LC-MS/MS法测定厄贝沙坦中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺

建立同时检测厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)的液质联用(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)方法.选择大气压电离串联四极杆质谱(APCI+MRM)模式进行检测,流动相为0.1％甲酸水溶液-0.1％甲酸甲醇溶液...     

液液萃取/GC-MS法测定硫酸软骨素钠原料中的基因毒杂质N-亚硝基二甲胺与N-亚硝基二乙胺

目的:建立一种液液萃取法,采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术,测定硫酸软骨素钠原料中的基因毒杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)与N-亚硝基二乙胺(NDEA)。方法:采用Thermo TG-WAXMS色谱柱(30 m×0.25 mm, 0.25μm);柱温在40℃保持1 min,以25℃·min^-1升至240℃,保持2 min;进样口温度为220℃;载气为高纯氦,流速为1.0 mL·min^-1。质谱的离子源为EI源;电子能量为70 eV;离子源温度为280℃;传输线温度为240℃;进样量为1μL。结果:NDMA的检测限为0.64 ng·mL^-1,在4～16 ng·mL^-1范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,相关系数r为0.999 3。NDEA的检测限为0.176 ng·mL^-1,在1.1～4.4 ng·mL^-1范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,相关系数r为0.999 6。硫酸软骨素钠中均未检出NDMA与NDEA。结论:该法操作简便,专属性强,可以用于硫...     

UPLC-MS/MS法测定头孢哌酮钠及其制剂中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺与N-亚硝基二乙胺

目的 建立UPLC-MS/MS法测定头孢哌酮钠及其制剂中遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)与N-亚硝基二乙胺(NDEA)的含量。方法 采用GLSciencesInertsil TMODS-3(100mm×3.0mm,3μm)色谱柱,流动相A为含0.1%甲酸的水溶液,流动相B为含0.1%甲酸的甲醇溶液,梯度洗脱,流速0.3 mL/min,柱温为35℃;检测方式为正离子(ESI+)模式下选择离子监测(SIM)。结果 NDMA在0.5416～270.8 ng/mL范围内线性关系良好,检测限(LOD)与定量限(LOQ)分别为0.008与0.01 ppb,加标回收率为99.3%～107.0%;NDEA在0.1463～73.14 ng/mL范围内线性关系良好,检测限(LOD)与定量限(LOQ)分别为0.001与0.002 ppb,加标回收率为90.0%～96.0%。对7批次原料、66批次制剂与影响因素试验下放置的制剂进行测定,结果3批原料与30批制剂中检出NDMA,所有样品均未检出NDEA;影响因素试验下的制剂NDMA与NDEA均未增加。结论 该方法准确、专属性强、灵敏度高,可用于头孢哌酮钠及其制剂中遗传毒性杂质NDMA与NDEA的测定,并建议企业对头孢哌酮钠原料生产工艺进行评估并严格控制。     

LC-MS/MS法测定尼扎替丁原料药中的N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺

目的 采用液质联用法测定尼扎替丁原料药中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA).方法 样品用30％甲醇溶解,涡旋1 min后,经液相色谱分离,用质谱法确认化学成分,外标法计算含量.质谱采用大气压化学电离源,正离子模式,多反应监测,NDMA定量离子对为75.0/43.0,定性离子对为75.0/57....     

UHPLC-MS/MS法测定依那普利氢氯噻嗪复方制剂中潜在基因毒性杂质

目的 通过合成基因毒性杂质N-亚硝基氢氯噻嗪(NO-HZCT),建立超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)测定依那普利氢氯噻嗪制剂中N-亚硝基氢氯噻嗪。方法 参考文献方法合成NO-HZCT,采用高分辨质谱对其相对分子量和结构进行确定;采用Agilent Eclipse Plus C₁₈ RRHD(3.0 mm×150 mm, 1.8μm)色谱柱,以10 mmol·L^-1甲酸铵-0.1%甲酸的水溶液作为流动相A,以0.1%甲酸的乙腈溶液作为流动相B,梯度洗脱,体积流量0.6 mL·min^-1;采用ESI离子源正离子扫描,多反应监测(MRM)模式下,对NO-HZCT进行定量检测。结果 NO-HZCT质量浓度在0.51～50.67 ng·mL^-1范围内具有良好的线性关系,相关系数(r)为0.999 7;低、中、高3个浓度的加样回收率(n=3)分别为93.10%(RSD 3.7%)、104.30%(RSD 1.0%)和106.48%(RSD 1.8%);检测限和定量限分别为0.08 ng·mL...     

