菖蒲提取物对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用

石菖蒲[1]为天南星科多年生草本植物石菖蒲(acrousatrinowiischott)的根茎,具有镇静安神、醒脑开窍的双向作用,它具有多种有效成分,主要集中在挥发油、水煎剂等部位,提取部位不同,其对中枢神经系统(CNS)的作用不同。本室自首次发现石菖蒲水煎剂对吗啡依赖大鼠的戒断症状有明显的抑制作用后[2],为进一步了解菖蒲属植物中水菖蒲(Acor-uscalamus)作用及其强度,以及石菖蒲不同提取部位对吗啡依赖大鼠戒断症状的作用,作了如下进一步研究,为临床筛选和确定有效提取部位提供依据。材料与方法1.材料(1)实验动物:选用体重为200～250g的雄性SD大鼠,…     

菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断治疗的作用评价

目的:观察菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断综合征的控制效果,旨在为戒毒康复研究提供药效学依据。方法:Wister种大鼠100只,雄雌兼用,体质量180～220g。以剂量递增法形成大鼠吗啡依赖模型,其中50只于第15天做催促戒断试验,随机分为阴性(NS)对照组、阳性对照组(可乐定,0.2mg/kg,灌胃),菊延保康冲剂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组(以每kg体质量1.4g,2.4g,4.0g灌胃)后用纳洛酮(4mg/kg)催促,记录各组1h内大鼠的戒断反应。另50只大鼠于第29天早上做自然戒断试验,分成5组,每组10只,阴性(NS)对照组给予等容量生理盐水3次/d灌胃,阳性对照组(给予可乐定1mg/kg灌胃),菊延保康冲剂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组分别给予每次0.7g/kg,1.4g/kg,2.4g/kg灌胃,给药连续1周。治疗前1d及治疗期间每天给药前称大鼠体质量。结果:菊延保康冲剂3个剂量组的戒断症状分值小于NS组,差异有非常显著性意义(P<0.01)。戒断症状分值大于可乐定组,但大、中剂量组与可乐定组比较差异无显著性意义(P>0.05)。菊延保康冲剂3个剂量组的体质量下降百分率低于NS组和可乐定组。吗啡依赖大鼠自然戒断试验结果显示菊延保康冲剂小剂量和中剂量组在治疗前3d对体质量下降均有显著的控制作用(P<0.05～P<0.01)。大剂量组从第3天开始体质量没有恢复,并继续下降。可乐定组完全不能控制吗啡依     

和厚朴酚与厚朴酚在缓解大鼠吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响

背景：现代药理证实和厚朴酚与厚朴酚具有中枢抑制作用和肌肉松弛作用，且有报道证实其可缓解动物吗啡依赖戒断症状。目的：探讨和厚朴酚与厚朴酚在缓解吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响：设计：随机对照实验。单位：湖北民族学院医学院药理学教研室。对象：实验于2003—04—13／29进行，取成年雄性SD大鼠100只，其中30只大鼠作为对照组随机分成生理盐水组、和厚朴酚组和厚朴酚组各10只，另外70只大鼠作为吗啡依赖组，随机分成生理盐水组，和厚朴酚5，40，80mg／kg组与厚朴酚5，40，80mg／kg组7组，各10只。方法：对照组中3个亚组分别腹腔注射生理盐水0．2mL、和厚朴酚与厚朴酚各80mg／kg。吗啡依赖组大鼠逐日增量皮下注射吗啡6d，建立急性吗啡依赖大鼠及吗啡自然戒断模型．在第6天9：00最后一次给吗啡后，10：30腹腔注射给药，生理盐水组给予生理盐水0．2mL，其他6组分别给予和厚朴酚、厚朴酚各5，40和80mg／kg。于11：00分别观察吗啡依赖组每只大鼠1h内各项自然戒断症状。主要观察指标：①各组大鼠脑脊液中β-内啡肽水平。②比较吗啡依赖组中7个亚组大鼠自然戒断症状评分。结果：①脑脊液中β-内啡肽水平：对照组中和厚朴酚与厚朴酚组显著高于生理盐水组（P〈0．01），而且和厚朴酚强于厚朴酚（P〈0．05）。吗啡依赖＋生理盐水组明显低于对照＋生理盐水组（P〈0．01）。吗啡依赖组中和厚朴酚与厚朴酚5，40．80mg／kg组均高于生理盐水组（P〈0．01），而且呈量效关系。②吗啡依赖组大鼠自然戒断症状评分：和厚朴酚与厚朴酚各剂量组湿狗样抖动、舔阴，逃避症状得分均低于生理盐水组（P〈0．05，0．01），且剂量越大效果越显著；和厚朴酚与厚朴酚40，80mg／kg组咬牙、扭体及体质量丢失显著低于生理盐水组（P〈0．01）。结论：和厚朴酚与厚朴酚可明显抑制吗啡戒断反应．且抑制效应呈量效关系，这一抑制效应与脑内β-内啡肽的增加有关。这种效应对吗啡依赖大鼠和厚朴酚与厚朴酚相当，对正常大鼠和厚朴酚强于厚朴酚。     

菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断治疗的作用评价

目的：观察菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断综合征的控制效果，旨在为戒毒康复研究提供药效学依据。方法：Wister种大鼠100只，雄雌兼用，体质量180～220g。以剂量递增法形成大鼠吗啡依赖模型，其中50只于第15天做催促戒断试验，随机分为阴性(NS)对照组、阳性对照组(可乐定，O．2mg．／kg，灌胃)，菊延保康冲剂I、Ⅱ、Ⅲ组(以每kg体质量1．4g,2．4g，4．Og灌胃)后用纳洛酮(4mg／kg)催促，记录各组1h内大鼠的戒断反应。另50只大鼠于第29天早上做自然戒断试验，分成5组，每组1O只，阴性(NS)对照组给予等容量生理盐水3次／d灌胃，阳性对照组(给予可乐定1mg／kg灌胃)，菊延保康冲剂I、Ⅱ、Ⅲ组分别给予每次O．7g／kg,1．4g／kg，2．4g／kg灌胃，给药连续1周。治疗前1d及治疗期间每天给药前称大鼠体质量。结果：菊延保康冲剂3个剂量组的戒断症状分值小于NS组，差异有非常显著性意义(P&;lt;O．01)。戒断症状分值大于可乐定组，但大、中剂量组与可乐定组比较差异无显著性意义(P&;gt;O．05)。菊延保康冲剂3个剂量组的体质量下降百分率低于NS组和可乐定组。吗啡依赖大鼠自然戒断试验结果显示菊延保康冲剂小剂量和中剂量组在治疗前3d对体质量下降均有显著的控制作用(P&;lt;O．05～P&;lt;O．01)。大剂量组从第3天开始体质量没有恢复，并继续下降。可乐定组完全不能控制吗啡依赖性大鼠的体质量下降。结论：菊延保康冲剂能很好地控制吗啡依赖性动物的戒断症状和体重下降，脱毒治疗效果肯定，疗效与药量有关。     

纳络酮诱发吗啡成瘾大鼠CPA模型及影响因素

目的：探讨纳络酮诱发吗啡成瘾大鼠条件性位置厌恶反应(12PA)的影响因素。方法：起始剂量分别为6、12mg／kg吗啡以20％递增方式腹腔注射(ip)致瘾，共10天。分别在吗啡致瘾阶段或戒断后以0．5mg／kg、1．0mg/kg纳络酮诱发CPA。结果：纳络酮可以诱导吗啡成瘾大鼠形成明显的CPA；本研究中所采用的不同剂量吗啡和纳络酮对CPA形成没有明显差异；纳络酮诱发依赖期大鼠出现CPA，而在戒断期大鼠却未出现。结论：在吗啡依赖的致瘾阶段和戒断后进行行为训练对CPA建立具有不同的影响。     

