2020版《药物临床试验质量管理规范》实施后药物临床试验数据现场核查的要点与浅析

目的:梳理既往接受国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(Center for Food and Drug Inspection of NMPA,CFDI)临床试验数据的现场核查情况,分析和探讨2020版《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinic Practice, GCP)实施后,药物临床试验数据现场核查常见问题的关注点及要求,以期为临床试验的实施和管理提供参考。方法:收集本院自2015年7月22日以来接受CFDI数据现场核查的不合格情况,共计21个项目接受临床试验核查,不合格项135条。针对既往不合格项中的常见问题,分析2020版GCP和现场核查的关注点及要求。结果:既往不合格项主要集中在过程记录及检查检验数据溯源、方案执行、安全性事件记录、试验用药品的管理与记录、生物样品流通管理、相关数据链的完整性等方面。2020版GCP与现场核查要点对于临床试验数据现场核查常见问题与既往要求有较大差异。结论:在新形势下,需改变既往观念和规则,根据2020版GCP和药物临床试验数据现场核查的关注点及要求开展药物临床试验。     

药物临床试验远程核查的探索与思考

受全球新型冠状病毒肺炎疫情影响，药物临床试验现场核查工作面临前所未有的严峻挑战。依托互联网和信息化技术平台开展远程核查，是一种创新的药物临床试验核查模式。本文主要基于对我国在境外开展的新型冠状病毒病毒疫苗临床试验核查工作实践，探讨了远程核查方法和面临的挑战，并对相关问题提出建议和对策，以期为今后的药品注册核查工作提供切实可行的新方法和新途径。同时，为临床试验参与各方提供参考和指导，以便其更好地配合远程核查，确保远程核查效率和质量。     

药物临床试验远程核查的探索与思考

受全球新型冠状病毒肺炎疫情影响，药物临床试验现场核查工作面临前所未有的严峻挑战。依托互联网和信息化技术平台开展远程核查，是一种创新的药物临床试验核查模式。本文主要基于对我国在境外开展的新型冠状病毒病毒疫苗临床试验核查工作实践，探讨了远程核查方法和面临的挑战，并对相关问题提出建议和对策，以期为今后的药品注册核查工作提供切实可行的新方法和新途径。同时，为临床试验参与各方提供参考和指导，以便其更好地配合远程核查，确保远程核查效率和质量。     

美国食品和药物管理局对临床试验申办者现场核查情况分析

目的为加强和促进对我国药物临床试验申办者的监管提供借鉴。方法收集美国食品和药物管理局(FDA)网站上公布的生物研究监查(BIMO)项目2007—2014财政年度工作情况报告、科学调查办公室(OSI)工作情况更新报告及FDA 2010—2016财政年度预算报告中相关数据,分析FDA对临床试验申办者现场核查的比例、结果分级及FDA对药物临床试验核查的情况等。结果 2007—2011财政年度,FDA对临床试验申办者的现场核查比例逐年上升,自2012年降至中间水平后呈现平稳波动,同时自2009年起FDA对此类核查中发现的问题采取官方行动的比例明显下降。FDA药品审评和研究中心(CDER)组织实施的药物临床试验核查数量超过BIMO项目各中心GCP核查总数的一半,其未对所有新药申请和生物制品许可申请的申办者进行现场核查,受委托承担部分申办者职责的合同研究组织(CRO)亦是此类核查的重要内容。结论针对申办者的现场核查是药物临床试验监管的重要组成部分,借鉴国外成熟的监管经验建立符合我国国情的药物临床试验申办者和CRO的监管制度并开展相关的现场核查势在必行。     

局部给药毒性试验设计、关注点及案例分享

局部给药毒性试验为药物临床前安全性评价的组成部分，《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（简称指导原则）对局部给药毒性试验的试验方法、剂量设计等进行了详细的描述，然而由于药物类型众多和药物作用机制不同，在实际试验过程中，试验方法、剂量设计并不一定能完全按照指导原则进行操作。本文选用部分案例总结了部分无法完全参考指导原则的药物在进行局部给药毒性试验时的试验方法、剂量设计及关注点，以期为指导原则的补充及为局部给药毒性试验的设计及相关问题的解决提供参考。     

阿尔茨海默病药物临床试验中值得注意的问题

本文阐述了阿尔茨海默病药物临床试验时的诊断、疗效的评估方法、疗效评估的工具及其局限性、药物试验中临床意义的判定,并就这些问题进行讨论。目前阿尔茨海默病药物临床试验还没有一个公认的统一的评价标准,药物试验中对结果的分析及解释应持谨慎态度。     

