G蛋白和G蛋白偶联受体

对近年来Ｇ蛋白和Ｇ蛋白偶联受体的研究进行了综述。着重阐明了Ｇ蛋白及其偶联受体的结构和功能。通过建筑Ｇ蛋白偶联受体的三维结构模型来研究受体与配基的相同作用,从而设计合成有效化合物。同时,在研究新药时,不仅要研究与Ｇ蛋白偶联受体相关的药物,而且要考虑Ｇ蛋白抑制剂或激动剂以及与效应器有关的药物,这样有可能提高设计命中率。     

G蛋白偶联受体结构的多样性

G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors,GPCRs）是具有7个跨膜螺旋的受体,是迄今发现的最大的超家族受体,其成员有上千种,它是极为重要的药物靶点。了解它们精细结构的多样性和复杂性将有助于研究其对生理和病理方面的影响,同时,也大大提高结构依赖性药物设计的针对性。近年来,随着研究GPCRs结构的手段的发展,使得GPCRs结构的解析工作取得可喜的进展,为解析更多的GPCRs精细结构和相关药物研发奠定重要基础。     

胆汁酸G蛋白偶联受体5在消化道疾病中的研究进展

胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)是近年来发现的G蛋白偶联受体超家族中的新成员,可在全身多处器官组织表达,并在全身多个系统发挥重要的信号分子作用。TGR5与多种消化系统疾病的发生、发展密切相关,不仅在食管癌、胃癌和肝癌等消化道恶性肿瘤中表达水平异常,还可通过核因子κB、蛋白激酶A等多种信号转导途径参与肝损伤、胆囊结石以及炎症性肠病等疾病的发生。TGR5在疾病中的具体作用机制尚未完全明确,其作为靶点治疗临床疾病将成为研究热点。     

G蛋白偶联的雌激素受体在心血管系统中的研究进展

雌激素作为一种重要的脂溶性类固醇激素,调节着机体各个系统的生理功能。其中在心血管方面,雌激素参与了高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚以及心肌缺血/再灌注损伤等病变的发生、发展[1]。早期观点认为雌激素通过经典核受体介导的     

组成型激活突变体在G蛋白偶联受体研究中的应用

G蛋白偶联受体(GPCR）组成型活性概念的提出,使组成型激活突变体(CAM）成为研究GPCR的新方法。CAM促进了对GPCR的结构、激活机制、活性调节及病理生理的研究。通过对CAM的研究发现了GPCR激活的关键结构区域,提出配体受体相互作用的"扩充的三元复合物模型"和GPCR激活过程中存在多个中间激活态的观点。CAM在一定程度上模拟了野生型受体激活的失敏过程,并为疾病的研究提供新的思路。     

药物作用和治疗新进展:G蛋白偶联受体及信号转导相关新概念

本文以临床上常用的与G蛋白偶联受体相关的药物为例,阐述了完全和部分激动剂、中性拮抗剂、反向激动剂和变构调节等概念的理论价值,以及这些概念在临床合理用药过程中的地位。此外,对受体信号转导过程的精细调节机制,例如激动剂介导的信号转导、受体转运、受体间相互作用及G蛋白调节物质的作用进行了探讨。对上述受体分子和信号转导药理基础理论的理解将有助于临床上合理的药物治疗。     

G蛋白偶联受体与妇科肿瘤

G蛋白偶联受体(GPCR)是体内最大的蛋白质亚家族,其介导的信号通路广泛调控体内生理活动,如控制神经、心血管、免疫和内分泌等众系统功能。GPCR可能直接参与肿瘤生长、转移调控。GPCR介导的分子信号可以调控细胞内Wnt信号通路及促分裂素原活化的蛋白激酶(MAPK)信号通路,参与子宫肌瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤的生长与转移过程。雌激素、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)、Wnt蛋白等通过与不同的GPCR亚型结合,将胞外信号传递给胞内特异效应器产生生物效应。该文着重介绍GPCR的结构、分类,并就近年来对GPCR的亚型受体信号通路与妇科肿瘤关系予以解读。     

靶向G蛋白偶联受体的高通量药物筛选方法

G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)是一类具有7次跨膜结构的膜蛋白。GPCR介导多种重要的生理功能,与很多疾病密切相关,是最重要的现代药物靶点家族。目前市场上有近50%的药物是以GPCR为靶点的。因此,GPCR分析方法和GPCR配体筛选方法的研究是当今世界新药研究的重点和热点。本文归纳介绍了近年来被广泛使用的GPCR药物发现方法,以及靶向GPCR高通量筛选技术的最新研究进展。     

