霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的血药浓度与不良反应的联系

目的:回顾性分析霉酚酸酯(MMF)治疗狼疮性肾炎(LN)的MMF血药浓度与不良反应(ADR)之间的关系。方法:162例接受MMF治疗的LN患者[女性143例,男性19例,平均年龄(28.9±12.6)岁]。治疗方案为激素联合MMF,MMF起始剂量1.0～2.0g/d,6个月后减量。MMF的血药浓度测定采用HPLC法,以MPA-C0、C0.5和C2计算MPA-AUC。分析起始MPA-AUC及治疗过程中各检测点MPA-AUC、C0、C0.5及C2与ADR之间的联系。结果:(1)MMF剂量校正的血浆MPA-AUC为9.18～137.2(平均33.4±17.6)mg.h/L.g。(2)MMF治疗12个月内32例(19.8%)共发生ADR40例次(24.7%),其中感染26例(16.0%),包括肺炎10例(6.17%),带状疱疹11例(6.79%)。ADR和感染发生在3个月内者分别占87.5%和80.8%。发生ADR者初始MPA-AUC[分别为(52.4±16.6)mg.h/Lvs(39.8±14.7)mg.h/L,P<0.01]和MPA-C0[(2.5±1.5)mg/Lvs(1.7±1.0)mg/L,P<0.05]显著高于无ADR组。初始MPA-AUC>40(mg.h/L)组ADR发生率显著高于≤40(mg.h/L)组(33.8%vs18.2%,P<0.01)。治疗过程中MPA-AUC>40(mg.h/L)时总ADR(18.0%vs4.0%,P<0.01)和感染率(12.4%vs2.0%,P<0.01)均显著高于MPA-AUC≤40(mg.h/L)时,并发肺炎时90%MPA-AUC>40(mg.h/L);有ADR及感染者的初始及治疗过程中的MPA-C0也显著高于无ADR和无感染组,MPA-C0.5和MPA-C2无差异。结论:MMF治疗LN时,起始和治疗过程中的MPA-AUC和C0与不良反应发生相关,MPA-AUC>40(mg.h/L)时ADR的风险显著增加,建议治疗初期MPA-AUC控制在40(mg.h/L)以下,但还需要前瞻性研究的证实。     

老年肾移植患者霉酚酸的药物代谢动力学特征及其临床意义

目的探讨60岁以上老年肾移植患者霉酚酸(MPA)药物代谢动力学特征,探索适合的治疗窗及有限采样法预测MPA血药浓度-时间曲线下面积(MPA-AUC0-12)的模型. 方法24例60岁以上老年肾移植患者(男17例,女7例),24例成年肾移植患者作为对照组(男15例,女9例).在术后2～3个月时,清晨服用霉酚酸酯(MMF)前以及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 h取外周静脉血2 ml,采用高效液相色谱法测定MPA浓度,计算平均谷浓度(C0)、峰浓度(Cmax)、平均达峰时间(Tmax),及MPA-AUC0-12,采用多重逐步回归法推导有限采样法计算简化MPA-AUC的模型,预测值和实测值的一致性评价采用Lewis方法. 结果随访至术后半年,两组患者均没有发生急性排斥反应,老年组发生肺部感染和(或)白细胞减少等严重不良反应(SAE)5例,成年组发生肺部感染合并白细胞减少1例;服用1.0 g/d霉酚酸酯,两组患者的C0、Cmax、Tmax的差异没有统计学意义,但是老年组患者的MPA-AUC0-12明显低于成年组患者[(22.21±9.01)μg·h/ml vs (32.82±8.75) μg·h/ml,P《0.05];20.8%的老年患者出现早期双峰(服药后2～4 h);老年组中发生SAE亚组的AUC0-12明显高于无SAE亚组(P《0.05),以25μg·h/ml为界分组,则高AUC0-12亚组的SAE发生率明显高于低AUC亚组(P《0.05);具有最佳预测效果的最小的有限采样法计算简化AUC的模型AUC=3.0410 9.8588×C0 0.5963×C0.5 2.5612×C3(r2=0.893).平均预测误差me及其95%的置信区间(95% CI)为0.17(-2.25,2.59),均方根预测误差rmse及其95%置信区间为3.85(0.70,5.49). 结论服用同等剂量的MMF,老年肾移植患者的MPA-AUC0-12明显低于成年患者;治疗性药物浓度监测对于改善老年肾移植患者的预后具有肯定的意义,有限采样法计算简化AUC是实现MPA的治疗性药物浓度监测的有效、可行的手段.将MPA-AUC0-12控制在25 μg·h/ml以下可有效降低SAE的发生率;使急性排斥反应风险升高的下限值仍需进一步研究.     

