肺移植术后受体CYP3A5和白介素-10基因多态性与他克莫司个体化用药的关系

目的:探讨肺移植术后受体细胞色素P450(CYP)3A5和白介素(IL)-10基因多态性与他克莫司血药浓度/给药剂量(C/D)的关系。方法:利用Sequenom Mass Array i PLEX GOLD系统检测51例肺移植患者外周血CYP3A5 rs776746和IL-10 rs1800896位点单核苷酸多态性,分析基因多态性与他克莫司代谢表型C/D的相关性。结果:肺移植术后,受体CYP3A5 rs776746 GG基因型患者他克莫司C/D明显高于AA+AG型患者,差异有统计学意义(P<0.01)。在术后第1周和第2周受体IL-10 rs1800896 AA基因型患者他克莫司C/D明显高于AG基因型患者,差异有统计学意义(P<0.05)。联合分析这两个基因,携带快代谢等位基因数目多的患者他克莫司C/D明显低于不携带的患者,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:联合检测受体CYP3A5 rs776746和IL-10rs800896基因型有助于指导他克莫司个体化用药。     

CYP3A4,CYP3A5,MDR1基因多态性与他克莫司个体间差异相关性的研究进展

他克莫司是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素,主要通过细胞色素P450(如CYP3A4和CYP3A5等)代谢,由P-糖蛋白进行转运。越来越多的研究发现CYP3A4,CYP3A5酶及P-糖蛋白的某些基因多态性可以影响他克莫司的药代和药效。现就CYP3A4,CYP3A5及P-糖蛋白的基因变异与他克莫司个体间差异相关性研究进行综述。     

肝移植患者他克莫司血药浓度与细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性的关系

目的研究细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性对肝移植患者他克莫司(免疫抑制剂)血药浓度的影响,探讨他克莫司在不同个体间吸收、代谢差异的基因背景。方法观察150例肝移植术后常规使用他克莫司 吗替麦考酚酯胶囊 醋酸泼尼松三联免疫抑制治疗的成年患者,分别测定术后1、3、6个月和12月的他克莫司全血药浓度,采用等位基因特异PCR测定细胞色素P450 3A5 1*3基因多态性,比较不同基因型之间他克莫司的浓度/剂量比的差异。结果在口服相同剂量的他克莫司时,1个月内CYP3A5 1*1、CYP3A5 1*3和CYP3A5 3*3三种基因型的浓度/剂量比,差异不显著;但3个月后,差异显著;6个月和12个月的浓度/剂量比,差异非常显著。结论CYP3A5 1*3多态性与肝移植患者他克莫司血药浓度具有非常显著的相关性,携带等位基因1*1和1*3患者的血药浓度明显低于3*3纯合子患者。     

肾移植患者他克莫司的血药浓度与CYP3A5*3基因多态性的关系

目的研究CYP3A5*3基因突变对他克莫司全血谷浓度(经体表面积剂量校正)、不良反应和急性排斥反应的影响。方法采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)方法检测227例肾移植患者CYP3A5*3基因型,比较不同基因型患者之间他克莫司的全血谷浓度、不良反应和急性排斥反应发生率的差异。结果 CYP3A5*3基因多态性中,*1/*1型18例(7.9%),*1/*3型81例(35.7%),*3/*3型128例(56.4%)。肾移植术后3个月内,*1/*1型、*1/*3型和*3/*3型患者的他克莫司全血谷浓度经体表面积剂量校正后分别为1.84±0.71、2.06±0.83和4.11±2.13,*1/*1型和*1/*3型之间差异未见统计学意义(P>0.05),但与*3/*3型之间差异均有高度统计学意义(P<0.01)。组间不良反应和急性排斥反应发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论肾移植患者的CYP3A5*3基因多态性与他克莫司的服用剂量密切相关,对含CYP3A5*3等位基因的患者在应用他克莫司时应较常规减少用药剂量并注意不良反应的发生,而对CYP3A5野生型的肾移植患者应适当增加服药次数以降低排异反应。     

