LC/APCI/MS在血药浓度研究中的应用

目的：建立可用于血样检测的小分子药物代谢分析的高灵敏、简捷的液相色谱/大气压解离质谱联用(LC/APCI／MS)方法。方法：海洛因、6—乙酰吗啡、乙酰可待因和螺内酯分别于大鼠血浆中39℃孵育，定时取样，用LC/APCI／MS测定原药及代谢产物的浓度，绘制代谢曲线。结果：海洛因在5min内消失，经6—乙酞吗啡最终代谢为吗啡，30min后吗啡浓度达到峰值；6—乙酰吗啡在20min内消失，代谢产物吗啡的浓度随之达到峰值；乙酞可待因在血浆中代谢缓慢，60min后仅有部分代谢，生成可待因；螺内酯也以缓慢的速度代谢，60min后代谢产物坎利酮的浓度尚远离峰值。结论：LC/APCI／MS作为高灵敏废的简捷方法用于血药浓度研究具有广阔前景。     

液相色谱-大气压化学电离质谱联用在小分子药物代谢研究中的应用

目的：建立可用于尿样检测的小分子药物代谢分析的液相色谱-大气压化学电离质谱联用(LC/APCI/MS)方法。方法：对14种小分子药物服用者的尿样经前处理后,考察尿样中原药和代谢产物;收集克罗帕米1次给药后24h的尿样,考察尿样中原药量与时间的关系;对1种小分子药物的葡萄糖醛酸结合物进样1μg,考察APCI／MS行为。结果：在本实验的LC/APCI/MS条件下,14种小分子药物服用者的尿样全部给出了原药或代谢产物的准分子离子峰,大多数峰为基峰,少数峰为强峰,极少数为弱峰,末发生漏检;克罗帕米服用者的尿样显示,24h内从尿样中可明确检出原药,其中3．0h和11．0h的尿样中原药浓度达峰值;雌酮的葡萄糖醛酸结合物在APCI/MS条件下既给出明确的3—O-葡萄糖醛酸—1β—基雌酮的准分子离子峰,又给出明确的雌酮碎片和β—葡萄糖醛酸碎片的互补离子蜂。结论：LC/APCI/MS用于小分子药物代谢和排泄研究既可分析经前处理的尿样,又可分析未经处理的尿样,灵敏度高,有广阔应用前景。     

2021年首创性小分子药物研究实例浅析

2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,获批15款。其中包括多个具有里程碑式重要意义的首创性小分子药物,例如首个靶向“不可成药”靶标KRAS G12C突变蛋白的小分子共价抑制剂索托雷塞(sotorasib),首个靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋的小分子变构抑制剂阿思尼布(asciminib),首个抑制缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂贝组替凡(belzutifan),首个治疗慢性心力衰竭恶化的sGC小分子激动剂维立西呱(vericiguat)等。首创性药物依赖于发现全新的作用靶标和生物机制,分子设计思路各不相同,具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析其中3例首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。     

2020年首创性小分子药物研究实例浅析

随着我国对创新药物研发的重视与投入,首创性(first-in-class)药物的研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标.首创性药物的研制需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法,往往是新药研究中的风向标.2020年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了53个全新药物,小分子药物依旧以38项获...     

2019年首创性小分子药物研究实例浅析

首创性(first-in-class)药物的研发需要发现全新的候选靶标、生物机制和药物分子,耗时长、投入大、风险高,极具挑战性。成功的首创性药物不仅能成为疾病治疗的新策略,往往也能提供新颖的药物设计方法和研究思路。2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了48个全新药物,小分子药物依然占据主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个用于治疗产后抑郁症的GABA_A受体正向调节剂布瑞诺龙(Brexanolone),首个通过抑制核转运体XPO1治疗复发难治型多发性骨髓瘤的药物塞利尼索(Selinexor),首个通过抑制Na⁺/H⁺交换器NHE3治疗肠易激综合征的药物替那帕诺(Tenapanor),首个通过选择性激活5HT_1F受体治疗偏头痛的药物拉米地坦(Lasmiditan)等。以上首创性药物的研发过程各具特点,设计思路新颖独特,本文通过浅析其中3例的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究借鉴。     

2023年首创性小分子药物研究实例浅析

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3 (NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B (AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发...     

