,加入10%的微粉硅胶作为抗黏剂,使微丸增重30%;包衣工艺为:先包pH敏感层,包衣增重20%,再包酶触发层,包衣增重10%,即得。结论:体外溶出度试验结果表明,该制剂较好的达到了多元释药目的。     

结肠定位给药系统的国内研究进展

结肠定位给药系统是通过药物在结肠的定位释药来改善药物的吸收、降低不良反应、增强疗效和提高生物利用度。根据结肠迟释制剂的释药机制,可分为时滞型、敏感型、酶解型和压力依赖型等。本文就目前国内结肠定位给药系统的研究进展作简要综述。     

4-氨基水杨酸钠结肠定位包衣片的制备与体外释放

目的:制备pH依赖和时间双重控制的4-氨基水杨酸钠结肠定位给药系统,并考察其体外释药行为。方法:以渗透型丙烯酸树脂EudragitRL与EudragitRS混和包衣液作为内层缓释层,pH依赖型丙烯酸树脂EudragitFS作为外层肠溶层,以柠檬酸三乙酯作为增塑剂,使用可调速糖衣机包衣,并研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释放情况。结果:系统在0.1mol·L--1盐酸中2h无药物释放,在pH6.5的磷酸盐缓冲液中12h几乎无药物释放,在pH7.0和pH7.4时呈缓慢释放,且pH越高,释药时滞越短,肠溶层厚度的增加可延长释药时滞,12h内释药完全。结论:用渗透型丙烯酸树脂EudragitRL与EudragitRS的混合液作为缓释层,用pH依赖型丙烯酸树脂EudragitFS作为肠溶层可制备4-氨基水杨酸钠结肠定位包衣片。     

CombretastatinA4及其磷酸酯二钠在大鼠体内的药代动力学比较研究

目的：采用LC—MS／MS技术比较研究Combretastatin（CA4）及其磷酸酯二钠（CA4P）前药分别给药于SD大鼠后的药代动力学差异。方法：12只SD大鼠禁食后分别单次尾静脉给予50mg／kgCA4P或36mg／kgCA4（等摩尔量）,采集不同时间点血样,采用LC—Ms／MS方法进行血样药物浓度测定,求算相应的药代动力学参数,并建立CA4P-CA4转化的药动学模型。结果：大鼠单剂量i．v．50mg／kgCA4P或36mg／kgCA4后,CA4P和CA4血浆药物浓度一时间曲线下面积AUC分别为（27126±4142）、（7751±801）、（5037±1433）ng·h·mL-1,消除半衰期t1／2分别为（0．85±0．35）、（1．27±0．33）和（0．95±0．65）h。CA4P和CA4在SD大鼠体内药动学行为均无性别差异。结论：大鼠单剂量i．v．50mg／kgCA4P后,CA4P在体内迅速转化为CA4,相比于直接i．v．36mg／kgCA4,CA4在体内的暴露量（AUC）显著性提高（P〈0．05）,消除半衰期也有所增加,为前药CA4P的药代动力学优势。     

4-氨基水杨酸钠结肠靶向胶囊定位研究

目的：考察4-氨基水杨酸钠结肠定位胶囊体内靶向性。方法：利用X-射线跟踪技术验证4-氨基水杨酸钠口服结肠定位胶囊在人体内的靶向性。结果：4-氨基水杨酸钠结肠定位胶囊在结肠黏附性、靶向性较好。结论：该实验为4-氨基水杨酸钠结肠定位胶囊的研究提供了一定实验基础。     

pH值敏感型脂质体表面修饰技术的研究进展

pH 值敏感型脂质体表面修饰已成为脂质体制剂的研究热点,经过表面修饰的pH值敏感型脂质体进入人体后,在此特异性片段的介导下,被靶细胞识别,达到在靶细胞有针对性地释放药物和减少对机体正常组织损害的目的.对pH值敏感型脂质体进行表面修饰的主要目的有3个:延长体循环时间、增强pH值敏感性和提高靶向性.主要从这3方面综述近十年来pH值敏感型脂质体表面修饰的研究进展,为pH值敏感型脂质体表面修饰的进一步研究提供参考.     