CYP3A5基因多态性分析指导肾移植术后他克莫司的个体化用药

目的:研究肾移植术患者CYP3A5基因多态性与术后个体化给药剂量的关系。方法:采用等位基因特异扩增法对27例肾移植术后患者进行CYP3A5基因分型。采用酶联免疫法测定他克莫司的血药浓度。比较不同基因型之间的他克莫司的血药浓度与给药剂量(C/D)比值的差异。结果:肾移植患者CYP3A5(A6986G)基因多态性,CYP3A5*3的发生频率为50%,CYP3A5*1/*3基因型与*1/*1基因型患者C/D比值相比差异无显著性(P>0.05),但两者C/D比值均显著低于*3/*3基因型患者(P<0.05)。结论:肾移植患者的CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度具有相关性,CYP3A5*1/*3基因型和*1/*1基因型患者拟取得相似的血药浓度要比*3/*3型患者需服用更高剂量的他克莫司。分析肾移植患者的CYP3A5基因多态性与血药浓度关系,可指导其术后他克莫司的个体化用药方案。     

基因多态性与肾移植患者他克莫司个体化治疗研究进展

目的:他克莫司(tacrolimus,FK506)是防治肾移植术后排斥反应的常用药,其狭窄的治疗窗和药动学及药效学方面显著的个体差异一直困扰着临床。现有研究表明,CYP3A4、CYP3A5、MDR1单倍型以及IL-10、PXR基因多态性可能对FK506的药动学和药效学产生不同影响,进一步深入研究基因多态性对临床实施肾移植患者个体化治疗具有十分重要的意义。方法:对国内外近期文献进行分析。结果与结论:进一步系统查明CYP3A4、CYP3A5、MDR1单倍型以及IL-10、PXR基因多态性对指导肾移植患者FK506个体化用药具有十分重要的意义。     

CYP3A5基因多态性与肝移植患者他克莫司 血药浓度关系的Meta分析

目的：系统性评价CYP3A5基因多态性与肝移植患者他克莫司(FK506)血药浓度的关系,为临床治疗提供循证参考。方法：计算机检索Medline、Embase、ScienceDirect、Pubmed、CNKI、Wanfang、VIP数据库,检索年限为1990年1月至2014年12月,收集有关亚洲人群CYP3A5基因多态性与肝移植患者FK506血药浓度关系的研究,提取资料并进行质量评价后,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：纳入文献共计9篇,包含848例患者。Meta分析结果显示,CYP3A5基因中GG型患者在肝移植供体术后2周[MD=-27.09,95%CI(-41.01,-13.16),P＜0.05]、1个月[MD=-44.04,95%CI (-70.45,-17.63),P=0.001]、3个月[MD=-82.12,95%CI(-112.72,-51.51),P＜0.05]时,FK5O6血药浓度/剂量值高于同期AA AG基因型;CYP3A5基因中GG型在肝移植受体术后2周[MD=-18.14,95%CI(-34.32,-1.96),P=0.03]、1个月[MD=-20.64,95%CI(-37.64,-3.63),P=0.02]、3个月[MD=-25.88,95%CI(-42.22,-9.54),P=0.002]、6个月[MD=-40.67,95%CI（-57.00,-24.34）,P＜0.05]时,FK5O6血药浓度/剂量值高于同期AA AG基因型,CYP3A5基因型中GG基因型在肝移植受体术后3个月[MD=-19.59,95%CI(-37.06,-2.12),P=0.003]时FK5O6血药浓度/剂量值高于同期AG基因型。结论：肝移植术后FK506血药浓度/剂量值与CYP3A5基因型相关,GG基因型患者的FK506血药浓度/剂量值明显较其他基因型患者高,因此在肝移植术后应用FK506作为治疗时,有必要对患者进行CYP3A5基因检测,以指导临床治疗。由于纳入研究数量较少、样本量不大,该结论有待大样本、高质量的研究进一步证实。     

他克莫司给药后个体代谢差异与CYP3A基因型的相关性研究进展

他克莫司是近年来兴起的临床常用抗生素类免疫抑制剂,对于接受器官移植的患者具有明显的免疫抑制改善作用。他克莫司体内代谢个体差异较大,治疗窗和安全范围小,有研究表明可能由于编码细胞色素P450酶系基因的相关作用导致他克莫司药物代谢动力学个体间变异。本文通过总结最新研究内容,对影响他克莫司代谢的相关基因进行概述。     

