胍丁胺及其主要生物学作用

胍丁胺作为咪唑啉受体的内源性配体,能调节某些神经递质的释放,并有多方面的生物学作用如降糖、利尿、对抗阿片类药物所致耐受和依赖、抗炎等,因此胍丁胺很可能是又一个新的神经递质或调质.     

胍丁胺抗阿片依赖研究进展

阿片成瘾,又称为阿片依赖,是一种慢性复发性脑疾病,可引起一系列严重的社会、经济和公共卫生问题。由于阿片依赖的神经生物学机制尚未阐明,目前仍缺乏有效的医学干预手段。研究阿片依赖的神经生物学机制、寻找有效的防复吸药物已成为阿片依赖研究领域的热点。胍丁胺是一种新发现的候选神经递质或调质,被认为是咪唑啉受体的内源性配体,本文主要以我们的研究工作为基础,对外源性胍丁胺的抗阿片依赖作用特点及其可能的作用机制加以综述。     

胍丁胺对大鼠离体肺动脉张力的调节及受体机制的初步研究

目的研究精氨酸(L-arginine)在精氨酸脱羧酶(arginine decarboxylase,ADC)脱羧基作用下生成的胍丁胺(ag-matine,AGM)对离体肺动脉环的舒张作用,并探讨其作用机制.方法分离Wistar大鼠肺动脉,制成肺动脉环,置于灌流槽中记录张力,观察AGM对离体大鼠肺动脉环的舒张效应以及去除内皮和多种阻断剂对AGM舒张作用的影响.结果①在苯肾上腺素(PE,5×10-7mol/L)引起肺动脉环预收缩的基础上,AGM(10-8～2×10-3mol/L)剂量依赖性地舒张大鼠肺动脉.③去除内皮和应用NOS抑制剂Nω-nitro-L-Arginine methyl ester(L-NAME 10-5mol/L)、KCa2 通道阻断剂四乙基胺(Tetra-ethylammonium,TEA 10-3mol/L)、KATp通道阻断剂优降糖(Glybenclamide 10-6mol/L)、COX抑制剂消炎痛(Indomethacin 10-5mol/L)对A(M引起的舒张反应没有显著影响,③在高[Ca2 ](3×10-4mol/L)引起肺动脉环预收缩的基础上,AGM也剂量依赖性地舒张大鼠肺动脉,α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor,α2-AR)和咪唑啉受体阻断剂(10-4mol/L)可完全阻断AGM的舒张作用,α2-AR拮抗剂(yohimbine)(10-4mol/L)可部分阻断AGM对大鼠肺动脉环的舒张效应.结论 AGM可剂量依赖性地引起大鼠肺动脉舒张,这种舒张作用是非内皮依赖性的,与NO、PGI2、KCa2 和KATP通道无关,而是由α2-AR和IR共同介导的.     

胍丁胺-I1咪唑啉受体对μ-阿片受体内吞的影响及机制探讨

[目的]观察胍丁胺通过激活I1咪唑啉受体（I1R）对阿片预处理引起的μ-阿片受体（MOR）内吞的影响及可能的分子基础。[方法]以CHO-μ和cno-μ/IRAS（imidazoline receptor antisera-selected protein）细胞作为研究对象,用[^3H]diprenorphine结合实验方法,确定胍丁胺．I1R作用系统对MOR内吞的影响以及可能产生的分子基础。[结果]在正常CHO-μ和CHO-μ/mAS细胞中,DAMGO（[D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin,1μmol／L）预处理两细胞30min后,MOR均发生内吞。胍丁胺（1nM～1μM）和DAMGO共同预处理两细胞30min,胍丁胺能浓度依赖性地抑制由DAMGO预处理引起的CHO-μ/IRAS细胞中MOR的内吞,而相同浓度胍丁胺对CHO-μ细胞中由DAMGO预处理引起的MOR的内吞无显著影响,且这一作用能被依法克生所阻断,提示胍丁胺通过激活I1R对DAMGO预处理引起的MOR内吞具有显著的抑制作用。Se^375磷酸化是影响MOR内吞的重要因素之一,而胍丁胺（10nM～1μM）和DAMGO共同预处理CHO-μ/IRAS和CHO-μ细胞30min,对两细胞中MOR Se^375磷酸化作用均无显著性影响,提示胍丁胺-I1R作用系统并不是通过抑制MORSe严磷酸化作用而抑制MOR内吞的。[结论]胍丁胺通过激活I1R可抑制DAMGO处理所致的μ-阿片受体内吞,此作用可能与胍丁胺抑制阿片依赖有关,但其分子机制并不是通过抑制MORSe严磷酸化作用而抑制MOR内吞。     

