啮齿类动物致癌性试验的关注要点

啮齿类动物致癌性试验的目的是确定候选药物在动物中是否具有致癌性,以及如果存在致癌性风险,这种风险是否会转化至人类。药物相关的致癌作用可能表现为肿瘤发生率增加、背景肿瘤发生潜伏期缩短或罕见肿瘤的发生。本文重点讨论啮齿类动物致癌性试验中的一些具体而关键的内容,包括试验设计、实施、报告和结果解释分析的考虑要点。本文重点阐述致癌性试验进行的时间、试验设计的关键方面(剂量选择、种属选择、如何处理早期死亡和试验组终止等)、试验报告的一般内容和注意事项、致癌性试验数据的统计分析和结果阐述分析等。使用综合证据权重(WoE)方法解释致癌性试验结果,尤其对啮齿类动物致癌试验发现是否与人体致癌风险相关的评价是至关重要的。     

啮齿类动物致癌性试验统计学方法的使用现状

啮齿类动物致癌性试验是新药研发中非临床安全性评价的重要组成部分。致癌性试验周期较长、数据量大,其统计学方法选用的合理性、科学性将可能影响试验结果的结论。首先介绍了目前致癌性试验常用的生存分析和肿瘤发生率统计方法;其次,汇总了生存分析和肿瘤发生率统计方法的选用情况;最后,通过比较申报方、美国食品药品监督管理局审评方和美国国家毒理学项目中心在统计学方法选用的差异,分析和讨论了这些差异的来源和影响,并总结了致癌性试验统计分析设计思路。希望通过对以上内容的汇总和分析,能够为新药非临床致癌性试验提供参考。     

国际上新药致癌性试验技术要求介绍

致癌性试验主要用于评价新药的潜在致癌性风险,是安全性评价的重要内容之一。新药人体致癌性风险目前主要依赖临床前试验结果来预测,以形成新药临床试验和上市后的风险控制计划。致癌性试验周期长,花费高,试验设计和结果评价比较复杂,需要研究者和管理机构加强交流沟通。     

非临床毒性试验和致癌性试验动物死亡原因分析方法简介

本文简要介绍了美国国家毒理研究中心动物死亡原因分类、美国毒性病理学会颁布的判定毒性试验死亡原因的建议、英国亨廷顿生命科学公司病理部致癌性试验幼龄SD大鼠的死亡原因分析、美国华盛顿大学比较医学和比较病理学系啮齿类动物试验死亡原因分析推荐方法等内容,目的是为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析动物死亡原因及解释毒性试验和致癌性试验结果提供参考。     

药物眼毒性非临床安全性评价的关注要点

眼毒性非临床安全性评价对指导后续临床试验和药物上市后的应用至关重要。本文在调研已上市药物在非临床研究、临床研究及上市后眼毒性的基础上,通过介绍代表性案例中针对眼毒性发现的非临床研究策略,从动物种属、给药频率、给药剂量、眼毒性的检测手段和判断标准、检测时间和频率、样本采集和检测等方面,对药物眼毒性的非临床安全性评价的关注要点进行分析和探讨,供研究者参考和借鉴。     

医疗器械监管中致癌性试验研究进展

目的：为完善我国医疗器械监管,提高医疗器械致癌性方面的研究水平提供一定参考。方法：通过查阅相关文献,介绍医疗器械的定义分类以及致癌性试验的有关模型,并且对现有医用材料致癌性试验进行论述。结果与结论：医疗器械监管中的致癌性试验是在对试验动物进行浸提液或植入物暴露试验后测定其致癌潜能的试验,根据试验结果初步估计产生不良影响的剂量指标,为建立人体暴露的安全标准提供参考依据。当前我国医疗器械相关的规范性文件有所欠缺,提高国产医疗器械的检测技术和相关标准,实现医疗器械风险性评价有助于完善监管体系,加快相关医疗器械产品进入市场。     

啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法简介

毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学评价结果是毒性实验重要指标之一,对毒性实验的结果和结论非常关键。啮齿类动物尤其是大鼠和小鼠是非临床毒性实验常用的实验动物。死亡原因分析是啮齿类动物毒性实验组织病理学评价的一个重要内容,有助于毒性病理学家更好地理解病变的生物学意义,进一步提高对啮齿类动物毒性实验的评价和结果的解释。本文简要介绍了啮齿类动物濒死终点指标的判断标准,老年啮齿类动物大体和组织学病变的分类,不同种属啮齿类动物死亡原因,动物品系、性别和数量对死亡原因分析的影响,以及啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法等内容。以期为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析死亡原因及进一步提高啮齿类动物毒性实验的组织病理学评价和结果解释提供一定参考。     

FDA关于致癌性试验“特别方案评估”的流程和相关法规的介绍与探讨

目的：致癌性试验是药物非临床安全性评价和上市风险控制的重要组成部分,由于其试验周期长、费用高,且试验设计、实施以及结果评估和解释十分复杂,FDA要求申办方在致癌性试验正式开展前,预先向药品审评中心(CDER)提交“特别方案评估”(Special Protocol Assessment,SPA)的申请文件,针对拟开展的啮齿动物致癌性试验设计,征求FDA的审评意见。本文将详细介绍并探讨美国 FDA关于致癌性试验SPA的流程及相关法规的要点,以期为国内药物研发机构、临床前合同研究组织 (Contract Research Organization,CRO)、注册申报机构以及监管机构提供参考。方法：结合FDA致癌性试验“特别方案评估”指导原则的要求和相关工作经验,从致癌性试验方案提交FDA审评部门前的准备、提交程序、SPA审评文件材料内容的关注要点,以及FDA相关审评部门和致癌性评估执行委员会 (ECAC)内部审评流程等方面予以介绍。结果与结论：申办方应了解并熟悉致癌性试验SPA文件提交和评估的过程,并严格按照法规要求,加强与监管部门的沟通交流,从而获取科学性意见和建议,为顺利开展长期致癌性试验提供帮助。     