多次电针刺激抑制大鼠吗啡戒断症状的累加效应及长时程后效应

目的：观察电针刺激对大鼠吗啡戒断症状的抑制作用是否有累加效应和长时程后效应。方法：用递增剂量吗啡连续皮下注射10天,造成大鼠吗啡依赖模型。（1）在末次注射吗啡后12小时,将大鼠随机分成4组,分别给予4次、2次、1次100Hz电针刺激（每次30min）,或不给电刺激作为对照。在末次注射吗啡24小时,观察并记录75分钟内的自然戒断症状。（2）测试自然戒断症状后,将这4组大鼠继续饲养7天后,用纳络酮（1mg/kg,i.p.)催瘾,观察记录30分钟内的戒断症状。结果：(1)4次电针刺激组抑制吗啡戒断症状的效果显著优于对照组（P＜0．01）、1次（P＜0．01）及2次（P＜0．05）电针组。（2）多次电针刺激后一周,仍可以看出电针刺激组钠络酮诱发的戒断症状均显著少于对照组（P＜0．01）,且4次电针刺激组的效果显著优于1次组（P＜0．05）。结论：（1）4次电针刺激抑制自然戒断症状的作用优于单次,说明针效有累加作用。（2）多次（2－4次）电针刺激对戒断症状的抑制作用至少可维持一周。     

茶色素对吗啡依赖小鼠和大鼠的戒毒作用

目的：观察茶叶中提取物茶色素对吗啡依赖小鼠和大鼠催促戒断症状的抑制作用并分析其可能的作用机制。 方法：实验于2003-03／2004-03在大连医科大学药理教研室完成。选择昆明种小鼠110只；SD大鼠40只，将小鼠随机分为iE常对照组（n=20）、吗啡依赖组（n=20）、茶色素高、中、低剂量组（n=-20），左旋咪唑阳性对照组（n=10）。将所有大鼠随机分为正常对照组、吗啡依赖组、茶色素高、低剂量组，每组10只。所有动物均采用皮F注射吗啡的方法建立小鼠及大鼠吗啡依赖模型。采用催促戒断治疗试验测定10min内小鼠及大鼠出现的跳跃反应次数及潜伏期，比较跳跃反血前后1h的体质量变化，同时进行免疫功能测定，超氧化物歧化酶活力和丙二醛含量的测定。 结果：各实验组小鼠及大鼠全部进入结果分析。①催促戒断治疗试验结果：与小鼠吗啡依赖组比较，高剂最组的小鼠跳跃次数明显减少（P〈0．05），高、中剂量组的小鼠跳跃反应潜伏时问均明显延长（P〈0．05）。跳跃反应后，高剂量组体质鼍明显下降（P〈0。05），与大鼠吗啡依赖组比较，大鼠茶色素高、低剂量组的戒断症状分值均明显降低，高剂量组的体质量明显下降。②吗啡依赖小鼠免疫功能的测定结果：与吗啡依赖组比较，茶色素高、中、低剂量组及左旋咪唑组的血清半数溶血值均有提高，并具有显著性差异（P〈0．05），茶色素高，中剂齄组及左旋眯唑组能显著提高小鼠对二硝基氟苯所致足掌肿胀值（P〈0．01-0．05），茶色素高剂量组及左旋眯唑组的胸腺指数提高（P〈0．05）。③超氧化物歧化酶活力和丙二醛含量的测定结果：与正常对照组比较，吗啡依赖组小鼠超氧化物歧化酶活力明鼎降低，丙二酵含量明硅升高（P〈0．05）。与吗啡依赖组相比，茶色素高刺量组能显著提高小鼠的超氧化物歧化酶活力，中剂量组虽也提高了小鼠血清中超氧化物歧化酶活力但差异无显著性，高、中剂量组丙二醛含量显著降低（P〈0．05），佴低剂量组降低不明显。 结论：茶色素对吗啡依赖小鼠及大鼠有戒毒作用，其作用可能与增强免疫功能和抗自由摹作用有关。     