BRET技术在G蛋白偶联受体与β-arrestins相互作用研究中的应用进展

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是一个重要的细胞膜受体超家族。β-arrestin 1和β-ar-restin 2是广泛存在于细胞内的调配器和支架蛋白,它们在G蛋白偶联受体的细胞内信号转导、脱敏、内化、复敏以及G蛋白非依赖的信号转导中发挥重要作用。生物发光共振能量转移(BRET)技术能够实时监测活细胞内GPCRs和β-arrestins的相互作用,可进一步阐明β-arrestin调节GPCRs的作用机制,有助于开发新一代影响GPCRs功能活动的药物。     

G蛋白耦连受体激酶在帕金森病发病机制中的研究进展

G蛋白耦连受体激酶(GRKs)是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质,是G蛋白耦连受体(GPCR s)信号转导通路负反馈机制中必不可少的因素。神经系统疾病中神经激素水平的升高,以及神经激素持续刺激引起的不利后果,表明了神经激素受体反应性脱敏是一种非常重要的保护机制。近年来研究显示,GRKs在帕金森病及其运动并发症的发展过程中起着重要作用,其中GRK6主要定位于中型棘状神经元上,GRK6敲除与多巴胺受体的超敏有关,是纹状体最关键的GRKs。文章就近年来GRKs在帕金森病发病机制中的研究进展进行综述。     

海鞘G蛋白偶联受体激酶cDNA的克隆

目的 从海鞘体内分离可能存在的编码G蛋白偶联受体激酶（GRK）的cDNA克隆，确定其分子特征、研究其转录产物表达情况。方法 采用逆转录－聚合酶链反应（RT－PCR）、序列分析、3‘RACE等方法。结果 得到了海鞘的一种GRKcDNA克隆，将其命名为Ci-GRK1。从序列分析及分子遗传分析的结果可以看出Ci-GRK1与人类GRK5的同源性最高，其次是果蝇GRK2。Ci-GRK1mRNA在海鞘胚胎发育的整个过程及其在幼虫体内均有表达。结论 Ci-GRK1有可能在海鞘胚胎发育中起着非常重要的作用。     

G蛋白激酶4基因多态性与高血压病相关性的Meta分析

目的 综合评价G蛋白激酶4(G protein-coupled receptor kinases4,GRK4)基因多态性R65L、A486V、A142V与高血压病的相关性. 方法 检索Medline 1997-2006年关于GRK4基因多态性(R65L、A486V、A142V)与高血压病相关性的文献,应用RevMan 4.2软件对其进行Meta分析.结果共有4篇符合条件的文献纳入分析,累积病例857例,累积对照913例.GRK4变异体R65L、A142V、A486V 3个基因型频率的合并OR值及95%CI值分别为0.97(0.75～1.25,P=0.81)、0.81(0.30～2.08,P=0.65)和1.48(1.16～1.89,P=0.001). 结论 GRK4基因A486V多态性可能与原发性高血压相关,变异体A486V患者高血压病的危险性可能有增高趋势.     

G 蛋白偶联雌激素受体和 Gankyrin 蛋白在卵巢子宫内膜异位症中的表达及意义

目的：研究新型雌激素受体G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)和 Gankyrin在卵巢子宫内膜异位症中的表达及其临床病理意义,探讨二者在卵巢子宫内膜异位症发生、发展中的作用。 方法：采用免疫组织化学法检测GRER和Gankyrin蛋白在卵巢子宫内膜异位症患者的异位内膜、在位内膜及正常子 宫内膜中的表达情况及定位分布,结合临床资料分析其与卵巢子宫内膜异位症分期的关系,并评估两者之间的相关 性。结果：GPER蛋白在异位、在位及正常内膜中的阳性表达率分别为63.6%,51.5%,21.2%,异位及在位内膜组的 阳性表达显著高于正常内膜组(均P<0.0125),而异位与在位内膜间差异无统计学意义(P>0.0125);Gankyrin蛋白在异 位、在位及正常内膜中的阳性表达率分别为69.7%,36.4%,9.1%,组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.0125)。 在位内膜中,GPER蛋白表达在增生期高于分泌期(P<0.05),Gankyrin蛋白在增生期与分泌期的表达差异无统计学意义 (P>0.05)。GPER和Gankyrin蛋白的表达与卵巢子宫内膜异位症的临床分期有关,二者在III~IV期的阳性表达率高于I~II 期(均P<0.05)。GPER和Gankyrin蛋白在异位内膜中的表达呈正相关(rs=0.640,P<0.01)。结论：GPER和Gankyrin的表达 与卵巢子宫内膜异位症的发生、发展及临床分期有关,二者可能通过相互作用促进异位病灶的形成。     

G蛋白耦联受体二聚体药理学研究进展

G蛋白耦联受体(GPCR)作为几乎遍布人类每一细胞的功能受体,具有多种生理和病理学功能。GPCR通过激活细胞内的不同的G蛋白亚基,从而激活不同的胞内通路,产生不同生物学效应。近年来,越来越多的研究表明这些受体通过二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用,进而为生理变化及疾病治疗提供了新的靶点。现随着生物技术和分子生物学的发展,GPCR二聚体研究已取得了很大的进展。就GPCR所形成的同源、异源二聚体对生理及病理重要作用作一简述。     

