内质网应激与自噬信号通路研究进展

真核细胞通过凋亡途径以应对内质网中未折叠蛋白的累积[1]。目前,有数据证明内质网应激也是自噬的诱导因素,真核细胞循环利用大分子和细胞器,自噬平衡内质网应激诱导的内质网膨胀,促使细胞存活[2]。自噬在维持细胞存活及内稳态方面起着重要作用,并参与多种生理及病理过程。在此,我们将内质网应激与自噬信号通路及与肿瘤和肿瘤治疗的研究进展作一综述,以期为临床开发提供参考。     

内质网应激与感染性疾病研究进展

当细胞受到刺激时,内质网发生紊乱,且堆积着大量的错误/未折叠蛋白质,引发未折叠蛋白反应以保持内质网稳态。但持续性内质网应激可诱发炎症,严重时可致细胞凋亡。近期,越来越多的文献报道指出ERS相关信号通路与炎症、自噬或凋亡存在显著关联性,其参与多种疾病的病程进展。进一步深入了解并掌握其潜在机制,有望为疾病的诊疗和防控提供新思路。本文主要针对内质网应激与几种感染性疾病的相关研究进展作简要的阐述。     

中医药对足细胞保护机制研究进展

足细胞是肾小球滤过屏障的最外一层,在维持正常的肾脏滤过功能中发挥重要的作用,蛋白尿的出现与足细胞损伤密切相关。中医药在治疗多种类型的肾脏疾病中具有独特优势,临床试验及机制研究也有了较大进展,中医药能够通过调节足细胞相关蛋白的表达,抑制足细胞氧化应激,改善足细胞凋亡及自噬,并且通过多种信号通路保护足细胞。     

中医药基于内质网应激防治糖尿病肾病研究进展

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最常见的微血管并发症,发病率逐年增高,是导致终末期肾脏病的主要原因。内质网稳态对维持机体正常功能具有重要意义。研究表明,内质网稳态失衡可诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）,激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）介导的3条细胞适应性应答通路以恢复内质网稳态,适度的ERS对细胞具有保护作用,而ERS持续存在超过内质网自身调节平衡时会激活细胞凋亡信号通路,引起肾脏足细胞损伤、肾小管功能障碍,加速糖尿病肾病的进展。因此,ERS信号通路及其关键因子已成为防治DN的重要靶点。中医药可通过多成分、多靶点协同作用延缓糖尿病肾病的进展。文章基于内质网应激途径对中医药防治糖尿病肾病的现状进行综述,总结其主要的作用机制及相关靶点、调控通路,以期为糖尿病肾病的治疗研究提供参考。     

自噬与神经系统疾病

自噬是细胞内异常聚集蛋白和受损细胞器主要的降解和循环途径,维持着细胞正常的代谢平衡及物质更新。自噬具有神经保护作用,可通过调节神经元和胶质细胞的稳态、发育和凋亡等生理过程影响神经系统的功能状态。近年来大量研究表明,神经系统疾病与异常自噬密切相关,自噬的抑制或过度激活均能影响抑郁症、神经退行性疾病和精神分裂症的发生发展。了解自噬在神经系统疾病中的作用机制对于预防与治疗相关疾病具有重要意义。该文主要对当前自噬与上述神经系统疾病的研究进展进行综述,为以上疾病的进一步研究提供参考。     

中风多虚多瘀多痰病机与自噬调控相关性的研究进展

诸多研究发现中医治疗中风的分子作用机制中,细胞自噬可减轻脑损伤、保护神经、保护血管内皮细胞及促进血管新生,其“双向调节”与中医维持“阴阳平衡”协调状态相契合,因此探讨中风病机与自噬的相关性显得有趣而重要。基于细胞自噬理论,将自噬通过多条通路应对胞质内钙超载、内质网应激、谷氨酸盐中毒、自噬反应与“气虚”“血瘀”“痰浊”中风病机相结合,分析2者的相似性及关联性,并提出细胞自噬可能通过多条通路发挥的“双向调节”在中风的发生、发展与转归中起重要作用,为进一步探索自噬在中风中的作用机制提供新思路。      

内质网应激与mTOR信号通路在消化系统肿瘤中的研究进展

内质网应激(ERS)是由于饥饿、离子失衡等多种原因导致细胞内质网功能障碍而引发的一系列自我调节反应,通过介导代谢改变维持细胞内稳态.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路也是参与调节细胞代谢的重要通路之一,并对自噬激活有负调节作用.ERS与mTOR信号通路在调控细胞内代谢过程中相互影响对方信号传导,进而可改变消化系...     