临床研究人文结局指标及评价

传统的临床指标通常包括临床有效性、安全性和经济学评价指标,人文结局作为重要补充,是一种独特的评价治疗效果的指标。现有的人文结局主要包括健康相关生命质量、药物依从性和患者满意度三大类,测量工具众多。结局的测量使医疗保健者全方位地了解患者对治疗的看法,可作为不同干预措施的参考,对改善医疗服务大有裨益。目前,大部分临床研究仍依赖于医师主导,唯有以人文结局为主要指标的研究,临床药师可独立开展。因此,本文概述了与人文结局相关的指标及评估量表,并简述了常用评估量表的内容特点,以期为临床药师独立开展研究时人文结局指标及相应量表的选择提供参考。     

循证理念在临床药师工作中的应用

循证医学与药学服务相结合,已经成为临床药学新的发展方向,其中药物疗效评价又是临床药师工作的重要组成部分之一。该文着重介绍了药物疗效评价中新药的疗效评价、方案内治疗药物评价、经验用药疗效评价、辅助药物疗效评价及不良反应循证等,为循证理念与临床药师工作更好地结合提供参考。     

Ⅰ期临床试验生物样本管理的差错分析及应对措施探讨

目的 提高Ⅰ期临床试验的生物样本管理质量.方法 根据原国家食品药品监督管理总局《药物临床试验数据现场核查要点》和医院体系文件,收集医院2017年1月至2020年12月的Ⅰ期临床试验的质控检查和现场核查报告中的样本管理差错,分析各类差错类型的典型案例,并提出相应纠正措施.结果 共纳入253份Ⅰ期临床试验报告.其中,发生样...     

某机构药物临床试验数据核查发现问题及改进措施

目的：对某机构药物临床试验项目数据核查发现的的问题进行系统分析,剖析项目开展过程中发现的问题的原因,提出意见和建议,以提高临床试验质量,为同行提出参考。方法：收集某机构16个项目数据核查发现的问题,对照"药物临床试验数据现场核查要点"进行分类,对16个项目数据核查发现的问题进行分析。结果：11个项目存在违反数据核查要点的问题53项,其中在受试者的筛选/入组相关数据链的完整性方面存在问题7项（占13.21%）;在知情同意书的签署与试验过程的真实完整性方面存在问题2项（占3.77%）;在临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源方面存在问题29项（占54.72%）;在CRF中违背方案和严重不良事件例数等关键数据方面存在问题2项（占3.77%）;在试验用药品管理过程与记录方面存在问题9项（占16.98%）;在临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录方面存在问题1项（占1.89%）;在原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性方面存在问题3项（占5.66%）。结论：本次分析显示,某机构在临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源方面、受试者的筛选/入组相关数据链的完整性方面和药品管理方面存在问题较多,加强对临床试验的质量控制,确保临床试验质量,保护受试者的权益。     

中药卷柏现代研究进展

目的：为中药卷柏药用植物资源的进一步研究和临床开发利用提供参考。方法：通过梳理卷柏历史沿革,对其基原进行本草考证;同时采用综述的方法对不同品种卷柏的化学成分、药理作用及质量控制方面的研究进行相应的阐述和总结。结果与结论：不同基原的卷柏品种在化学成分、药理作用及功效主治方面并不完全相同,它们之间有共性,也有个性。在临床实践中,应辨证用药,合理选择卷柏基原品种,并扩大或加强对卷柏地方品种的开发和使用力度。     

药物临床试验伦理审查常见问题及分析

目的：通过研究不同分期药物临床试验研究中伦理初始审查意见，为药物临床试验伦理审查提交材料的准备提供建议。方法：回顾性统计分析首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会2017-2023年所有注册类药物临床试验伦理初始审查意见中常见的问题类型，比较它们在不同分期药物临床试验研究及新版《药物临床试验质量管理规范》实施前后的差异。结果：共计175份伦理初始审查，无一份初始审查通过。与伦理性相关的问题主要聚焦于“知情同意书告知的信息” 项中“预期的受益”和“志愿者的医疗与保护”项中的“提供志愿者的补偿”。涉及科学性的问题主要为“研究方案的设计与实施”项中“与试验目的有关的试验设计和对照组设置的合理性”。各类问题在不同分期药物临床试验研究中的发生率无差异。除“志愿者的医疗与保护”项中的“提供志愿者的补偿”外，其它两类问题在新版《药物临床试验质量管理规范》实施后呈现明显下降趋势。结论：提示相关从业人员在药物临床试验方案设计时要兼顾研究的科学性及伦理性，并且加强相关法律法规的学习，以规范项目的伦理申报，提高进展速度。     