CYP3A4和CYP3A5基因多态性对汉族肾移植患者他克莫司血药浓度的影响

目的:研究CYP3A4* 18B (rs2242480)、CYP3 A5 6989 A/G(rs776746)两个位点的基因多态性对肾移植术后他克莫司血药浓度/校正剂量比值(C/D)的影响,对肾移植患者基因导向的他克莫司个体化给药提供有意义的信息和数据.方法:101名健康志愿者和56例亲体肾移植且随访超过6个月的患者参加本研究,应用基因芯片法检测2个位点的基因型.用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定术后7d、14 d、1个月、3个月和6个月时血药浓度.比较不同基因型间他克莫司C/D值之间的差异.结果:在101例汉族人群中,CYP3A4、CYP3A5的等位基因频率分别为:23.75％、73.80％.移植术后6个月内,CYP3A5 GG型(*3/*3)的C/D值显著高于AA型(*1/*1)和AG型(*1/*3)(P＜0.05).CYP3A5 AA型与AG型相比较,差异无统计学意义(P＞0.05).CYP3A4 CC型(*1/*1)的C/D值显著高于CT型(*1/*18B)和TT型(*18B/* 18B)(P＜0.05),其中CT型与TT型比较,C/D值差异无统计学意义(P＞0.05) 结论:肾移植患者术后服用他克莫司C/D值与CYP3A4、CYP3A5基因多态性具有显著相关性.     

CYP3A基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性研究

目的:探讨肾移植术后口服免疫抑制剂他克莫司的剂量及其全血谷浓度个体差异的原因。方法:用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术对60例肾移植稳定期患者的CYP3AP1、CYP3A5*3的基因型进行检测,并分析各项临床指标对他克莫司血药浓度的影响。结果:60例肾移植患者中,性别、年龄、体质量、身高、激素剂量、血清肌酐对他克莫司浓度/(剂量×体表面积)比值并没有显著影响(P>0.05),术后时间和CYP3AP1、CYP3A5*3是主要影响因素(P<0.05)。CYP3AP1他克莫司浓度/(剂量×体表面积)比值高低依次为GG组相似文献   

CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者他克莫司剂量及浓度的影响

研究CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因突变对他克莫司血药浓度/剂量×体表面积(C/D′)、不良反应和急性排斥反应的影响。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(RFLP)方法检测227例肾移植患者CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因型,比较不同基因型患者之间他克莫司的C/D′值、不良反应和急性排斥反应发生率的差异。测得CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因型在肾移植患者中的突变频率分别为30.8%和74.2%。消除CYP3A5*3等位基因影响后,CYP3A4*18B各基因型间他克莫司C/D′值无显著性差异(P>0.05);而消除CYP3A4*18B等位基因影响后,CYP3A5*1/*1和*1/*3基因型患者的他克莫司C/D′值显著低于*3/*3(P<0.01)。CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性与不良反应和排斥反应间差异无统计学意义(P>0.05)。     