抗癌药CA4P与不同种属血浆蛋白结合的规律

目的 研究抗癌药Combretastatin A4 phosphate(CA4P)与不同种属血浆蛋白结合的规律.方法 采用平衡透析法分离结合药物和游离药物,采用HPLC法测定Combretastafin A4(CA4)的浓度.结果 经24 h的透析,CA4在3种浓度下与大鼠血浆的蛋白结合率分别是77.86%、74.70%、64.46%;与Beagles犬血浆的蛋白结合率分别是81.70%、81.32%、79.68%;与人血浆的蛋白结合率分别是84.55%、77.04%、71.70%.结论 CA4 0.918～36.720 μg·ml-1,是一种中等程度蛋白结合的药物,虽随CA4浓度的增加结合率略下降,但不同浓度的CA4与大鼠、犬和人血浆蛋白的结合率无统计学差异(P>0.05).     

抗肿瘤新药CA4P及其有关物质的IR结构解析

目的 鉴定全合成的新型抗肿瘤抑制剂Combretastatin A-4磷酸酯二钠盐(CA4P)及有关物质的化学结构.方法 采用红外分光光度法(IR),经溴化钾压片,在波数4000～400 cm<'-1>扫描.结果 光谱中各特征峰2940、2830、1600～1500、1200～1000 cm<'-1>等分别为甲基、次甲基、苯环和乙烯C=C及C-O-C等基团的伸缩振动.结论 MS和NMR数据证实了合成的目标化合物为CA4P及其有关物质.     

Combretastatin A4类似物研究新进展

Combretastatin A4(CA4)为非洲灌木矮柳树(Combretum caffrum)树皮植物中分离的一种具有抗肿瘤活性的化合物,为微管蛋白抑制剂。本文综述了近几年来对CA4类似物研究的新进展,其主要方法集中在对CA4中的A环、B环及其骨架结构的修饰。     

CA4P脂质体的制备工艺研究

目的 研究CA4P脂质体的处方及制备工艺.方法 以包封率为主要评价指标考察制备方法;用透射电镜和粒径测定仪表征脂质体的形态和粒径;用HPLC法测定脂质体中CA4P的包封率和载药量;以正交设计筛选优化最佳处方工艺.结果 脂质体的平均粒径为167 nm,Zeta电位为-24.3 mV,最佳工艺处方的药-脂比为1:12,磷脂-胆固醇为8:1,有机相-水相体积为4:1,水合介质为0.9%NaCl;制备3批脂质体的平均包封率为58%、载药量为4.8%.结论 逆相蒸发-探头超声法可制备具有较高包封率的CA4P脂质体.     

A review and update of the current status of the vasculature-disabling agent combretastatin-A4 phosphate (CA4P)

Vascular-disrupting strategies impair a tumor's blood vessel network, which is essential for tumor progression and metastasis. Vascular-disrupting agents (VDAs) cause a rapid and selective vascular shutdown in tumors to produce extensive secondary neoplastic cell death due to ischemia. A lead agent in this therapeutic strategy is the tubulin depolymerizing agent combretastatin-A4 phosphate (CA4P). Used alone, CA4P induces extensive necrosis in a wide variety of preclinical cancer models and significant blood flow reductions in the patient tumors. Preclinical and clinical data further indicate that CA4P can effectively be combined with chemotherapy or radiotherapy. Finally, the potential of combining VDAs with antiangiogenic therapies has shown considerable promise in preclinical models and such combinations are now beginning to be evaluated in patients.     

pH-时间双依赖型载药复合物的制备及其释药行为

目的 制备一种新型ZSM-5微孔分子筛基载药复合物,并考察其体外释药行为。方法 以ZSM-5微孔分子筛为载体,采用浸渍离心法将小分子抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)载入分子筛中,制备5-FU@ZSM-5初级药物组装体,再以提拉法于其表面利用天然有机高分子海藻酸钠(alginate,ALG)钙化覆膜,制备5-FU@ZSM-5@CaALG载药复合物。采用紫外分光光度法考察其载药率;利用X射线衍射、固体紫外-可见漫反射光谱、氮气等温吸脱附、扫描电镜、傅里叶变换红外光谱等手段对其结构和理化性质进行表征;通过体外释放度试验考察其释药性能。结果 紫外定量分析结果表明：载药复合物的载药率为11.7%。表征结果表明：小分子药物5-FU进入ZSM-5孔道,载药后未破坏ZSM-5的MFI拓扑结构。体外“时间-溶出介质变换”释放试验表明：与5-FU@ZSM-5组装体相比,5-FU@ZSM-5@CaALG载药复合物呈现出显著的pH-时间双依赖行为,其在人工胃液中2 h内累积释放率<10%,即>90%的药量能进入人工肠液,在人工胃肠液中48 h内累积释放率为85.2%。结论 微孔ZSM-5分子筛可以作为5-FU优良的载体材料,配合CaALG可同时实现肠道定位给药和长效作用。     