和厚朴酚与厚朴酚在缓解大鼠吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响

背景现代药理证实和厚朴酚与厚朴酚具有中枢抑制作用和肌肉松弛作用,且有报道证实其可缓解动物吗啡依赖戒断症状.目的探讨和厚朴酚与厚朴酚在缓解吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响.设计随机对照实验.单位湖北民族学院医学院药理学教研室.对象实验于2003-04-13/29进行,取成年雄性SD大鼠100只,其中30只大鼠作为对照组随机分成生理盐水组、和厚朴酚组和厚朴酚组各10只,另外70只大鼠作为吗啡依赖组,随机分成生理盐水组,和厚朴酚5,40,80mg/kg组与厚朴酚5,40,80 mg/kg组7组,各10只.方法对照组中3个亚组分别腹腔注射生理盐水0.2 mL、和厚朴酚与厚朴酚各80 mg/kg.吗啡依赖组大鼠逐日增量皮下注射吗啡6 d,建立急性吗啡依赖大鼠及吗啡自然戒断模型,在第6天900最后一次给吗啡后,1030腹腔注射给药,生理盐水组给予生理盐水0.2 mL,其他6组分别给予和厚朴酚、厚朴酚各5,40和80 mg/kg.于1100分别观察吗啡依赖组每只大鼠1 h内各项自然戒断症状.主要观察指标①各组大鼠脑脊液中β-内啡肽水平.②比较吗啡依赖组中7个亚组大鼠自然戒断症状评分.结果①脑脊液中β-内啡肽水平对照组中和厚朴酚与厚朴酚组显著高于生理盐水组(P＜0.01),而且和厚朴酚强于厚朴酚(P＜0.05).吗啡依赖+生理盐水组明显低于对照+生理盐水组(P＜0.01).吗啡依赖组中和厚朴酚与厚朴酚5,40,80 mg/kg组均高于生理盐水组(P＜0.01),而且呈量效关系.②吗啡依赖组大鼠自然戒断症状评分和厚朴酚与厚朴酚各剂量组湿狗样抖动、舔阴,逃避症状得分均低于生理盐水组(P＜0.05,0.01),且剂量越大效果越显著;和厚朴酚与厚朴酚40,80 mg/kg组咬牙、扭体及体质量丢失显著低于生理盐水组(P＜0.01).结论和厚朴酚与厚朴酚可明显抑制吗啡戒断反应,且抑制效应呈量效关系,这一抑制效应与脑内β-内啡肽的增加有关.这种效应对吗啡依赖大鼠和厚朴酚与厚朴酚相当,对正常大鼠和厚朴酚强于厚朴酚.     

L—四氢巴马汀与氯丙嗪和东莨菪碱合用治疗吗啡戒断综合征的实验研究

目的：观察L－四氢巴马汀（1－THP）与氯丙嗪（SPZ）和东莨菪碱（Scop)合用治疗吗啡成瘾大鼠戒断综合症的作用。方法：以连续逆增剂方式sc盐酸吗啡,建立吗啡依赖大鼠模型,单用（ip)及联合应用（ip和ig)上述药物20min后,用环丙羟丙吗啡（2mg.kg^-1,ip)催瘾。结果：大鼠ip1-THP(5,10,20mg.kg^-1),Scop(0.25,0.5,1.0mg.kg^-1),SPZ(2.5,5.0,15.0mg.kg^-1)对戒断症状均产生剂量依赖性抑制作用,但都不能达到完全抑制。3药或2药小剂量合用,作用均明显加强,而以3药合用量强,症状减轻975。结论：3药小剂量合用可产生较为理想的治疗吗啡戒断综合症的作用,有临床应用价值。     