G蛋白偶联受体激酶4对大鼠血管平滑肌细胞AT1受体的调节作用

目的应用siRNA干扰抑制大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞G蛋白偶联受体激酶4(G protein-coupled recep-tor kinase 4,GRK4)的表达,探讨GRK4对血管紧张素Ⅱ1型(angiotensinⅡtype 1,AT1)受体的调节作用。方法免疫组化检测大鼠回结肠动脉血管平滑肌组织GRK4蛋白表达;以大鼠胸主动脉平滑肌细胞株(A10细胞株)为研究对象,免疫印迹检测GRK4、AT1受体蛋白表达变化,免疫共沉淀检测GRK4和AT1受体的相互作用和AT1受体磷酸化改变。结果大鼠动脉平滑肌组织GRK4表达良好;siRNA干扰后,GRK4蛋白表达明显下降(P<0.05);AT1蛋白表达降低(P<0.05),AT1受体磷酸化明显增强(P<0.05);GRK4和AT1受体存在共连接,抑制GRK4表达后增加GRK4与AT1受体之间的共连接。结论 GRK4能够调控大鼠胸主动脉平滑肌细胞AT1受体蛋白表达及其磷酸化状态,该调节作用可能与两者的共连接有关。     

白细胞衍生趋化因子2在肝脏疾病中的作用及研究进展

肝脏是人体重要的新陈代谢和解毒器官,当受到各种致病因素侵袭时,肝脏正常的生理生化功能受到影响,从而导致肝脏疾病。白细胞衍生趋化因子2（leukocyte cell-derived chemotaxin-2,LECT2）是一种主要由肝细胞分泌的碱性蛋白,在人体的各个系统中有着诸多重要功能,如控制和调节免疫系统、改变葡萄糖代谢、促进骨骼生长、控制细胞周期和分裂等。不同疾病状态下LECT2水平变化的临床意义是不同的。在不同类型的肝病患者中,血清和肝组织中LECT2水平与肝功能下降、病理分期密切相关。大量的动物研究和体外实验表明,LECT2的异常表达导致代谢紊乱、肝脏炎症、纤维化及肿瘤的发生。本文通过复习近几年国内外的相关文献,对LECT2的分子概念及其与肝脏疾病的发生发展、侵袭转移等之间的关系进行综述,以探讨LECT2是否可作为治疗不同肝病的潜在靶点。     

G蛋白偶联受体激酶4对氧化低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响

目的研究G蛋白偶联受体激酶4(GRK4)对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响。方法以大鼠胸主动脉平滑肌细胞株(A10细胞)为靶细胞,检测在不同浓度的ox-LDL(10、20、30、40、60、80 mg/L)刺激下A10细胞的增殖情况;观察ox-LDL(40 mg/L)刺激下A10细胞GRK4表达变化;用siRNA干扰A10细胞GRK4表达后,检测ox-LDL对A10细胞增殖的影响。Western blot检测GRK4蛋白表达,CCK-8检测细胞增殖活力。结果用不同浓度ox-LDL刺激A10细胞,发现ox-LDL(40 mg/L)刺激下细胞增殖幅度可达78.3%(P<0.05),且细胞GRK4蛋白表达增加[实验组(0.367 9±0.049 1),对照组(0.193 0±0.038 5),P<0.05];与对照组相比,用siRNA干扰A10细胞GRK4表达后ox-LDL对A10细胞增殖的影响明显减弱[对照组(1.050 1±0.302 9),ox-LDL刺激组(1.929 1±0.390 0),siRNA组(1.403 2±0.164 4),P<0.05]。结论 ox-LDL可增强GRK4表达,干扰细胞GRK4表达后可减弱ox-LDL诱导的大鼠平滑肌细胞的增殖。     

Nrf2在酒精性肝损伤模型中的研究进展

氧化应激的产生与酒精性肝损伤的发生发展密切相关,目前被普遍认为是酒精性肝病的主要发病机制日益成为研究的热点。Nrf2是目前发现的抵御外源性刺激和毒物的抗氧化应答反应的核心途径之一,在许多药物或化学物质在体内的代谢解毒中具有重要作用,Nrf2的缺失或激活障碍,会加重氧化应激状态、破坏细胞内正常的氧化还原平衡稳态,导致细胞毒性、功能障碍、凋亡,甚至死亡。本文对Nrf2在酒精性肝损伤模型中的研究进行综述。     

肝损伤动物模型制作研究进展

肝脏疾病是危害人类健康的常见病,因此,建立和完善肝损伤动物模型,对各种肝脏疾病治疗药物的筛选和发病机制的研究有着重要的意义。将近年来肝损伤动物模型的相关进展作以综述和探讨。