胍丁胺与糖脂代谢

糖脂代谢异常及其所诱发的各种疾病的患病率逐年上升,已成为当今威胁人类健康的常见问题.寻找更为有效的预防和治疗与糖脂代谢异常相关疾病的方法已成为一个亟待解决的问题.胍丁胺(agmatine)是一种广泛存在于哺乳动物体内的多胺类物质,是L-精氨酸在精氨酸脱羧酶作用下脱羧基后的代谢产物,因此也被称为脱羧精氨酸.目前已发现其具...     

胍丁胺对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其受体机制

目的 研究胍丁胺（agmatine,AGM),一种内源性可乐定置换物质,对家兔心肌缺血再灌注损伤的影响并分析其受体机制。方法 在家兔心肌缺血30min再灌注180min模型上对心率、血压、心肌耗氧量、心外膜电图、心肌缺血面积及梗死范围进行记录并分析。结果 在上述心肌缺血－再灌注模型上,AGM（10mg/kg)不仅降低心率、血压和心肌耗氧量,而且明显减小心肌梗死范围,说明AGM对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。应用咪唑啉受体和α2－肾上腺素能受体（α2-adrenoceptor,α2-AR)拮抗剂咪唑克生（2mg/kg)可完全消除AGM的心肌保护作用。应用α2－AR阻断剂育亨宾（1mg/kg)能部分阻断AGM的上述作用。用NOS抑制剂L－NAME(5mg/kg)预处理并不影响AGM对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。结论 AGM能减小家兔心肌缺血再灌注损伤,此作用由α2－AR和咪唑啉受体共同介导。     

胍丁胺对实验性大鼠局灶脑缺血的保护作用

目的研究胍丁胺对大鼠大脑中动脉闭塞所致局部脑缺血的防治作用。方法应用生理盐水作为对照组,以神经行为学评分和脑梗死体积测定作为指标。结果胍丁胺20,40mg·kg-1静脉注射可显著缩小梗死体积,改善行为障碍。结论胍丁胺对局灶性脑缺血具有保护作用,可作为新的治疗脑缺血的药物。     

脊髓组织胍丁胺含量的测定及脊髓损伤后内源性胍丁胺含量的变化

目的测定大鼠脊髓损伤前后内源性胍丁胺的浓度。方法SD大鼠42只,随机分为假手术组和损伤后1、4、8、24、48、72h组。采用改良Allen’s打击法建立大鼠脊髓损伤实验模型。将各时段损伤部位的脊髓组织OPA—MCE柱前衍生处理后,行高效液相色谱分析及荧光检测,并以外标法计算样品浓度。结果损伤前大鼠脊髓组织内源性胍丁胺含量为（0．64±0．11）μg／g;脊髓损伤后1h,胍丁胺浓度轻度下降,损伤后4h胍丁胺浓度开始升高,8～24h达到高峰,以后逐渐回落,至3d时已接近正常水平。结论哺乳动物中枢神经系统中胍丁胺浓度的大致范围应在0．2～1．1μg／g之间。脊髓损伤后内源性胍丁胺浓度虽有明显升高,但尚未达到离体实验中阻断N-甲基-D门冬氨酸受体和抑制一氧化氮合酶活性的有效浓度,从而也就难以发挥其神经功能保护效应。     