2022年首创性小分子药物研究实例浅析

2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降。首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款。今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2 (酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等。首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果。在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发...     

银屑病治疗的小分子药物研究进展

银屑病是一种复杂的炎性皮肤疾病,其发病机制尚不完全清楚,且反复发作,治疗难度很大,严重影响了患者的生活和工作,这给新药研究和筛选带来一定的困难。尽管如此,抗银屑病新药一直是皮肤病药物治疗学研究的一个热点。国际上在寻找新的抗银屑病药物方面一直在做不懈努力,拟用于治疗的新候选药物不断出现,旨在继续提高疗效和降低毒副作用。目前,可用于治疗银屑病药物的作用靶点较多,主要集中在核激素受体的配体、免疫信号转导通路中的相关细胞因子和酶,以及作用于表皮的天然药用药材。针对治疗银屑病效果较佳、作用机制较明确的小分子药物进行总结,为开发抗银屑病的新药提供研究思路。     

D-赖氨酸、L-谷氨酰胺和L-酪氨酸对格列美脲及其顺式异构体识别的电喷雾质谱法研究

目的 使用电喷雾质谱技术,研究3种氨基酸（D-赖氨酸、L-谷氨酰胺和L-酪氨酸）作为手性选择探针对格列美脲和格列美脲异构体的识别效应。方法 分别将3种氨基酸与格列美脲及其顺式异构体溶液混合,用电喷雾/离子阱质谱提取非共价结合的复合物,在二级质谱中通过碰撞诱导解离（CID）方法给予不同的碎裂能量,考察碎片离子的丰度从而进行格列美脲及其顺式异构体的识别。结果 L-酪氨酸、D-赖氨酸和L-谷氨酰胺对格列美脲及其顺式异构体均有识别效应,识别率分别为1.61、2.92和2.17。结论 以3种手性氨基酸作为立体异构区分探针,首次实现了格列美脲和格列美脲顺式异构体的质谱法快速识别。     

Studies on molecular mechanism of toxicity of anticancer drugs

The clinical utility of anticancer drugs is seriously limited by the development of adverse effects and acquisition of resistance to these drugs by tumor cells. The mechanism underlying the toxicity of anticancer drugs is still not fully understood. To elucidate the mechanisms underlying the toxicity of anticancer drugs in greater detail, we performed a screen for determinants of sensitivity to adriamycin, an anthracycline antitumor antibiotic, using budding yeast as a model eukaryote. We found that overexpression of Akl1, a protein kinase of uncertain function, confers resistance to adriamycin. We investigated the function of Akl1 in adriamycin resistance and found that downregulation of the internalization step in endocytosis by Akl1 might be closely involved in the mechanism of adriamycin resistance. In human cells, overexpression of AAK1 and a human homologue of Akl1, also decreased adriamycin toxicity, suggesting that downregulation of endocytosis via phosphorylaiotn might be involved in the acquisition of adriamycin resistance not only in yeast cells but also in human cells. Further detailed investigation of the relationship between the endocytosis pathway and adriamycin toxicity might contribute further information for the improvement of chemotherapy with adriamycin.     

Hair analysis by GC/MS/MS to verify abuse of drugs

Because of its peculiar characteristics, hair analysis provides a way of obtaining information that cannot be acquired by other commonly used forensic medical analyses, such as blood or urine analysis. In the keratin matrix many xenobiotics are incorporated permanently, in contrast to the situation with blood or urine where they are generally only detectable for a few hours or days. Therefore hair analysis should be the method of choice in the clinical and forensic toxicology field when the assessment of repeated or chronic exposure to a drug is required, e.g. in the case of criminal responsibility, revocation/restoration of a driving licence or in workplace testing. Some factors that can affect the concentrations of drugs in hair, such as passive contamination, age, ethnicity and cosmetic treatment, must be considered. Analytical methodology is also very important: GC/MS/MS has proved to be a highly sensitive and specific technique for the detection of very low concentrations of such drugs in hair. In this study five cases of the application of hair analyses using this technique for the determination of abused drugs (opiates, cocaine, amphetamine, anabolic steroids) are described.     