严重烧伤早期血管内皮细胞自噬的研究进展

严重烧伤早期血管通透性增加,可继发休克,其主要原因在于血管内皮细胞受损;损伤的血管内皮细胞可成为早期损害的“激发器”,导致多脏器损害。自噬是细胞维持自身结构和功能稳态的重要机制,也是哺乳动物细胞降解及回收利用大分子和细胞器的主要代谢通路,在清除蛋白聚集或损伤的细胞器、维持细胞内稳态、保持细胞健康过程中发挥着重要作用,近年来已成为关注的热点之一。应激、缺氧和炎症因子等均可刺激血管内皮细胞发生自噬,而自噬可影响细胞的结构和功能,调节凋亡过程。该文就严重烧伤血管内皮细胞自噬的研究进展进行了综述。     

内质网自噬在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性进展性呼吸衰竭,它是危重患者发病和死亡的主要原因。关于ARDS的治疗方法,目前主要采用一般支持性治疗。内质网自噬(ER-phagy)通过选择性降解内质网片段和错误折叠蛋白来维持细胞稳态,并且它可以调节炎症反应和细胞凋亡,清除内质网腔的病原体,控制胶原蛋白质量。本文就ARDS研究现状、ARDS发病机制、内质网自噬定义、内质网自噬调控机制进行综述,并推测内质网自噬可能成为ARDS治疗新靶点。     

氧化还原状态与细胞自噬的关系

自噬在细胞的生存生长过程中是一把“双刃剑”,它具有维持细胞自我稳态,促进细胞生存的作用;同时,过度自噬反而会引起细胞的死亡.ROS在机体中作为一种信号分子,可以参与多种信号通路的调节,对细胞的生存生长具有重要意义.ROS与自噬之间的相互关系目前备受关注,本文对自噬的发生、信号调节通路及ROS在自噬中的作用进行了综述.     

中药及复方改善血管内皮细胞氧化应激损伤的研究进展

动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的病理生理基础是病理性血管重构,而血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC)功能障碍是病理性血管重构的始动环节.VEC是锚定在基底层、与血液成分和细胞直接接触的单层细胞,是氧化应激、活性氧及其相关信号通路的作用靶点.近年来,中药在治疗心血管疾病方面卓有成效...     

中药活性成分诱导胃癌细胞凋亡的研究进展

胃癌是我国发病率极高的恶性肿瘤,临床可采用手术治疗、化疗、免疫治疗、中医中药治疗等方法。中药活性成分为天然提取而来,因其副作用小、多靶点控制肿瘤、提高患者生存质量等优点,逐步引起国内外学者的关注。中药活性成分诱导胃癌细胞凋亡主要通过调控相关基因表达、阻滞细胞周期、调控相关通路来实现的。本文总结了近年来中药活性成分在诱导胃癌细胞凋亡方面的研究,以期为中药提取物临床应用于胃癌治疗提供帮助。     

内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展

内质网应激(ERS)凋亡途径是继死亡受体信号途径和线粒体途径后发现的一种新的细胞凋亡途径。虽然该途径早期通过激活未折叠蛋白反应使细胞内蛋白质合成暂停、内质网稳态恢复,起到细胞保护作用,但当机体诱导ERS的因素持续存在,ERS也将持续进行,并会触发C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路诱导细胞凋亡。血管内皮细胞损伤及凋亡是各种疾病和病理生理过程的重要环节,大量研究表明,血管内皮细胞凋亡与ERS密切相关,通过干预ERS可以有效对抗其凋亡,起到保护血管内皮的作用。本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。     