胍丁胺对鞘内吗啡镇痛作用的影响

目的 观察脊髓水平给予胍丁胺对鞘内吗啡镇痛耐受的影响。方法 （1）将24只SD大鼠分为4组：鞘内注射生理盐水（15 μL）对照组,鞘内注射吗啡（15 μg/15 μL）组,鞘内给予胍丁胺（12.5 μg/15 μL）组,鞘内同时给予吗啡（15 μg/5 μL）+胍丁胺（12.5 μg/10 μL）组,每组6只。4组大鼠均于鞘内给药后5 min于跖部皮下注射0.2 mg蜜蜂毒致痛,观察并记录1 h内大鼠的自发缩足反射次数。（2）将24只SD大鼠分为3组：鞘内生理盐水（15 μL）对照组,鞘内吗啡耐受组（每天2次鞘内注射吗啡15 μg/5 μL,连续4 d）,鞘内吗啡耐受＋胍丁胺组（每天2次鞘内注射吗啡15 μg/5 μL,连续4 d,第4天同时注射胍丁胺12.5 μg/10 μL）,每组8只。其中半数大鼠于鞘内给药后检测热刺激潜伏期和机械刺激阈值,另半数大鼠于最后一次给药后10 min经足底皮下注射0.2 mg蜜蜂毒致痛,观察并记录1 h内大鼠的自发缩足反射次数。结果 （1）与对照组比较,鞘内吗啡和胍丁胺联合用药组蜜蜂毒诱致大鼠自发缩足反射次数明显减少 （P<0.05）。（2）在吗啡耐受模型上,胍丁胺+吗啡联合用药组与生理盐水对照组比较,可显著提高大鼠热刺激潜伏期和机械刺激阈值（P<0.05）;同样,胍丁胺+吗啡联合用药组对蜜蜂毒诱致自发痛的抑制作用也显著强于吗啡耐受组,1 h内大鼠自发缩足反射次数明显减少（P<0.05）。结论 鞘内胍丁胺对吗啡镇痛具有协同作用,同时也可翻转鞘内重复注射吗啡所引起的耐受。     

胍丁胺的镇痛作用及拮抗吗啡的耐受性和物质依赖性

目的：探讨胍丁胺对阿片类药物的耐受和物质依赖的拮抗作用。方法：利用行为药理学实验观察胍丁胺对上述作用的影响，使用受体阻滞剂，测定cAMP浓度的改变、一氧化氮合酶（NOS）活性。结果：胍丁胺具有镇痛作用；增强吗啡的镇痛作用；及拮抗吗啡的耐受性和物质依赖性作用；咪唑克生可阻断其作用。胍丁胺能阻止cAMP的上调和戒断时的超射，并抑制NOS的活性。结论；胍丁胺可抑制吗啡的戒断症状，其可能的机制是通过激活咪唑啉受体抑制cAMP的上调和戒断时的超射及抑制NOS的活性。     

胍丁胺对神经退行性病变保护作用的研究现状?

胍丁胺(AGM)是精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧基的产物,能被胍丁胺酶水解成腐胺。AGM 作为一种神经递质,分布于大脑皮质、低位脑干、中脑及下丘脑等部位,以下丘脑含量最高[1]。在亚细胞水平 AGM 主要存在于细胞质、内质网和线粒体中[1]。AGM 在脑和脊髓中合成,储存于突触小泡内,通过突触前膜的去极化而释放,参与内分泌、内脏活动、情感、认知和疼痛的中枢调节作用。AGM主要与咪唑啉受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspartate,NMDA)受体和α肾上腺素能受体结合发挥其生物学作用[1]。咪唑啉受体有 I1、I2、I33种亚型,I1受体与胰岛素分泌、刺激神经元放电等有关,I2受体主要参与镇痛、抗抑郁、调节阿片受体功能、神经元保护等多种药理学作用[2]。NMDA 受体主要分布在大脑和脊髓,在中枢神经系统发育、学习和记忆过程中起着重要作用。多种外周非神经组织中也发现 NMDA 受体在维持组织正常生理功能、参与慢性痛等伤害性病理学损伤与修复中发挥着重要作用[2]。α受体兴奋可引起血管平滑肌、子宫平滑肌、扩瞳孔肌等兴奋,使其收缩;也能抑制小肠平滑肌,使其舒张。令人感兴趣的是 AGM 可以通过改变咪唑啉受体、NMDA 受体和α肾上腺素能受体治疗和缓解神经退行性疾病。因而,本文简要综述AGM 对神经退行性病变的保护作用。     