酚妥拉明对吗啡戒断大鼠血清和下丘脑NO含量和NOS活力的影响

目的：探讨酚妥拉明对吗啡戒断大鼠血清及下丘脑一氧化氮（NO）含量和一氧化氮合酶（NOS）活力的影响.方法：大鼠皮下注射递增剂量吗啡,建立吗啡依赖动物模型.在自然戒断症状最明显时,侧脑室注射酚妥拉明,测定血清和下丘脑匀浆NO含量和NOS活力.结果：吗啡戒断大鼠血清NO含量和NOS活力显著升高,下丘脑NO含量和NOS活力无显著变化.侧脑室注射酚妥拉明可使吗啡戒断大鼠血清NO含量和NOS活力明显下降,而对下丘脑NO含量和NOS活力无显著影响.结论：NO/NOS系统可能参与吗啡戒断,并且受α1肾上腺素能神经系统影响.     

L-四氢巴马汀与氯丙嗪和东莨菪碱合用治疗吗啡戒断综合征的实验研究

目的 :观察l-四氢巴马汀 (l-THP)与氯丙嗪 (SPZ)和东莨菪碱 (Scop)合用治疗吗啡成瘾大鼠戒断综合症的作用。方法 :以连续递增剂量方式sc盐酸吗啡 ,建立吗啡依赖大鼠模型 ,单用 (ip)及联合应用 (ip和ig)上述药物 2 0min后 ,用环丙羟丙吗啡 (2mg·kg- 1 ,ip)催瘾。结果 :大鼠ipl-THP(5、10、2 0mg·kg- 1 )、Scop(0 2 5、0 5、1 0mg·kg- 1 )、SPZ(2 5、5 0、15 0mg·kg- 1 )对戒断症状均产生剂量依赖性抑制作用 ,但都不能达到完全抑制。 3药或 2药小剂量合用 ,作用均明显加强 ,而以 3药合用最强 ,症状减轻 97%。结论 :3药小剂量合用可产生较为理想的治疗吗啡戒断综合症的作用 ,有临床应用价值。     

乌拉地尔对吗啡戒断大鼠的高血压和心加速有抑制作用

本实验采用皮下递增注射吗啡５天后,经纳络酮催瘾建立吗啡戒断模型,观察中枢５－ＨＴ－Ａ受体激动剂乌拉地尔（ｕｒａｐｉｄｉｌ）对吗啡依赖大鼠戒断后的平均动脉压（ｍＡＢＰ）和心率（ＨＲ）的影响。实验结果表明,侧脑室微量注射乌拉地尔具有明显抑制吗啡戒断后血压升高的作用,并呈量效关系,乌拉地尔对吗啡戒断后心率加速虽也有抑制作用,但不呈量效关系,用另一种特异性５－ＨＴ１Ａ受体激动剂８－ＯＨ－ＤＰＡＴ兴奋中枢５     

小剂量MK—801加强100Hz电针抑制大鼠吗啡戒断症状的作用

目的 :观察小剂量MK 80 1(dizocilpine)是否能加强 10 0Hz电针 (electroacupuncture ,EA)抑制大鼠吗啡戒断症状的作用。方法 :大鼠皮下注射递增剂量的吗啡 5天 (每天 3次 ) ,使其对吗啡形成依赖 ,最后一次注射吗啡后 1h ,分别腹腔 (i.p .,0 .0 3mg/kg)或蛛网膜下腔 (i.t.,10 0ng/ 10 μl)注射MK 80 1,注射后 15min给予 10 0HzEA。MK 80 1注射和 10 0HzEA共进行 3次 ,两次之间相隔5h。最后一次EA结束后 30mini.p .纳洛酮 (1mg/kg)催促戒断症状 ,并观察记录 5种戒断症状的表现。结果 :(1)单纯i.p .MK 80 1仅能显著降低直立症状 ;单纯 10 0HzEA能够显著降低直立和振翼样抖动 ;i.p .MK 80 1联合 10 0HzEA能显著降低跳跃、直立、振翼样抖动和体重丢失等 4种戒断症状。 (2 )单纯i.t.MK 80 1能显著降低振翼样抖动 ;i.t .MK 80 1联合EA能显著降低上述四种戒断症状。结论 :小剂量的MK 80 1可加强 10 0HzEA抑制戒断症状的作用 ;联合使用的效果优于单纯应用EA或MK 80 1。     