雌二醇通过ERβ调控ERK磷酸化影响细胞增殖和凋亡

目的 探究雌二醇（E2）结合其重组人雌激素受体β（ESR2）对C28I2细胞增殖和凋亡的效应。方法 PCR扩增ESR2序列并构建腺病毒重组质粒pAd-ESR2,在HEK293细胞中包装重组腺病毒Ad-ESR2。用Ad-ESR2和ESR2-siRNA处理人正常软骨细胞C28I2,分别设置对照组（C28I2+DMSO）、E2组（C28I2+E2）、Ad-ESR2组（C28I2+DMSO+ Ad-ESR2）、E2+Ad-GFP组（C28I2+ E2+Ad-GFP）、E2+Ad-ESR2组（C28I2+E2+Ad-ESR2）、E2+sicontrol组（C28I2转染sicontrol+E2）、E2+ESR2-si1组（C28I2转染ESR2-si1+E2）、E2+ESR2-si3组（C28I2转染ESR2-si3+E2）。免疫印迹测定ER Stress和细胞凋亡相关蛋白表达,qRT-PCR检测增殖相关标志基因的表达,借助EdU试剂盒和流式细胞术测定细胞增殖和凋亡情况。使用ERK通路抑制剂U0126分别设定E2 组、E2+U0126组（C28I2+E2+U0126）、E2+Ad-ESR2组、E2+Ad-ESR2+U0126组（C28I2+E2+Ad-ESR2+U0126）。通过免疫印迹实验探究C28I2细胞中E2通过ERβ调控ERK信号通路影响ER stress和凋亡。结果 成功构建过表达腺病毒Ad-ESR2和靶向ESR2的siRNA;过表达Ad-ESR2能够促进E2处理后IRE1α[1.20±0.06 vs 0.95±0.05,P<0.05]、PERK[1.29±0.04 vs 1.03±0.02,P< 0.05]和XBP1s[1.17±0.03 vs 0.82±0.02,P<0.05]的表达,促进凋亡Cleaved Caspase12（P<0.05）、抑制增殖相关标志基因PCNA（P<0.05）、CyclinB1（P<0.05）、CyclinD1（P<0.05）的表达,且ERK磷酸化激活降低（P<0.05）;转染ESR2-siRNA后,细胞的内质网应激相关蛋白和细胞凋亡相关蛋白的表达降低,与细胞增殖相关的基因被上调,且细胞内pERK/ERK比值相对增加。经特异性ERK通路抑制剂U0126处理后,雌二醇结合ERβ促进的内质网应激蛋白及细胞凋亡蛋白的表达被拮抗。结论 雌二醇靶向ERβ通过激活ERK通路磷酸化调控内质网应激及凋亡,进而抑制软骨细胞增殖。     

未折叠蛋白应答通路调控机制的研究进展及其临床应用前景

未折叠蛋白应答(unfolded protein response,UPR)是应激条件下细胞中内质网的一种保护性反应.在哺乳动物中,其主要通过内质网跨膜蛋白(IRE1、PERK及ATF6)转导的3条信号通路发挥效应,并依赖相关蛋白、因子进行正负反馈调控,以维持细胞功能正常.如果应激持续存在,UPR调控失衡,诱导细胞凋亡或死亡,引发相关疾病.不少研究选取UPR通路中的关键因子作为疾病治疗靶点,取得一些进展,提供了新的临床思路,具有广阔的应用前景.     

中医药延缓类风湿关节炎骨侵蚀进程的研究进展

中医药在延缓类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)骨侵蚀进程方面疗效显著,具有多功能、多途径、多靶点的优势,主要通过抑制T细胞活化、干预炎性细胞因子、阻断细胞内信号通路、调控破骨细胞的增殖与分化等防治RA,延缓骨侵蚀进程.现有研究缺乏对中医药延缓RA骨侵蚀进程重要阶段的系统化论述,对中药有效成分...     