CYP3A5基因多态性对胆道闭锁儿童活体肝移植患者他克莫司个体化给药的影响

目的: 探讨儿童活体肝移植术后CYP3A5基因多态性对他克莫司(tacrolimus,Tac)给药剂量(D)、血药浓度(C₀)和浓度/剂量比(C₀/D)的影响,为临床Tac的个体化给药提供参考。方法: 选取2017年9月至2019年4月诊断为胆道闭锁并行儿童活体肝移植术的患者188例,回顾性收集患者在术后1个月内Tac的D、C₀以及各生化指标。根据供、受者的基因型,分为快代谢组(CYP3A5*1/*1)、中间代谢组(CYP3A5*1/*3)和慢代谢组(CYP3A5*3/*3);综合考虑供者与受者基因型,分为供者-受者均表达组、供者不表达-受者表达组、供者表达-受者不表达组、供者-受者均不表达组,比较各组D、C₀、C₀/D。结果: 按照供者或受者的基因分型,与CYP3A5*3/*3组比较,CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3组D、C₀、C₀/D差异均有统计学意义(P<0.05);综合考虑供受者基因型,除个别时间点外,与供者-受者均不表达组比较,其余3组的C₀与C₀/D差异均有统计学意义(P<0.05);供者表达-受者不表达组与供者-受者均不表达组的D差异均无统计学意义(P>0.05)。结论: 胆道闭锁儿童活体肝移植术后Tac的药动学受到供者、受者CYP3A5基因多态性的共同影响。在移植术后4周内,要达到相同的的血药浓度,供者或受者基因型为CYP3A5*1/*1与CYP3A5*1/*3的患者需给予更大剂量的Tac。     

他克莫司的药物基因组学与个体化用药

他克莫司(FK506)是一种广泛应用的免疫抑制剂,在器官移植中发挥重要作用,由于治疗窗窄、个体间差异较大,常需要进行治疗药物监测。FK506是CYP3A酶和药物转运体P-糖蛋白(P-gp)的底物,CYP3A酶参与FK506的代谢而P-gp参与FK506的转运。这些酶的表达水平及生物活性差异可能会导致FK506个体间差异,而CYP3A及多药耐药基因(MDR1)基因多态性可能会影响CYP3A酶及P-gp的生物活性,所以CYP3A与MDR1基因多态性可能是造成FK506个体间差异的重要原因。本文就近年来FK506的药物基因组学研究进展加以综述。     

肾移植受者CYP3A5基因多态性对他可莫司代谢的影响

目的研究CYP3A基因多态性对肾移植受者他可莫司代谢的影响。方法50例肾移植受者采用FK506＋霉酚酸酯＋强的松三联免疫抑制方案,FK506起始剂量0．15mg／（kg·d）,1w后根据目标血药浓度调整。CYP3A5基因多态性检测采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法,50例肾移植受者分为＊1／＊1型（12例）、＊1／＊3型（16例）、＊3／＊3型（22例）共3组。比较6个月内FK506的血药浓度／剂量比。结果 肾移植术后7天、1月、3月、6月＊3／＊3型患者FK506的血药浓度／剂量比显著高于＊1／＊1型和＊1／＊3型（P〈0．05）。结论由于CYP3A5基因多态性影响,＊1／＊1型组的患者早期难以达到有效FK506目标血药浓度,应该提高该组患者的起始用药剂量,根据CYP3A5基因多态性作为FK506个体化用药的依据,可以减少早期急性排斥反应,提高肾移植的临床效果。     

CYP3A5基因多态性与肝移植术后早期他克莫司浓度/剂量比的关系

目的:探讨供受体CYP3A5基因多态性对肝移植术后早期他克莫司浓度/剂量比(C/D)的影响.方法:回顾性收集2020年在清华大学附属北京清华长庚医院首次接受肝移植的患者71例,记录其术后2周、3周和4周时服用的他克莫司剂量及相应时间点的血药浓度(C),得到每千克日剂量(D),分别计算C/D.采用荧光原位杂交技术测定供受...     

机器学习在移植患者他克莫司个体化精准用药中的应用概述

他克莫司是实体器官移植中预防移植排斥反应的关键免疫抑制药,但其治疗指数窄,个体间和个体内的生物利用度存在显著差异。剂量不足会增加急性排斥反应的风险,过度暴露会增加药物不良反应发生率。因此,需要给予患者个体化精准治疗。然而,单纯依据治疗药物浓度监测进行个体化给药存在一定的局限性。机器学习可以根据已有数据学习,自动构建复杂关系的计算模型,具有高效率、高准确性的特点。机器学习因其处理大型复杂数据集的能力而越来越多地用于药物血药浓度预测。本文主要就机器学习在移植患者他克莫司个体化精准用药中的应用进行综述。     

CYP3A5基因多态性对膜性肾病患者他克莫司临床疗效的预测价值

目的:探讨膜性肾病患者他克莫司临床疗效的CYP3A5基因多态性预测价值.方法:随机选取2017年10月～2019年10月某院膜性肾病患者120例,依据不同基因型分为AA组(n=24)、AG组(n=64)、GG组3组(n=32),给予患者他克莫司联合泼尼松治疗,检测CYP3A5基因型,验证CYP3A5基因分型,然后统计分...     