极小剂量纳洛酮增强电针的镇痛作用但不影响电针对吗啡戒断症状的抑制作用

目的:纳洛酮(naloxone,NX)是一种阿片受体拮抗剂,应用于大鼠,在1～10mg/kg范围内能对抗吗啡镇痛和电针(electroacupuncture,EA)镇痛。但有人报道,极小剂量NX可加强吗啡镇痛。本工作观察极小剂量NX是否能加强大鼠电针镇痛,及电针对大鼠吗啡戒断的抑制作用。方法:选用成年雄性SD大鼠,分两批进行实验。第一批以辐射热甩尾阈(TFL)作为大鼠痛阈指标,检测腹腔注射(i.p.)NX10ng/kg对2Hz EA和100Hz EA镇痛效应的影响。第二批在慢性吗啡依赖大鼠模型上,以体重丢失作为吗啡戒断反应指标,观察i.p NX 10 ng/kg对 2Hz EA和 100Hz EA抑制 NX(lmg/kg,i.p.)诱发的体重丢失的影响。结果:(1)EA之前10分钟 i.p. NX 10 ng/kg,不仅能显著增强2Hz EA的镇痛作用(P<0.05),而且可使其镇痛效应延长至120分钟;同样剂量NX对100 Hz EA的镇痛效应无明显影响(P>0.05)。(2)EA之前10分钟i.p. NX 10 ng/kg,对两种频率EA抑制吗啡戒断大鼠体重丢失的效应均无显著影响。结论:极小剂量的NX能增强和延长2Hz EA的镇痛作用,该发现可能具有临床应用意义。极小剂量的NX未能影响EA抑制吗啡戒断大鼠体重丢失的作用,这可能与吗啡戒断状态下阿片受体的功能改变有关。     

Gamma-hydroxybutyric Acid Tolerance and Withdrawal in a Rat Model

Long-term daily use of gamma-hydroxybutyrate (GHB) and related compounds has recently been associated with a withdrawal syndrome. To the best of the authors' knowledge, there are currently no animal models of GHB withdrawal. OBJECTIVES: The authors studied and described the effect of chronic dosing of GHB (3-6 days) on tolerance and withdrawal in a rat model. METHODS: Rats were administered GHB every three hours via intraperitoneal catheter. Groups of rats (2 per group) were dosed with GHB for either 3 (24 doses), 4 (32 doses), 5 (40 doses), or 6 (48 doses) days. The GHB dose was 0.25 g/kg for doses 1-8, 0.75 g/kg for doses 9-12, 1 g/kg for doses 13-16, 1.25 g/kg for doses 17-24, 1.5 g/kg for doses 25-32, 1.75 g/kg for doses 33-40, and 2 g/kg for doses 41-48. Following the last dose of GHB, the rats were scored using a 16-point ethanol intoxication-withdrawal scale rating spontaneous behaviors, response to handling, grooming, and neurological signs. Lower scores indicate intoxication, while higher scores indicate withdrawal. Scores were recorded at hours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, and 24. RESULTS: Tolerance: Rats dosed with GHB for more days were less intoxicated one hour after their last GHB dose despite receiving higher doses. WITHDRAWAL: The scores for all rats dosed with GHB increased at hours 4 (p = 0.028), 5 (p = 0.037), 6 (p = 0.007), and 9 (p = 0.024) after the last dose, indicating withdrawal. The scores demonstrated a linear increase dependent upon the number of days of GHB dosing at hours 3 (p < 0.000), 4 (p = 0.004), 5 (p = 0.002), and 12 (p = 0.039) as well as prior to the last dose at hour 0 (p = 0.000). No rats developed seizures. CONCLUSIONS: Tolerance and mild withdrawal in rats can be induced by administering intraperitoneal GHB every three hours for 3-6 days. More prolonged dosing and higher doses of GHB may be necessary to induce severe withdrawal.     