他克莫司与环孢素A对肾移植患者霉酚酸酯血药浓度影响的比较

目的:观察肾移植患者他克莫司(FK506)联用霉酚酸酯(MMF)方案和环孢素A(CsA)联用MMF方案术后6月血浆霉酚酸(MPA)浓度的变化,对比两组之间MPA浓度和MMF剂量的差别。方法:51例首次肾移植患者根据免疫抑制方案分为FK506组(n=20)和CsA组(n=31),两组MMF使用方法相同。采用高效液相色谱法测定MPA浓度,用MPA药物曲线下面积(MPAAUC0~12)反映MPA浓度,测定移植术后15天、30天、3月和6月MPAAUC0~12。结果:与CsA组相比,FK506组MPAAUC0~12在15天和1月时较高[15天:(56·0±21·1)vs(33·2±8·9)mg/L·h;1月:[(54·0±12·5)vs(38·5±12·9)mg/L·h,P=0·01],而MMF剂量无明显差别;3月和6月时两组之间MPAAUC0~12无差别,但FK506组MMF剂量较CsA组低[3月:(1·10±0·29)g/dvs(1·27±0·25)g/d,P<0·05,6月:(1·02±0·18)g/dvs(1·22±0·10)g/d,P<0·05]。两组在4个时间点上体重,血红蛋白、血清肌酐和白蛋白水平均无差别。结论:FK506与CsA相比,联用同样剂量的MMF在术后1月内其MPA浓度较高,而术后3月起可减低MMF剂量而达到同样的MPA浓度,提示在临床实践中要注意MMF剂量个体化。     

霉酚酸酯治疗Ⅳ型狼疮性肾炎伴非炎症坏死性血管病变的初步临床观察

目的比较霉酚酸酯(MMF)与间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法对Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)伴非炎症坏死性血管病变(NNV)的疗效。方法20例系统性红斑狼疮患者经肾活检确诊为Ⅳ型LN伴间质NNV,分别采用激素联合MMF(MMF组,n=9)或激素联合CTX静脉冲击疗法(CTX组,n=11),MMF剂量1.5~2.0g/d,;CTX剂量为0.75~1g/m2.BSA,每月静脉滴注一次。两组患者基础病情相似,比较两组治疗6个月的临床疗效和不良反应。临床疗效分为完全缓解[尿蛋白定量<0.4g/24h,尿红细胞(RBC)计数<10万/ml,无管型及白细胞尿,血清白蛋白≥35g/L,血肌酐(SCr)正常]和部分缓解(尿蛋白下降超过基础值50%且<2g/24h,尿红细胞计数及SCr下降超过基础值50%,血浆白蛋白≥30g/L)。结果MMF失访1例,CTX组失访2例。诱导治疗6月MMF组3例(37.5%)完全缓解,而CTX组无一例完全缓解,P=0.08,部分缓解例数分别为MMF组3例(37.5%)和CTX组3例(33.3%)。尿RBC<10万/ml比例MMF组高于CTX组(75%vs0,P<0.01)。尿蛋白转阴(尿蛋白定量<0.4g/24h)比例MMF组亦高于CTX组(62.5%vs11.1%,P<0.05)。治疗前MMF组5例、CTX组6例SCr增高,治疗6月两组均有1例SCr未降至正常。MMF组1例(12.5%)并发带状疱疹,CTX组5例(55.5%)发生不良反应,包括胃肠道症状(3例),白细胞减少(1例),肝酶升高(1例)。结论激素联合MMF对伴NNV病变的Ⅳ型LN近期疗效优于CTX,但需要扩大病例数长期随访,并探索更为有效的治疗方法。     