胍丁胺对脂多糖诱导RAW264.7细胞氧化应激损伤的保护作用

目的 探讨胍丁胺(agmatine,AGM)对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导小鼠巨噬细胞系RAW264.7氧化应激的抑制作用及其机制.方法 RAW264.7细胞经LPS(10 μg/mL)刺激发生氧化应激,同时AGM(1 mmol/L)对其进行干预.分为对照组、LPS组、LPS+AGM组、AGM组.药物作用24 h,以2,7-二氢二氯荧光素二乙酸酯(2 ',7'-dichlorofluoresce in diacetate,DCFH-DA)为荧光探针检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平;Griess法检测细胞内一氧化氮(NO)水平;Western blot检测细胞内的iNOS蛋白及细胞质细胞核内Nrf2蛋白表达;RT-PCR检测Nrf2下游抗氧化酶血红素氧合酶(heme oxygenase-1,HO-1)mRNA的表达.结果 与对照组相比,LPS可显著增加RAW264.7细胞中ROS、NO以及iNOS蛋白水平,而AGM干预后上述指标含量均明显降低(P＜0.05).AGM干预组中细胞核的Nrf2表达及其下游分子HO-1 mRNA表达水平较LPS单独刺激组显著升高,表明Nrf2信号通路在AGM的作用下被活化.结论 AGM可通过活化转录因子Nrf2促进抗氧化酶HO-1的表达,进而减轻细胞内的氧化应激损伤.     

阿片功能调节剂胍丁胺的研究进展

1994年IJ等从牛脑分离和提纯可乐定置换物质(CDS)并确定为胍丁胺，胍丁胺是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶催化下脱羧基的产物。在胍丁胺酶的作用下，胍丁胺能生成腐胺进而合成精胺和亚精胺等多胺，因此一直被认为是左旋精氨酸合成多胺的代谢通路上的一个中间产物，没有生物学活性，且只存在于细菌、植物等低等生物体内。但近年的研究表明，胍丁胺不仅广泛分布于哺乳动物包括脑组织在内的多种组织内，     

胍丁胺原料药及其有关物质的高效薄层色谱法检查

目的建立一种简便、高效的胍丁胺原料药及有关物质的高效薄层色谱(TLC)检查新方法。方法详细考察了薄层硅胶板的材质、展开剂的种类及配比、显色方法及最大上样量等因素对胍丁胺及3种相关物质分离的影响。最终选择甲醇:正己烷∶冰醋酸∶氨水(1.0∶1.0∶0.2∶1.0)为展开剂,碘熏显色。结果 3种有关物质的检出限量分别为丁二胺0.075%,S-甲基异硫脲0.9%,丁二胍0.075%。结论采用TLC可以将3种有关物质的检出限量控制在1.0%以内,本方法简便,快速,可用于硫酸胍丁胺原料药生产工艺质量控制。     

胍丁胺拮抗谷氨酸所致大鼠海马神经元兴奋性神经毒性的研究

目的探讨胍丁胺对L-谷氨酸（Glu）诱导的大鼠海马神经元损伤的影响。方法采用大鼠原代海马神经元培养的方法,用不同浓度Glu（1、10、100μmol/L）处理原代培养海马神经元1h,建立Glu诱导的原代培养大鼠海马神经元损伤模型,经乳酸脱氢酶（LDH）活性检测和显微镜下观察,确定建立大鼠海马神经元损伤模型的最佳浓度。处理组在已建立的大鼠海马神经元损伤模型中加入不同浓度（10、50、100μmol/L）胍丁胺,观察胍丁胺对Glu诱导的海马神经元损伤的作用。未经Glu处理的为正常对照组。结果上清液中的LDH活性（P〈0.01）和形态学观察均提示100μmol/L Glu为诱导原代海马神经元损伤的最佳浓度;100μmol/L胍丁胺能显著抑制模型中大鼠海马神经元LDH的释放（P〈0.01）;明显改善损伤后的神经元形态。结论胍丁胺对Glu诱导的大鼠海马神经元损伤具有保护作用。     