基于ISO9001：2015的药物临床试验机构质量管理评价体系的构建

目的 构建基于质量管理体系要求ISO9001：2015的药物临床试验机构的质量管理评价体系。方法 采用专家调查法邀请14名专家进行2轮咨询,确定各级指标,使用层次分析法计算各指标的权重。结果 建立了4个一级指标、15个二级指标和46个三级指标的药物临床试验机构质量管理评价体系;一级指标领导与策划、支持与运行、效果评估、持续改进的权重分别为0.2103、0.3303、0.1835、0.2759;二级指标中组合权重排前3位的分别为预防和纠正（0.1554）、领导力（0.1143）、机构定期开展质控检查（0.0806）;三级指标中组合权重排前3位的为定期进行预防和纠正效果评估（0.0696）、有对应的数据或举措体现改进效果（0.0487）、具有药物临床试验质量管理要求和指引（0.0378）。结论 构建的质量管理评价体系具有一定的科学性、实用性,可用于评估药物临床试验机构的质量管理能力。     

医疗器械临床试验伦理审查意见的综合分析

目的：研究不同注册分类医疗器械临床试验研究中伦理初始审查意见，为今后医疗器械临床试验伦理审查材料准备提供参考。方法：回顾性收集北京首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会2018年至2023年1月医疗器械临床试验伦理初始审查意见，并对问题进行分类，比较不同类型问题在不同注册分类医疗器械临床试验研究中及新版《医疗器械临床试验质量管理规范》颁布实施前后的发生率的差异。结果：合计收集50份伦理初始审查意见，主要集中于与志愿者知情同意及安全和获益相关的问题。两类问题的发生率分别为80.00%和66.00%。同时，两类问题的发生率均在新版《医疗器械临床试验质量管理规范》实施后呈现明显下降趋势。结论：提示相关从业人员在临床试验伦理材料准备的时候一定要把志愿者的权益和保障放在首位，并且不断更新对法律法规的认识，以规范项目的伦理申报。     

对世界卫生组织预防传染病mRNA疫苗非临床评价技术要点的解析

目的：了解WHO最新发布的《预防传染病mRNA疫苗质量、安全及有效性评价法规考虑》中关于mRNA疫苗非临床评价的主要内容,为我国评价此类产品非临床研究提供参考。方法：分析mRNA疫苗的主要特点,对照《预防传染病mRNA疫苗质量、安全及有效性评价法规考虑》,梳理mRNA疫苗非临床研究特别是药效学和毒理学研究设计、实施和分析的关键要点。结果与结论：mRNA技术已成为疫苗研发的前沿技术,作为新型生物制品,mRNA疫苗具有诸多不同于传统生物制品的特点。WHO认为非临床研究的设计、实施和分析应充分考虑mRNA产品的技术特点,相关药效学和毒理学研究应着重解决免疫应答的持久性或持久性免疫细胞表型、Ⅰ型干扰素介导的固有免疫应答、mRNA和LNPs的生物分布和持久性、全身和局部的毒性和炎症反应、非自然修饰核苷的潜在毒性、脂质纳米颗粒中新型脂质的毒性等方面问题,并提出了在公共卫生突发事件背景下针对优先病原体的mRNA疫苗非临床加速评价的考虑要点,对我国非临床评价此类产品具有很好的指导作用和应用价值。     

抗肿瘤药物伴随诊断试剂临床试验设计探究及案例分析

目的：系统阐述我国伴随诊断试剂临床试验设计原则，为相关伴随诊断试剂产品临床试验提供参考。方法：基于不同伴随诊断试剂的开发模式，介绍我国与抗肿瘤药物同步开发的原研伴随诊断试剂及非原研伴随诊断试剂的临床试验设计，结合相关产品技术审评过程中的考虑，深入分析伴随诊断试剂临床试验设计的科学性与合理性。结果与结论：伴随诊断试剂在抗肿瘤药物临床应用中具有非常重要的作用，伴随诊断试剂的临床试验与抗肿瘤药物的临床试验息息相关，该类产品临床试验有多种设计类型，临床试验主要研究者应结合产品开发模式、产品检测的标志物等具体情况，选择合适的临床试验设计，能够更加科学合理地评价产品临床意义，促进产品尽快上市。     