Dual effect of cAMP agonist on ameliorative function of PKA inhibitor in morphine‐dependent mice

The present study shows interactive effects of bucladesine (db‐cAMP) as a cyclic adenosine monophosphate (cAMP) agonist and H‐89 as a protein kinase A (PKA) inhibitor on naloxone‐induced withdrawal signs in morphine‐dependent mice. Animals were treated subcutaneously with morphine thrice daily with doses progressively increased from 50 to 125 mg/kg. A last dose of morphine (50 mg/kg) was administered on the 4th day. Several withdrawal signs were precipitated by intraperitoneal (i.p.) administration of naloxone (5 mg/kg). Different doses of bucladesine (50, 100, 200 nm /mouse) and H‐89 (0.05, 0.5, 1, 5 mg/kg) were administered (i.p.) 60 min before naloxone injection. In combination groups, bucladesine was injected 15 min before H‐89 injection. Single administration of H‐89 (0.5, 1, 5 mg/kg) and bucladesine (50, 100 nm /mouse) significantly attenuated prominent behavioral signs of morphine withdrawal. Lower doses of bucladesine (50, 100 nm /mouse) in combination with H‐89 (0.05 mg/kg) increased the inhibitory effects of H‐89 on withdrawal signs while in high dose (200 nm /mouse) decreased the ameliorative function of H‐89 (0.05 mg/kg) in morphine‐dependent animals. It is concluded that H‐89 and bucladesine could affect morphine withdrawal syndrome via possible interaction with cyclic nucleotide messengering systems, protein kinase A signaling pathways, and modified related neurotransmitters.     

Differential effects of various doses of morphine and naloxone on two nociceptive test thresholds in arthritic and normal rats

In an attempt to clearly gauge the influence of the test used on opioid effects, the present study systemically compares the effects of various doses of morphine and naloxone with 2 differentially integrated tests: a suprasegmentally integrated test, the vocalization threshold to paw pressure and a spinally coordinated reflex, the paw withdrawal to pressure. In both normal and arthritic rats, clear differential effects of the drugs were observed: low doses of morphine (0.3 and 1 mg/kg i.v.) produced marked effects on the vocalization test, especially in arthritic rats, while it was less effective on the paw withdrawal test. Naloxone and morphine at extremely low doses (3-10 micrograms/kg, and 6 micrograms/kg i.v. respectively) clearly produced marked effects on the vocalization test, but failed to modify the paw withdrawal threshold in arthritic rats. By contrast, a high dose of naloxone (1 mg/kg i.v.) induced a comparable decrease in thresholds in both tests. This comparative study clearly shows the interest of using the vocalization threshold to paw pressure as a nociceptive test for evaluation of the antinociceptive effect of opioids. In addition, it provides useful information for a better understanding of the complex effects of morphine and the opioid antagonist naloxone in arthritic rats.     