奥美拉唑对肾移植术后不同剂型麦考酚酸浓度的影响

目的:观察质子泵抑制剂( PPI)奥美拉唑对两种不同剂型的麦考酚酸(MPA)药代动力学的影响.方法:两组患者在肾移植术后分别给予不同剂型的MPA[吗替麦考酚酯片(MMF)和麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)]抗排斥治疗,均联用环孢素A和激素,均在术后立即给予奥美拉唑预防治疗,持续至术后第7天停用,分别观察术后第3、7、10天MPA的血浆浓度、达峰时间、峰值,其中血浆MPA浓度采用高效液相色谱(HPLC)法测定,分别采集服药前及服药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h及12h全血标本,采用WinNonlin 5.2程序,按非房室模型进行药代动力学参数的计算每次MPA浓度的MPA-AUC012h值.比较奥美拉唑对MMF和EC-MPS的达峰时间、峰值浓度和MPA-AUC0.12h值的影响.结果:MMF组在肾移植术后第3、7、10天达峰时间分别为(1.50-±0.71)h、(2.50±1.04)h、(1.25±0.60)h,其中第7天较第3天达峰时间延后,第10天较第7天达峰时间明显提前(P＜0.05),峰值浓度分别为(7.69±2.25)μg/ml、(8.95±5.60) μg/ml、(9.87±3.82)μg/ml(P ＞0.05),MPA-AUC0-12h分别为(38.98±14.63) mg·h/L、(34.59±12.04)mg·h/L、(32.47±10.81) mg·h/L(P ＞0.05);EC-MPS组在肾移植术后第3、7、10天达峰时间分别为(2.50±0.53)h、(2.56±0.62)、(2.63±0.74)h(P ＞0.05),峰值浓度分别为(11.56±9.59)μg/ml、( 12.64±8.49) μg/ml、(10.11±9.19)μg/ml (P ＞0.05),MPA-AUC0.12h分别为(22.76±15.52)mg·h/L、(25.31±10.37)mg·h/L、(16.68±14.77) mg·h/L(P ＞0.05).MPA-AUC012h两组间比较第3、7、10天P值分别为0.065、0.382、0.05;达峰时间两组间比较第3、7、10天P值分别0.01、0.721、0.002;峰值浓度两组间比较P值分别为0.878、0.328、0.505.结论:奥美拉唑能明显延长MMF达峰时间,可能降低MMF的峰值浓度;但对EC-MPS的药代动力学无影响.在肾移植术后应用MMF作为免疫抑制剂的患者术后应早期的检测MPA的浓度,及时调整MMF的剂量.     

肾移植受者口服多剂霉酚酸酯的临床药代动力学特点

目的 :通过对汉族肾移植受者口服多剂霉酚酸酯 (MMF)后体内霉酚酸 (MPA)血浆浓度的检测 ,描述汉族肾移植受者MPA的药代动力学基本特点 ,探讨替代MPA药物曲线下面积 (MPA AUC)的药物浓度临床监测指标。　方法 :2 1例汉族首次同种异体尸肾移植患者 ,分别于术后第 3天、11天和 2 1天检测服药后不同时点静脉血MPA浓度 ,绘制MPA的药 时曲线 ,计算MPA AUC ,并随访至术后 90天 ,分析MPA AUC的特点和变化规律 ,寻找与MPA AUC相关性最好的单点MPA浓度。　 结果 :MPA AUC为 (31 2 2± 3 37)mg/ (L·h)。MPA药 时曲线部分呈双峰 (42 86 % ) ,出现第一峰值时间 (TMAX1)为口服MMF后 (1 6 3± 0 73)h ,第一峰值 (CMAX1)为(8 5 9± 3 16 )mg/L ;出现第二峰值时间 (TMAX2 )为口服MMF后 (8 35± 3 72 )h ,第二峰值 (CMAX2 )为 (2 70± 1 6 0 )mg/L ;T1/ 2 为 (12 6 5± 8 18)h。与AUC相关性最好的单点MPA浓度为服药前浓度 (MPA C0 ) (R2 =0 6 2 0 4 ,P <0 .0 0 1)。　 结论 :汉族肾移植受者口服多剂MMF后MPA 药时曲线与白种人群的特点基本相符。服药前MPA浓度与AUC有良好相关性 ,可作为临床监测MPA浓度的指标。     

霉酚酸酯与硫唑嘌啉对肾移植后CD8^＋T细胞功能的影响

目的比较肾移植后使用三联免疫抑制方案中霉酚酸酯(MMF)与硫唑嘌呤(Aza)对受者T细胞亚群功能变化的影响.方法根据使用MMF和Aza情况将61例首次尸肾移植患者分为MMF1.5g(n=37)、MMF1.0g(n=10)和Aza50mg(n=14)三个组.随访患者的有关情况,用流式细胞仪检测患者血中的T淋巴细胞亚群(CD4,CD45RA,CD8,CD28,CD25,CD95,CD95-L).用SPSS-10统计软件对三组患者的各项数值进行ANOVA总体方差分析,并进行SNK两两比较.结果T淋巴细胞亚群分析CD8和CD28双阳性(Tc)的MMF1.5g组为14.2±6.99,MMF1.0g组为13.0±6.60,而Aza组为19.7±8.44.使用MMF的二组与Aza组之间统计学差异显著(P=0.040).其他所测数据三组之间无显著性差别.结论在以环孢素为基础的三联免疫抑制治疗方案中,使用MMF患者的T杀伤细胞(Tc)水平显著低于使用Aza患者,MMF较Aza有着更强的免疫抑制作用.肾移植后使用MMF有利于免疫低反应的形成,使患者易于产生移植耐受.     