对甘精胰岛素有关物质分析用系统适用性试验的研究

目的：对不同企业甘精胰岛素有关物质分析用系统适用性试验进行研究,发现存在的问题,提示企业完善质量标准,更科学有效地控制产品质量。方法：采用高效液相色谱法及液质联用方法对不同企业有关物质分析用系统适用性试验进行研究评价,发现存在多种问题。结果：部分企业系统适用性溶液中所用的“0A-甘精胰岛素”的结构经LC-MS/MS确认后,发现与理论序列不同,部分企业采用酶切方法制备系统适用性溶液,存在杂质较多、操作步骤复杂、溶液易浑浊等问题。结论：建议企业提高对系统适用性试验的重视程度,加强研究,完善质量标准,科学有效地进行药品质量控制。     

基于决策树模型的强骨胶囊治疗原发性骨质疏松症的药物经济学研究

目的：评价强骨胶囊（QC）治疗原发性骨质疏松症（POP）的经济性,以期为卫生医疗用药资源的合理配置提供参考依据。方法：采用Treeage Pro软件对QC vs阿法骨化醇胶囊（AC）干预POP进行成本效果分析,成本参数源于米内网数据库和相关文献,同时根据Meta分析得出的临床疗效评价2种治疗方案短期内的经济性,模型模拟的干预时间为6个月。通过单因素敏感性分析、概率敏感性分析对本研究结果的稳健性进行验证。结果：基础分析结果显示,两组的ICER值为2867.26元,即相比于AC,使用QC每多治疗1例有效的POP患者需多花费2867.26元,当患者的个人意愿支付价格高于2867.26元时,QC组具有经济性的概率优于AC组。敏感性分析结果验证了基础分析结果的稳健性,QC组的临床疗效、药品单价和患者用药的依从性对研究结果有一定影响,当患者的个人意愿支付价格高于2750元时,具有更高经济性概率的干预方案同基础分析结果一致。结论：当个人意愿支付价格高于2750元时,POP患者选用QC比AC在改善疼痛及骨密度方面更具有经济性。     

2016-2021年河南省1824例注射用炎琥宁不良反应报告分析

目的：探讨注射用炎琥宁引发药品不良反应的一般特点和规律,为临床安全合理用药、药品说明书修订完善等提供建议和参考。方法：采用回顾性分析方法,对2016-2021年河南省药品不良反应监测系统1824例注射用炎琥宁不良反应报告进行统计分析。结果：1824例药品不良反应报告主要来自基层医疗卫生机构,患者人群特征显示性别无明显差异,0～9岁儿童报告最多,占38.43%(701例)。患者适应症及给药途径与药品说明书描述大致相符,但存在超剂量用药情况,不良反应发生时间主要集中在用药后30分钟内。不良反应累及系统器官损害多以皮肤及皮下组织类疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应为主,主要临床表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹,与现有药品说明书描述有较大差异;此外,用药后出现的严重过敏反应及相关眼器官疾病也同样值得关注。结论：注射用炎琥宁所致不良反应具有速发性特点,建议医疗机构加强临床用药监测并注重安全合理用药,尤其注意儿童用药的特殊性;药品上市许可持有人应加强不良反应监测,及时更新药品说明书,促进公众用药安全。     

以肌酐冰冻人血清国家标准物质为例探索生化免疫类体外诊断试剂标准物质的研制

目的：根据临床参考体系中生化免疫类标准物质的研制现状,选取具有重要临床意义的代表性标准物质进行评价,探索现阶段研制中潜在的问题,并根据结果进行研制路径优化的讨论,更好地完善检验参考系统标准化建设。方法：选取肌酐标准物质作为代表,参照美国临床实验室和标准化协会发布的EP14-A3及中华人民共和国卫生部发布的WS/T 356-2011相关要求设置评价方案,对国内2个不同机构研制的4个血清肌酐国家标准物质及21份人新鲜血清样本,按照方案进行同位素稀释质谱参考方法及肌氨酸氧化酶法常规方法检测。对检测结果进行处理后,对国家标准物质进行准确性、基质效应及互通性指标评价。结果：检测结果显示,准确性、基质效应及互通性指标结果各异,有3个标准物质的参考方法测量结果不在其标示靶值±不确定度范围,且有GBW09170和GBW09171测量结果偏差在常规检测方法中加大的情况,其中GBW09171出现基质效应。结论：生化免疫类标准物质在研制过程中应充分考虑临床适用性,针对采用参考方法研制的标准物质,如本次评价的肌酐标准物质,应注意不同参考方法、不同实验室运行及不同方法学的差异,考虑采用多家或不同原理方法学联合定...