达卡巴嗪原料药中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的UHPLC-APCI-MS/MS方法的建立

目的:采用UHPLC-APCI-MS/MS法测定达卡巴嗪原料药中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA),建立控制该药品遗传毒性杂质的方法.方法:采用Kinetex F5色谱柱(3 mm × 100 mm,2.6μm),流动相为0.1％甲酸溶液-甲醇,梯度洗脱,流速0.4 mL · min-1,柱温...     

气相色谱-串联质谱法测定芬地柞酸左旋氯哌斯汀中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺含量

目的 建立同时测定芬地柞酸左旋氯哌斯汀中的遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)含量的气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法.方法 气相色谱条件中,色谱柱为安捷伦DB-WAX毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.5μm);程序升温,恒流模式;流速为1.0 mL/min;载气为氦气;进...     

气相色谱-质谱联用法测定盐酸二甲双胍及制剂中的痕量N-亚硝基二甲胺

建立了气相色谱-质谱联用(GC-MS)法测定盐酸二甲双胍及其制剂中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA).采用以聚乙二醇为固定相的毛细管柱(0.25 mmx3 0 m,0.25 μm)、电子轰击(EI)离子源和选择反应监测(SRM)模式,定量离子对为m/z 74→m/z 44(5 eV),定性离子对为m/z 74-→...     

UHPLC-MS/MS法测定盐酸二甲双胍制剂中2种亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)法同时测定盐酸二甲双胍制剂中2种基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(N-nitrosodimethylaminen, NDMA)和N-亚硝基二乙胺(N-nitrosodiethylamine, NDEA)的含量的方法。方法 采用多反应监测(MRM)模式检测,离子源为APCI(+),色谱柱为ACE Excel 3 C₁₈-AR柱(100 mm×4.6 mm, 3μm),以体积分数0.1%甲酸水溶液(A)-质量分数0.1%甲酸甲醇溶液(B)为流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min^-1,进样体积5μL。结果 NDMA和NDEA的线性范围分别为0.99～99μg·L^-1(r>0.999 9)和0.53～53μg·L^-1(r>0.999 9),平均回收率为90.9%～98.9%,定量限分别为0.99和0.53μg·L^-1,检测限分别为0.3和0.2μg·L^-1。用建立的方法测定不同剂型的6批样品,2批...     

GC-MS测定坎地沙坦酯中微量的N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺

目的 采用GC-MS直接进样法测定坎地沙坦酯中微量的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine,NDMA）和N-亚硝基二乙胺（N-nitrosodiethylamine,NDEA）的含量。方法 采用单四极杆GC-MS,Agilent VF-WAX ms色谱柱（30 m×0.25 mm,0.25 μm）,程序升温,进样口温度200℃,流速1.0 mL×min^-1;质谱采用电子轰击电离源（EI）,电压为70 eV,离子源温度230℃、四极杆温度150℃,5~7 min检测离子为74（m/z）（NDMA）,7~10 min检测离子为102（m/z）（NDEA）;以0.2 mol×L^-1氢氧化钠溶液溶解样品,以乙酸乙酯进行萃取。结果 NDMA、NDEA及相邻色谱峰之间分离效果良好,NDMA和NDEA分别在2.97~148.5 ng×mL^-1和3.00~150.20 ng×mL^-1线性关系良好,定量限分别为0.06,0.03 mg×g^-1,检测限分别为0.018,0.009 mg×g^-1;NDMA低、中、高浓度平均回收率（n=3）分别为86.3%,88.3%,91.4%,RSD （n=3）分别为0.9%,0.7%,0.4%;NDEA低、中、高浓度平均回收率（n=3）分别为88.1%,87.9%,91.7%,RSD （n=3）分别为0.9%,1.1%,0.2%。结论 建立的GC-MS测定坎地沙坦酯中NDMA和NDEA的方法准确度好,灵敏度高,简便可靠,对仪器污染小,可用于坎地沙坦酯中这2个基因毒性杂质的质量控制。     