生物制品的致癌性评估及风险管理策略

大多数生物制品不会成为完全致癌物,但可以通过其药理学放大作用、免疫调节等成为肿瘤促长剂。在国际人用药品注册技术协调会（ICH）S1A和S6（R1）指导原则中对生物制品的致癌性评估有简单描述,但均缺少明确案例,且未考虑到新型技术药物的出现和监管思路的改变等情况。通过汇总2014—2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的53项长期用药的生物制品的致癌性信息,并结合文献报道和实际工作经验,从生物制品的致癌性特点、致癌性评估策略、致癌性风险管理等几方面提出一些观点和建议,以期为国内同行、新药申报企业和审评机构提供有益的参考。     

转基因小鼠在药物致癌性评价中的应用

致癌性实验是药物非临床安全性评价的重要内容,用以考察药物对动物的潜在致癌作用,辅以机制研究等以评价和预测人体长期用药带来的风险。转基因小鼠肿瘤模型的建立为肿瘤研究带来了巨大变化,转基因动物模型也成为致癌性研究的重要选择之一。本文主要参考国际现有指导原则和已上市药品评价资料,概述当前常用转基因动物的特征及其在药物安全性评价中的实际应用情况,为我国致癌性评价中转基因动物的应用提供参考。     

药物生殖毒性研究的考虑要点

动物生殖毒性试验是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进人临床试验的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应证和作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。在药物开发的过程中，     

毒理基因组学在临床前药物致癌性评价中的研究进展

毒理基因组学是将基因组信息和技术应用于毒理学研究的一门新兴学科,是一种有效的毒理学动物实验替代方法,其主要技术手段为高通量的基因芯片技术,其快速发展为药物致癌性评价开辟了新的途径。文中综述了临床前药物致癌性评价的现状以及毒理基因组学在非遗传毒性药物临床前致癌性评价中的研究进展,包括肝脏基因表达谱分析鉴定致癌物和非致癌物,经典致癌物短期动物实验的基因表达谱预测致癌物,基于不同致癌机制的基因表达谱预测致癌物,非遗传毒性药物致癌机制的研究,以及基因芯片数据的质量控制和分析五个方面,并探讨了存在的问题和发展前景。     

创新性药物非临床安全性评价的基本要点

 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略（项目和时间安排）、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。     

抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点

非临床安全性评价可贯穿在新药进入临床试验和上市申请的全部过程.新修订的人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)指导原则M3(2)对新药进行临床试验和上市申请的非临床安全性评价提出了总体考虑.M3技术指导原则明确指出:对于危及生命或严重疾病(如进展性的癌症)且缺少有效的治疗手段时,抗肿瘤新药的毒理学和临床试验评价,应遵循具体问题具体分析的原则,以促进和完善药物研究和开发.为此本文围绕新M3技术指导原则,探讨我国抗肿瘤新药非临床安全性研发中的技术研究和评价考虑要点.     

阴道刺激性试验的规范化研究

通过阴道刺激性试验对与阴道黏膜直接接触的药物进行临床前安全性检验,判断是否存在对阴道黏膜的刺激性,及其刺激反应程度是否属于可接受范围等,是该类新药研发和申报注册检验的重要项目。由于我国药品的阴道刺激性试验尚无详细的实验规范,在比较中国、美国FDA与香港的药物指导原则,以及借鉴医疗器械在该试验的国际标准和大量研究数据的基础上,结合工作经验和心得,全面总结并提出规范化建议,确保试验结果科学准确。仅供参考。     

单抗类生物制品非临床安全性研究和评价的考虑要点

单抗（MAb）产品包括用杂交瘤制备的完整免疫球蛋白、免疫交联物以及从免疫球蛋白中获得的免疫球蛋白碎片和重组蛋白。单抗类生物制品与化学药物的非临床安全性研究和评价方法明显不同,原因在于前者的结构和生物学性质具有专一性和多样性,包括种属特异性、免疫原性和无法预料的多种组织亲和性。本文根据作者在单抗类生物制品非临床安全性研究和审评中的体会,介绍该类产品的非临床安全性研究和评价的考虑要点,以供研发者参考。     

药物遗传毒性研究的考虑要点

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容.<药物遗传毒性研究技术指导原则>已于2007年10月发布,本文结合该指导原则的起草修订情况,讨论目前药物遗传毒性研究相关问题的一些考虑要点.     

药物非临床安全性评价机构毒理学试验解剖病理学质量控制要点

目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果:解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠,还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论:毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要,应该给予高度重视。     

药物遗传毒性研究技术指导原则的修订

制定本指导原则的目的是，在我国原指导原则的基础上，结合我国科研实践的经验和具体情况，参考国外相关指导原则和遗传毒性研究的进展，制定出既符合我国国情又符合国际注册要求的遗传毒性研究技术指导原则。本指导原则适用于中药、天然药物及化学药物的遗传毒性研究。遗传毒性研究是药物非临床安全性研究的一部分，本指导原则应与其他相关指导原则配套使用。     

致癌试验与人类风险评估无关的肿瘤概述

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,以帮助确定是否存在对人类的潜在致癌性。当啮齿动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要进行进一步的毒性病理学研究探讨其作用机制,来评估与人类的相关性。简要介绍动物致癌试验结果与人类相关性的必要性、致癌试验基于作用方式与人类风险评估无关的肿瘤、致癌试验基于作用方式与人类风险评估可能无关的肿瘤,以期为我国非临床药物致癌试验的结果分析和药物评价研究提供一定参考。