霉酚酸酯与环磷酰胺治疗新月体型IgA肾病的疗效比较

目的:比较霉酚酸酯(MMF)与环磷酰胺(CTX)冲击治疗新月体型IgA肾病(IgAN)的疗效和安全性。方法:经肾活检诊断为新月体型IgAN37例,男女比例为21∶16,年龄在12～50岁之间,随机分为MMF组19例,CTX组18例。两组患者均采用静脉甲基泼尼松龙冲击治疗后口服泼尼松(起始剂量0.8mg/(kg.d))治疗。MMF剂量1.5或2.0g/d,6个月后减量;CTX剂量为0.75g/m2 BSA,每月静脉滴注一次,6个月后改为每3个月一次。两组患者基础临床病理资料无统计学差异。比较两组12个月内的疗效及安全性。结果:(1)MMF组缓解率显著高于CTX组(P<0.05),两组中位缓解时间分别为5个月和8个月。MMF组12个月完全缓解率和总缓解率均显著高于CTX组(66.7%vs25.0%,P<0.05;94.4%vs64.4%,P<0.05)。(2)MMF组12月时尿蛋白水平显著低于CTX组[(0.52±0.47)g/dvs(1.03±0.70)g/d,P<0.05],血浆白蛋白显著高于CTX组[(42.2±3.2)g/Lvs(38.9±5.4)g/L,P<0.05]。两组12月时尿沉渣红细胞计数和血肌酐增高发生率无统计学差异。CTX组1例患者在治疗9个月时出现肌酐倍增。(3)MMF组不良反应包括2例胃肠道不适、1例白细胞低下、1例上呼吸道感染和1例带状疱疹。MMF治疗各项不良反应发生率均低于CTX治疗组。治疗期间CTX组1例患者并发肺部感染退出治疗。结论:MMF治疗新月体型IgAN的近期疗效优于CTX冲击治疗,且不良反应少、耐受性好。     

霉酚酸酯分散片治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性

目的：前瞻性非对照观察激素联合霉酚酸酯（MMF）分散片诱导治疗Ⅲ型及Ⅳ型狼疮性肾炎（LN）的疗效及不良反应。方法：经肾活检确诊为活动性Ⅲ型及Ⅳ型LN患者采用激素联合MMF分散片（赛可平）诱导治疗。所有患者均先接受甲基泼尼松龙静脉冲击（0．5g／d&#215;3d）治疗，继以口服泼尼松0．8mg（kg&#183;d），4周后泼尼松逐渐减量。MMF起始剂量0．75～1．5g／d，根据霉酚酸（MPA）AUC0-12h调整MMF剂量，MPA AUC0-12h目标值为30～40mg&#183;h／L，观察治疗6个月的疗效和不良反应。疗效主要指标为完全缓解率（定义为尿蛋白定量〈0．4g／d，无活动性尿沉渣，血白蛋白i〉35g／L，SCr正常）和部分缓解率（定义为尿蛋白和尿沉渣红细胞计数下降超过基础值的50％，血白蛋白〉／30g／L，SCr稳定）。结果：共23例患者[女性19例，男性4例，平均年龄（32．5&#177;10．9）岁]进入本研究，其中病理类型Ⅲ型9例，Ⅳ型14例，20例为初治患者。MMF平均治疗剂量（1．13&#177;0．40）g／d，相应MPA浓度（35．80&#177;9．31）mg&#183;h／L。诱导治疗6个月时11例（47．8％）完全缓解，11例（47．8％）部分缓解，总缓解率95．6％，其中Ⅲ型完全缓解率（55．6％vs42．9％，P〉0．05）和总缓解率（100％vs92．9％，P〉0．05）高于Ⅳ型。不良反应包括带状疱疹3例（13．0％）、胃肠道症状1例（4．3％）及肝酶升高1例（4．3％），无一例并发肺部感染。结论：激素联合MMF分散片（赛可平）诱导治疗III及IV型LN有较高缓解率，无严重不良反应。监测MPA血药浓度有助于调整MMF剂量。     

霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床观察

目的观察应用霉酚酸酯(MMF)治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床疗效及安全性。方法对2000年1月至2005年1月中国医科大学附属盛京医院20例乙型肝炎病毒相关性肾炎患者给予MMF治疗,起始剂量为1.5g/d,尿蛋白降至0.5g/d时剂量减至1.0g/d维持,有乙型肝炎病毒(HBV)DNA复制的给予拉米夫定治疗。治疗前及治疗后2,3,6,9个月检测血常规、24h尿蛋白定量、血清白蛋白、肝功能、肾功能、血脂及HBVDNA定量,并记录不良反应情况。结果治疗后24h尿蛋白量明显减少(P<0.01),血清白蛋白明显上升(P<0.05),Scr明显下降(P<0.05),胆固醇及三酰甘油水平明显降低(P<0.05),未发现病毒复制增加。随访9个月完全缓解9例,总有效率85%。治疗期间未发现严重不良反应。结论MMF用于治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎有明显疗效,且耐受性好,未见严重不良反应。