盐酸二甲双胍制剂中N-亚硝胺基因毒性杂质的GC-MS/MS测定及N-亚硝基二甲胺的产生机制解析

目的:建立气相色谱-质谱联用法同时测定盐酸二甲双胍制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质：N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEiPA)、N-亚硝基二异丙胺(NDiPA)、N-亚硝基二丙胺(NDPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA),并对缓释制剂中NDMA的产生机制进行探索。方法:采用聚乙二醇为固定相的毛细管柱(TG-WAX,30 m×0.25 mm×0.25μm);起始温度40℃,维持0.5 min, 20℃·min^-1升温至200℃,60℃·min^-1升温至240℃,维持5 min;进样口温度为250℃;载气为氦气;碰撞气为氩气;流速为1 mL·min^-1;进样体积为2μL;质谱采用电子轰击离子化离子源(EI),选择反应监测(SRM)模式,实现了6种N-亚硝胺杂质的色谱分离及定量检测。结果:6种N-亚硝胺杂质在0.25～50 ng·mL^-1浓度范围内线性关系良好(r>0.999);检测限为0.01～0.07 ng·mL^-1,定...     

HS-GC-MS/MS测定富马酸丙酚替诺福韦中微量的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺

目的 采用顶空进样气相色谱三重四级杆质谱联用(HS-GC-MS/MS)法测定富马酸丙酚替诺福韦中微量的基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)。方法 采用三重四极杆GC-MS/MS,Agilent VF-WAX ms(30 m×0.25 mm,1μm)色谱柱,载气：氦气;恒流模式1.0 mL·min^-1;程序升温,进样口温度230℃,顶空温度130℃;质谱采用电子轰击电离源(EI),电离能量为70 eV,离子源温度230℃,多反应监测(MRM)模式进行检测,溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。进行专属性、系统适用性、检测限与定量限、线性与范围、准确度、精密度、溶液稳定性、耐用性考察。结果 NDMA与相邻色谱峰之间分离效果良好;NDMA在7.0～105.0 ng·mL^-1线性关系良好,检测限为3.5 ng·mL^-1,定量限为7.0 ng·mL^-1;NDMA低、中、高质量浓度(56、70、84 ng·mL^-1)回收率为95.6%～109.3%,RSD为4.0%(n=9);重复性试验N...     

盐酸二甲双胍缓释片中N-亚硝基二甲胺测定方法的优化

目的:建立一种稳定且可靠的气相色谱-串联质谱法测定盐酸二甲双胍缓释片中N-亚硝基二甲胺（NDMA）,同时通过考察异丙醇和硫代甘油2个添加剂对供试品溶液稳定性的影响,确定了最优的提取条件。方法:采用聚乙二醇为固定相的AB-InoWax毛细管柱（30 m×0.25 mm×0.25μm）,利用电子轰击电离源（EI）,在多反应监测（MRM）模式下检测,分别以外标法和内标法定量。结果:添加硫代甘油可显著改善供试品溶液稳定性,NDMA在0.25～50 ng·mL^-1浓度范围内有良好的线性（r>0.999）,方法检测限为0.1 ng·g^-1,方法定量限为0.2 ng·g^-1,分别在内标法和外标法计算下,平均加标回收率（n=9）均为97.3%和94.9%,精密度、重复性、稳定性及耐用性的RSD均小于8%。对90批次的盐酸二甲双胍缓释片进行检测,结果均小于国家药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度的30%之内。结论:本文建立的方法灵敏度高,专属性强,结果准确且稳定性好,适用于盐酸二甲双胍缓释片中NDMA的定量分析,可为有关产品的质量安全提供技术支撑。     

缬沙坦/氢氯噻嗪复方制剂和缬沙坦降压疗效的比较

目的:对比缬沙坦/氢氯噻嗪(缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)复方制剂与缬沙坦(缬沙坦80mg)治疗轻、中度原发性高血压的谷峰比值(TPR)和平滑指数(SI),评价缬沙坦/氢氯噻嗪的降压疗效。方法:选择轻、中度原发性高血压病患者[SBP≥140mmHg且<160mmHg(1mmHg=0.133kPa),DBP≥95mmHg并且<110mmHg]84例,随机分为缬沙坦/氢氯噻嗪和缬沙坦组,共服药8周,观察服药前后血压及生化指标的变化。结果:治疗8周后,缬沙坦/氢氯噻嗪组和缬沙坦组降压有效率分别为84.2、52.5,达标率分别为73.9、42.9,两组间差异有统计学意义(P<0.001)。缬沙坦/氢氯噻嗪组TPR为SBP76.7、DBP71.2,均>50;SI为SBP1.14±0.39、DBP1.09±0.27,均>1。缬沙坦组的TPR为SBP77.6、DBP71.3,均>50;SI为SBP1.24±0.39、DBP1.19±0.27,均>1。两组的TPR和SI差别无统计学意义(P>0.05)。结论:缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg复方制剂治疗轻中度原发性高血压患者疗效优于单用缬沙坦80mg,TPR和SI...     