Colonic luminal surface retention of meloxicam microsponges delivered by erosion based colon-targeted matrix tablet

The work was aimed at developing calcium-pectinate matrix tablet for colon-targeted delivery of meloxicam (MLX) microsponges. Modified quassi-emulsion solvent diffusion method was used to formulate microsponges (MS), based on 3(2) full factorial design. The effects of volume of dichloromethane and EudragitRS100 content (independent variables) were determined on the particle size, entrapment efficiency and %cumulative drug release of MS1-MS9. The optimized formulation, MS5 (d(mean)=44.47 μm, %EE=98.73, %CDR=97.32 and followed zero order release) was developed into colon-targeted matrix tablet using calcium pectinate as the matrix. The optimized colon-targeted tablet (MS5T2) shielded MLX loaded microsponges in gastrointestinal region and selectively delivered them to colon, as vizualized by vivo fluoroscopy in rabbits. The pharmacokinetic evaluation of MS5T2 in rabbits, revealed appearance of drug appeared in plasma after a lag time of 7h; a t(max) of 30 h with Fr=61.047%, thus presenting a formulation suitable for targeted colonic delivery. CLSM studies provided an evidence for colonic luminal retentive ability of microsponges at the end of 8h upon oral administration of MS5T2. Thus calcium pectinate matrix tablet loaded with MLX microsponges was developed as a promising system for the colon-specific delivery that has potential for use as an adjuvant therapy for colorectal cancer.     

Combretastatin A4 phosphate: background and current clinical status

Combretastatin A4 phosphate (CA4P) represents the lead compound in a group of novel tubulin depolymerising agents being developed as vascular targeting agents (VTAs). VTAs are drugs that induce rapid and selective vascular dysfunction in tumours. CA4P is a water-soluble prodrug of the cis-stilbene CA4 originally isolated from the tree Combretum caffrum. Preclinical studies have shown that CA4P induces blood flow reductions and subsequent tumour cell death in a variety of preclinical models. Moreover, this activity has been linked to its ability to rapidly alter the morphology of immature endothelial cells by disrupting their tubulin cytoskeleton. Phase I clinical trials have established a maximum tolerated dose in the range 60 – 68 mg/m² and in addition have established that significant changes to tumour perfusion can be achieved across a wide range of doses. The dose-limiting toxicities include tumour pain, ataxia and cardiovascular changes. The maximum tolerated dose was independent of schedule, indicating the absence of cumulative toxicity. Although unexpected from preclinical studies, some evidence of clinical response was seen using CA4P as a single modality. Based on the Phase I data, combination studies of CA4P with established therapies are in progress and should determine whether the exciting preclinical data obtained when VTAs are used in combination with cytotoxic chemotherapy, radiation, radioimmunotherapy and even antiangiogenic agents, can be translated into man.     

大鼠口服CA4P的药物动力学研究

目的 研究口服抗肿瘤药CA4P后,CA4在大鼠体内的药物动力学规律.方法 HPLC检测方法,以AichromBond-1 C_(18)(150 mm×4.6 mm,5 μm)为色谱柱,检测波长305 nm,流动相为0.05 mol·L~(-1)磷酸二氢钾-甲醇-乙腈(50:10:40);流速1.0 mL·min~(-1),测定口服20、50、90 mg·kg~(-1)CA4P后,大鼠血浆中CA4的药物浓度.结果 CA4血浆浓度0.0155～7.7500 μg·mL~(-1)的线性关系良好(r=0.9999),最低检测浓度为7.75 ng·mL~(-1),最低检测量0.3875 ng;日内RSD为2.55%～4.87%;日间RSD为5.06%～8.28%;方法回收率为94.91%～99.85%;口服CA4P后,CA4在大鼠体内的动力学过程符合二室模型,t_(1/2β)分别为48.74、96.37 min,CL分别为7.542、9.477 L·min~(-1)·kg~(-1),V_d分别为131.39、450.19 L·kg~(-1),AUC_(0-t)分别为4.999、7.771 mg·L·min~(-1),生物利用度分别为0.54%、0.47%.结论 口服CA4P后,水解产生的难溶性CA4在体内吸收极弱,不宜直接口服给药.