CYP3A4、3A5基因多态性对肾移植患者术后他克莫司浓度/剂量比值的影响

摘 要 目的:探讨CYP3A4*18B(82266G>A,rs2242480)、CYP3A5*3(6986A>G,rs776746)位点的基因多态性对肾移植术后服用他克莫司（FK506）用药的指导作用。方法: 采用PCR RFLP(聚合酶链反应 限制性片段长度多态性)方法对280名肾移植患者进行CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因型检测,利用化学发光微粒子免疫分析技术（CMIA）检测肾移植患者FK506血浓度,比较不同基因型患者之间FK506血药谷浓度/剂量*体质量(C₀/D)比值。 结果:280例肾移植患者中,CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因型的突变频率分别为29.1%和69.3%。CYP3A4*18B/*18B基因型肾移植患者术后1个月,3个月FK506的C₀及C₀/D值显著低于CYP3A4*1/*1、CYP3A4*1/*18B基因型（P<0.05）。CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者术后7日,1个月FK506的C₀及C₀/D值显著高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3基因型（P<0.05）。将CYP3A4*18B和CYP3A5*3进行单倍体基因型组合分析,用药后15 d、1个月,GG-GG基因型组的C₀明显高于AA-GG基因型组（P<0.05）;用药后6月,GG-GG、GA-GG、GA-AG基因型组的C₀均明显高于AA GG基因型组（P<0.05）。结论: CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者的FK506血药浓度及其C₀/D值有一定影响,患者在使用FK506前进行CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因型检测,对预测FK506用药剂量有一定的指导作用。     

CYP 3A5*3基因多态性对肾移植术后他克莫司药代动力学的影响

目的探讨CYP3A5*3基因多态性对肾移植术后他克莫司(免疫抑制药)剂量校正给药2h后浓度的影响。方法选取61例肾移植术后患者,用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性的方法,分析CYP 3A5*3基因型;用微粒酶联免疫吸附法,测定患者他克莫司浓度。并分析CYP 3A5*3基因多态性与他克莫司给药剂量、给药2h浓度(C2)及剂量校正给药2h后浓度(C2/D)的相关性。结果肾移植术后1周及1、3个月,CYP 3A5*1/*1 CYP 3A5*1/*3组和CYP3A5*3/*3组他克莫司剂量比较均无显著性差异。术后1周和1个月,2组间他克莫司C2比较无显著性差异;术后3个月,CYP 3A5*1/*1 CYP 3A5*1/*3组的C2显著低于CYP 3A5*3/*3组(P<0.05)。术后1周及1、3个月,CYP 3A5*1/*1 CYP 3A5*1/*3组的C2/D均明显低于CYP 3A5*3/*3组(P<0.05)。结论肾移植术后,他克莫司C2/D的个体化差异与患者CYP3A5*3基因型密切相关。     

异基因造血干细胞移植受者CYP3A4及CYP3A5基因多态性对他克莫司血药浓度及疗效的影响

目的 研究P4503A4*18B(CYP3A4*18B)及3A5*3(CYP3A5*3)突变频率,探讨基因多态性与异基因造血干细胞移植受者他克莫司(Tac)血药浓度的关系.方法 采用原位杂交荧光染色脱氧核糖核酸测序技术检测CYP3A4、CYP3A5基因型,酶联免疫吸附技术测定受者Tac浓度.比较术后7、15、30 d不同基因型受者间Tac浓度/剂量(C0/D)的差异.结果 16例中,CYP3A4*18B、CYP3A5*3突变等位基因发生的频率分别是25％和75％.CYP3A5纯合突变型受者中,CYP3A4野生纯合型者的浓度剂量比高于CYP3A4突变型.结论 异基因造血干细胞移植受者CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性对TAC药代动力学的影响显著,可以考虑应用临床.