HPLC法测定氨氯地平氢氯噻嗪缬沙坦片中的有关物质

目的:建立测定氨氯地平氢氯噻嗪缬沙坦片中有关物质的方法。方法 :采用高效液相色谱法。色谱柱为Symmetry C_(18),流动相为[水-乙腈-三氟乙酸(90∶10∶0.1,V/V/V)]-[水-乙腈-三氟乙酸(10∶90∶0.1,V/V/V)](梯度洗脱),流速为0.6 m L/min,检测波长为237 nm(杂质A)和225 nm(杂质B、C、D),柱温为30℃。结果:杂质A、B、C、D检测质量浓度线性范围分别为93.43~987.34 ng/m L(r=0.999 4)、12.27~255.92 ng/m L(r=0.999 6)、78.96~657.17 ng/m L(r=0.999 9)、28.39~218.16 ng/m L(r=0.999 7);定量限分别为91.27、11.35、78.31、26.56 ng,检测限分别为22.98、3.13、19.17、8.16 ng;精密度的RSD<2.0%,稳定性、重复性试验中只检出杂质A,RSD=0.79%;回收率分别为99.4%~100.6%(RSD=0.41%,n=9)、98.9%~102.0%(RSD=1.04%,n=9)、99.4%~100.9%(RSD=0.56%,n=9)、98.6%~101.2%(RSD=0.92%,n=9)。结论:该方法简便、快速、灵敏、重复性好,可用于测定氨氯地平氢氯噻嗪缬沙坦片中的有关物质。     

HPLC法同时测定缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中缬沙坦和氢氯噻嗪的含量

目的:建立同时测定缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中缬沙坦和氢氯噻嗪含量的方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为Chromatrex C18,流动相为甲醇-水(70:30,用磷酸调pH=3.1),流速为1.0mL·min-1,检测波长为230nm,柱温为25℃,进样量为20μL。结果:缬沙坦和氢氯噻嗪的检测浓度线性范围分别为8～160(r=0.9997)、1.25～25(r=0.9995)μg·mL-1;平均加样回收率分别为99.66%、99.87%,RSD分别为0.33%、0.81%(n=9)。结论:所建立的分析方法快速、灵敏,结果准确可靠,可用于缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的质量控制。     

UPLC-MS/MS测定酒石酸伐尼克兰中基因毒性杂质N-亚硝基伐尼克兰

目的 建立酒石酸伐尼克兰原料药和片剂中基因毒性杂质N-亚硝基伐尼克兰超高效液相色谱-串联三重四级杆质谱(UPLC-MS/MS)的检测方法。方法 采用ACQUITY UPLC^? CSH^TM Phenyl-Hexyl(150 mm×3.0 mm,1.7μm)色谱柱;0.1%甲酸水溶液为流动相A,0.1%甲酸的甲醇溶液为流动相B,梯度洗脱;流速为0.45 mL·min^–1,柱温为50℃;采用ESI离子源正离子扫描,多反应监测(MRM)模式下,对基因毒性杂质进行定量检测。结果 杂质在0.10～10.04ng·mL^–1具有良好的线性关系;原料药的低、中、高3个浓度的加样回收率(n=3)分别为103.58%(RSD=3.30%),98.65%(RSD=2.73%),92.00%(RSD=1.98%);片剂的低、中、高3个浓度的加样回收率(n=3)为91.53%(RSD=0.78%),96.76%(RSD=3.12%),93.01%(RSD=2.21%);检测限与定量限分别为0.014 ng·mL^–1<...     

缬沙坦与小剂量氢氯噻嗪联合治疗高血压临床疗效观察

目的 观察缬沙坦与小剂量氢氯噻嗪联合治疗高血压的临床疗效及不良反应.方法 将116例高血压病患者随机分为两组各58例,治疗组:联合应用缬沙坦及小剂量氢氯噻嗪控制血压治疗;对照组:单用缬沙坦控制血压治疗.疗程均为4周,比较2组患者的降压疗效及不良反应.结果 治疗组控制血压的总有效率为91.38%,对照组控制血压的总有效率为81.03%,两组患者控制血压总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05);2组患者药物不良反应发生率分别为10.34%、8.62%,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 缬沙坦和小剂量氢氯噻嗪合用降压疗效好,不良反应无明显增加,值得临床推广应用.