胍丁胺抑制单核-内皮细胞黏附作用及其机制的研究

目的探讨内源性胍丁胺对氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）诱导的单核-内皮细胞黏附的作用及其可能的机制。方法体外培养人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）,用不同浓度的胍丁胺作用于ox-LDL诱导的HUVEC 24h,加或不加硝基精氨酸甲酯（L-NAME）,观察人单核细胞对HUVEC的黏附及ICAM-1在HUVEC的蛋白表达。结果胍丁胺浓度依赖地抑制ox-LDL诱导的单核细胞对HUVEC的黏附及ICAM-1在HUVEC的表达（P〈0．01）,二者成正相关（r=0．8857,P〈0．001）,加入L-NAME后AGM的作用减弱（P〈0．05）。结论AGM可能通过下调ICAM-1的表达抑制循环单核细胞与内皮细胞的黏附,该作用与一氧化氮合酶（NOS）有关。     

胍丁胺代谢产物腐胺对吗啡镇痛、耐受和依赖的影响

目的 观察腐胺对吗啡镇痛、耐受及依赖的影响,探讨腐胺治疗阿片耐受性和依赖性的潜力。方法 小鼠醋酸扭体模型和55℃热板法测痛阈;吗啡恒定剂量给药制备耐受模型,55℃热板法测痛阈;吗啡递增剂量给药制备依赖模型,纳洛酮催促观察戒断症状,以胍丁胺（40 mg·kg^-1,ig）为阳性对照药,腐胺灌胃给药剂量分别为10,20,40,80 mg·kg^-1。结果 在小鼠醋酸扭体模型中腐胺具有镇痛作用;而在小鼠55℃热板实验中,腐胺本身无镇痛作用,能较弱地增强吗啡镇痛;腐胺能够减弱吗啡耐受的形成,对已形成的吗啡耐受也有治疗作用;腐胺能够减弱吗啡躯体依赖的形成和表达。结论 腐胺和胍丁胺具有相似的生物学活性,具有治疗阿片耐受和依赖的潜力。     

抗抑郁方药研究进展

查阅国内外相关文献并结合传统中医理论,对巯肝解郁、养心安神、健脾益气、补益肝肾、豁痰理气等复方以及连翘、巴戟天、远志、刺五加、积雪草、甘草、淫羊藿、白芍等单味中药的抗抑郁作用及其机理的研究进展进行了综述,为有开发中药新药提供参考.     

巴戟天抗抑郁研究进展

抑郁症是由各种原因引起的以心境低落为主要特征的情感障碍性精神疾病,包括注意缺失、缺乏快感体验、睡眠障碍、反复自杀念头等,是一种高发病、高致残、高复发的疾病,危害危重。中医药治疗抑郁症,因其具有不良反应少、可长期服用、疗效确切等优势,近年来抗抑郁中药的研究愈来愈受到人们的重视。武佰玲^[1]、姚李吉^[2]、何咏梅^[3]、唐瑛等^[4]查阅国内外文献发现,具有抗抑郁作用的中草药主要有巴戟天、人参、黄芪、刺五加、贯叶连翘、贯叶金丝桃、圣·翰草、柴胡、石菖蒲、银杏、银杏叶、合欢花、积雪草、罗布麻、槟榔、姜黄、郁金、淫羊藿、甘草等,特别是巴戟天的抗抑郁研究近年来愈来愈受到人们的重视。本文就巴戟天及其活性成分、相关复方制剂的抗抑郁研究进行概述。     

黄酮类化合物抗抑郁作用的研究进展

随着生活节奏加快,生活和工作压力增大,抑郁症已成为严重危害人类健康的常见疾病之一。近年来,黄酮类化合物的抗抑郁作用日益引起关注。黄酮类化合物抗抑郁作用机制复杂,涉及到多种神经递质和机制。从黄酮类化合物抗抑郁的不同作用机制出发,对近5年来国内外黄酮类化合物抗抑郁作用的研究进展进行综述。