卵巢低反应关键通路与基因分析及中医药相关干预作用研究进展

为寻找引起卵巢低反应的驱动基因,并为中医药治疗卵巢低反应及助孕的临床疗效提供研究方向,对公共数据库中卵巢低反应患者及卵巢正常人群的转录组数据进行了数据挖掘,同时对中医药干预作用的研究进行文献评述。分析显示,卵巢低反应被抑制基因主要有性激素相关基因,并且富集在细胞分裂、细胞周期、血管生成等相关通路中;调控抑制这些基因的上游转录因子可能是EZH2、SUZ12、REST、Tp63等。近年来,不少研究探究了助孕中药方剂对卵巢颗粒细胞的影响,但尚未开展对相关的关键通路和关键基因及可能的上游调控转录因子干预的研究,提示在这方面有广阔的前景。     

中药调节内质网应激的研究进展

内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器,内质网内稳态失衡时,即发生内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。调节细胞内质网应激是防治多种疾病的重要途径和策略之一。本文综述了近3年中药调节肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病等相关细胞的内质网应激的研究进展,为阐释中药防治相关重大疾病的作用特点和可能机制提供线索和参考。     

基于网络药理学的小半夏汤治疗化疗性恶心呕吐的成分与作用机制研究

目的通过网络药理学方法筛选小半夏汤治疗化疗性呕吐(chemotheraphy-induced nausea and vomiting,CINV)的活性成分,预测作用靶点,探讨其治疗CINV作用机制。方法通过中药系统药理学数据库等平台筛选小半夏汤的生物活性成分,利用CTD和OMIM数据库建立与恶心呕吐相关疾病靶点,从而构建小半夏汤有效药物-靶点-疾病网络,并用STRING数据库和DAVID数据库进行生物过程和信号通路分析。结果从数据库筛选出与治疗CINV有关的小半夏汤活性成分6种,作用于19个核心靶点,27条信号通路。显示小半夏汤治疗CINV主要与调控细胞凋亡、调节炎性反应应答及胃肠道黏膜修复、减轻胃肠道平滑肌痉挛等生物过程和信号通路有关。结论小半夏汤对CINV的治疗作用体现了中药多成分-多靶点-多途径的特点,为进一步探究小半夏汤治疗CINV机制提供实验研究依据和思路。     

Endoplasmic Reticulum Stress Induced by Tunicamycin and Antagonistic Effect of Tiantai No.1(天泰1号) on Mesenchymal Stem Cells

<正>Objective:Changes of the internal and external cellular environments can induce calcium homeostasis disorder and unfolded protein aggregation in the endoplasmic reticulum(ER).This ER function disorder is called endoplasmic reticulum stress(ERS).Severe long-term ERS can trigger the ER apoptosis signaling pathway,resulting in cell apoptosis and organism injury.Recent researches revealed that ERS-induced cell death was involved in the neurocyte retrogradation in the progress of neuron degenerative diseases,such as Alzheimer's disease(AD),Parkinson's disease and so on.Therefore,the protection effect of the traditional Chinese drug——Tiantai No.1(天泰1号) on the ERS injury of AD was investigated at the molecular gene level in this study with a view to explore the gene pharmacodynamic actions and mechanisms of this drug.Methods: Primarily cultured marrow mesenchymal stem cells(MSCs) of rats were treated by tunicamycin(TM) in order to induce ERS.RT-PCR,fluorescence immunocytochemistry and Western blot techniques were used to determine the mRNA and protein expression levels of the protective stress protein-ER molecular chaperones GRP78 and GRP94(which would assist cells to resist cellular stress injury),and to determine the mRNA and protein expression levels of apoptosis promoting molecule Caspase-12 on the membrane of the ER,respectively. Results:Protein expression levels of GRP78 and GRP94 were significantly increased in the TM-induced MSCs, and the mRNA level of Caspase-12 was also remarkably increased in the TM-induced MSCs(P0.05).All these proved that the ERS model was successfully established by TM in MSC.Meanwhile,the mRNA and protein levels of GRP78 and GRP94 were all significantly increased compared with the model group(P0.05 or P0.01) after MSCs were treated with Tiantai No.1 while the mRNA and protein expression levels of Caspase-12 were significantly decreased compared with the model group(P0.05 or P0.01).This effect showed a dose dependent manner.Conclusion:Tiantai No.1 might attenuate the cell apoptosis induced by ERS injury,and thus protect the neurons against AD.