胰腺癌小分子靶向药物的应用研究进展

胰腺癌起病隐匿,早期诊断困难,恶性程度高,死亡率高,发病率全球范围内呈上升趋势。以吉西他滨为代表的细胞毒类药物仍是目前标准胰腺癌化疗的主流用药,但疗效不理想。寻求新型靶向治疗药物和研究靶向药物结合细胞毒药物提高治疗效果和改善生存质量是当前关注的方向。本文将介绍近年来对胰腺癌治疗有阳性结果的小分子靶向药物,结合靶点的分子特性阐述靶向药物的作用机制的进展。     

靶向突变p53的小分子药物研究进展

肿瘤抑制因子p53蛋白可以调节靶基因转录,控制细胞凋亡、衰老等生命活动,但其容易发生突变,失去抑癌功能,促进肿瘤发生发展。目前p53蛋白已成为治疗肿瘤的热门靶点之一,该文主要介绍以突变p53为靶点恢复构象活性的小分子化合物结构及作用机制。     

海洋小分子药物临床研究进展

陆生资源日益枯竭及全合成新分子实体药物难度的加大,致使新药的发现、开发步入”瓶颈”。而海洋生物资源以其多样性、复杂性、特殊性逐渐为世界医药工作者所关注, “向海洋要药”已成为当今世界医药工业发展的重要方向,各制药强国均日益加大在此领域的投入。本文详细列举了共计32种来自于海洋的药物,其中已上市的有7种,进入临床III 期、II 期及I 期研究的分别为2、13、10种,并对各药物的来源、活性机理、最新临床研究进展作一简要概述。同时展望未来,期待海洋药物更快、更好的发展,为人类的身体健康做出贡献。     

6个小分子海洋药物的全合成方法

骨架新颖、活性独特的海洋天然产物是药物先导化合物的重要来源,但由于海洋样品采集困难、一些高活性天然产物在海洋生物体中含量低微,往往难以获取足够量的化合物进行后续药物的深入研究,成为海洋小分子药物研究的瓶颈之一。现代有机合成尤其是海洋天然产物全合成的迅猛发展,为获取复杂小分子海洋活性天然产物提供了一个重要手段。探究复杂小分子海洋天然产物合成的新策略和新方法,建立高效、高选择性的规模化制备技术,是国际海洋药物研究的热点。本文就6个上市的小分子海洋药物的全合成研究作一概述,重点阐述有机合成对于成药分子规模化制备的途径。     

HPLC—MS／MS同时测定人血浆中4种抗HIV感染药物的浓度

目的:建立液质联用(HPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中拉米夫定(3TC)、茚地那韦(IDV)、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(DDI)浓度。方法:采用 Symmetry C_(18)色谱柱(5 μm,150 mm×2.1 mm),以含有10 mmol·L~(-1)醋酸铵/0.5%甲酸水溶液和0.5%甲酸甲醇溶液为流动相进行梯度洗脱,流速0.25 mL·min~(-1),内标为替硝唑(TNZ),样品用固相萃取的方法进行处理,采用多反应监测进行定量。结果:3TC、AZT、DDI 在人血浆中0.01～10 μg·mL~(-1)范围内线性良好,IDV 在人血浆中0.02～20μg·mL~(-1)范围内线性良好;相对回收率在98.67%～103.6%之间,日内及日间精密度(RSD)均小于5%。结论:本方法能满足同时测定人血浆中3TC、IDV、AZT、DDI 浓度的测定。     

Amphiphilic small molecular mates match hydrophobic drugs to form nanoassemblies based on drug-mate strategy

Nanomedicine has made great progress in the targeted therapy of cancer. Here, we established a novel drug-mate strategy by studying the formulation of nanodrugs at the molecular level. In the drug-mate combination, the drug is a hydrophobic drug that is poorly soluble in water, and the mate is an amphiphilic small molecule (SMA) that has both hydrophilic and lipophilic properties. We proposed that the hydrophobic drug could co-assemble with a suitable SMA on a nanoscale without additive agents. ...