胍丁胺对吗啡戒断大鼠海马神经元型一氧化氮合酶的影响

背景:胍丁胺具有增强吗啡的镇痛作用、对抗吗啡的耐受和依赖等作用。目的:观察注射胍丁胺对吗啡戒断大鼠海马神经元型一氧化氮合酶的影响,分析海马一氧化氮通路是否参与胍丁胺抑制吗啡的戒断作用。设计:随机对照实验。单位:解放军总医院麻醉科。材料:实验于2004-04/07在解放军总医院麻醉科实验室完成。选取健康SD大鼠18只,随机分为盐水对照组、吗啡组、胍丁胺吗啡组,6只/组。方法:盐水对照组皮下注射生理盐水10mg/kg;吗啡组进行5d预处理,分别皮下注射吗啡10,20,30,40,50mg/kg,2次/d;胍丁胺吗啡组每次给予吗啡前30min皮下注射胍丁胺10mg/kg。末次给吗啡后6h,吗啡组和胍丁胺吗啡组均腹腔注射纳洛酮5mg/kg,激发吗啡戒断症状,记录1h内各项吗啡戒断症状的次数(包括湿狗样抖动、咀嚼、激惹、流涎、腹泻等体征),根据动物在纳洛酮激发戒断症状的前后体重差值计算体质量减轻数。行为学测定后将各组动物麻醉处死,取海马作冰冻切片,神经元型一氧化氮合酶免疫组织化学染色。用CMIAS系统进行图像分析,每张切片选5个视野积分吸光度的均值作为阳性神经元的积分吸光度。主要观察指标:①各组大鼠吗啡戒断症状测定结果。②各组脑海马中神经元型一氧化氮合酶的表达变化。结果:实验纳入大鼠18只,全部进入结果分析。①各组大鼠吗啡戒断症状测定结果:胍丁胺吗啡组大鼠湿狗样抖动、咀嚼、激惹、流涎、腹泻、体质量减轻等戒断症状均明显低于吗啡组[(2.0±1.3),(5.0±1.1);(0.3±0.4),(1.8±0.7);(3.2±1.2),(6.8±3.1);(0.2±0.4),(1.2±0.9);(2.7±2.1),(6.7±2.1);(6.0±3.0),(12.8±2.7)次;P均<0.01],与盐水对照组基本相近(P>0.05)。②各组脑海马中神经元型一氧化氮合酶的表达变化:各组大鼠脑海马中神经元型一氧化氮合酶阳性神经元主要分布在CA1区,其胞浆被染成棕黄色,圆形的细胞核被苏木精染成淡紫色。胍丁胺吗啡组阳性神经元免疫荧光吸光度值较吗啡组显著降低(24.32±8.31,50.82±15.13,P<0.01),与盐水对照组基本相似(24.32±8.31,15.24±1.88,P>0.05)。结论:胍丁胺能抑制吗啡的戒断症状,降低吗啡戒断大鼠脑海马CA1区神经元型一氧化氮合酶的活性,海马一氧化氮通路参与胍丁胺抑制吗啡的戒断。     

Mianserin attenuates naloxone-precipitated withdrawal signs in rats acutely or chronically dependent upon morphine

The effects of the atypical antidepressant and serotonin antagonist mianserin on the expression of opiate withdrawal was examined using an acute and a chronic model of morphine dependence. In the first experiment, rats, trained to perform a food-reinforced, autoshaped lever touch response, were injected with naloxone (5 mg/kg) 4 hr after treatment with a single moderate dose of morphine (15 mg/kg). Mianserin (0.25, 1.0 and 2.5 mg/kg) attenuated the naloxone-induced suppression of autoshaped responding. Colonic temperatures were also monitored. Morphine treatment resulted in significant hyperthermia, while precipitation of withdrawal by naloxone produced hypothermia. Mianserin also attenuated the naloxone-induced hypothermia. In the second experiment, rats were implanted s.c. with a single 75-mg morphine or placebo pellet. Withdrawal was precipitated with naloxone (5 mg/kg) 24, 48 and 120 hr post implantation. Mianserin (2.5 mg/kg) blocked or attenuated signs of withdrawal precipitated by naloxone. Naloxone-precipitated weight loss was also attenuated 48 and 120 hr post implantation. At 120 hr post implantation, rats were decapitated 1 hr after the administration of naloxone and trunk blood was collected. Mianserin did not block the naloxone-induced rise in plasma corticosterone levels. Thus, several signs of withdrawal (e.g., behavioral effects, weight loss and hypothermia) seem to involve serotonergic mediation and can be blocked by mianserin, while others (e.g., rise in plasma corticosterone), which may be unaffected by mianserin, may be a reflection of a compensatory response to withdrawal stress, rather than a mediator of maladaptive consequences of withdrawal that are not mediated by serotonin.