中国药典对注射剂中不溶性微粒的监控变革及防控微粒污染的措施

目的：比较历版中国药典对注射剂中不溶性微粒的监控变化,阐明不溶性微粒监控的发展趋势及提出控制微粒污染的可行措施。方法：查阅1977—2010年各版中国药典不溶性微粒检查法部分．并与国外药典进行比较．比较并分析其中的差异与变化。结果：中国药典从只监控50μm以上的微粒,到监控≥10μm和≥25μm以上的微粒,对≥10μm和≥25μm限制的数量由50粒和5粒提升到20粒和2粒（显微计数法）,从只对100ml以上的注射剂进行限定到增加对无菌原料药进行限定。目前最新版本2010版对不溶性微粒的限定与美国药典（USP32）、日本药局方（JP15）、英国药典（BP2008）、欧洲药典（EP50）已基本保持一致．结论：药典对不溶性微粒的限定越来越严格,但对于人体也存在较大的危害的2～10μm的微粒却尚未做出限量规定。建议药典进一步严格微粒的控制标准,增加对2—10μm的微粒及复配输液中的微粒进行限量规定。同时注射剂的生产．配置和使用的各个环节都应采取控制微粒污染的措施。     

温度对注射液用卤化丁基橡胶塞不溶性微粒的影响

目的用以讨论试验温度对注射液用卤化丁基橡胶塞不溶性微粒的影响。方法对注射液用卤化丁基橡胶塞在不同的温度下进行试验。结果与结论1.试验温度越高,注射液用卤化丁基橡胶塞的不溶性微粒脱落就越多。2.试验温度对注射液用卤化丁基橡胶塞小微粒(≥10μm)的影响远大于对大微粒(≥25μm)的影响。     

加药对输液不溶性微粒的影响

目的:考察小容量注射剂及加药环境对输液不溶性微粒的影响情况。方法:取注射用头孢拉定等5种无菌粉末注射剂和地塞米松磷酸钠注射液等5种小容量注射液,分别在病房治疗室和净化洁净室,常规操作下,将无菌粉末注射剂分别加入0.9%氯化钠注射液中,将小容量注射液分别加入5%葡萄糖注射液中,以光阻法测定样品的不溶性微粒。结果:与未加药前的输液比较,加入小容量注射剂后,病房治疗室和净化洁净室制备的样品中,≥10μm的不溶性微粒均有显著增加(P<0.05),≥25μm的不溶性微粒均增加不明显(P>0.05);病房治疗室制备的样品与净化洁净室制备的样品比较,≥10μm的不溶性微粒增加非常显著(P<0.01),≥25μm的不溶性微粒增加不明显(P>0.05)。结论:加入小容量注射剂及非净化病房治疗室中加药,可使输液中≥10μm的不溶性微粒明显增加。     

双黄连与3种不同药物配伍前、后微粒的变化

目的 :考察双黄连与青霉素、头孢拉定、地塞米松3种不同注射剂配伍前、后的不溶性微粒变化。方法 :利用ZWF -4D型注射液微粒分析仪分别计数双黄连与3种注射剂配伍前后≥2 0、≥5 0、≥10 0和≥25 0μm的微粒数 ,并进行比较。结果 :双黄连与青霉素配伍后的不溶性微粒数明显多于配伍前 ,≥5 0μm、≥10 0μm、≥25μm分别增加2、23、94倍 ,而头孢拉定、地塞米松与双黄连配伍后的不溶性微粒也明显多于配伍前 ,但低于青霉素与双黄连配伍后的不溶性微粒数。结论 :临床在用双黄连与这些药物联合应用时 ,宜分别放入2个输液瓶内应用 ,以避免不溶性微粒数的增加及不良反应发生率的上升。     

穿琥宁与3种不同药物配伍前、后微粒变化的观察

利用ZWF－4DⅡ型注射液微粒分析仪分别计数穿琥宁与3种注射剂配伍前后Ⅱ2．0≥5．0≥10．0≥25．0μm的微粒数,并进行比较,结果穿琥宁与以上3种药物配伍后的不溶性微粒较配伍前明显增加,表明临床在使用穿琥宁与这些药物联合应用时,宜分别和入2个输液瓶内应用,以避免不溶性微粒的增加及不良反应发生率的增加和不良反应率的上升。     

一次性输液器终端滤器滤除输液中微粒效果的考察

目的：考察3个医院使用的终端滤器除微粒的效果方法：取复方丹参注射液20mL加入5％ GS500mL中，经输液器终端滤器过滤，弃去初滤液约50mL，取续滤液80mL；除去滤器，弃去初溶液约50mL，取续溶液80mL做对照，按中国药典2005年版二部附录微粒检测项下测定过滤液与未过滤液微粒数，并计算滤除率结果：不同厂家的输液器终端滤器对6种微粒的滤除率，经PEMS软件包处理，≥3μm、≥20μm、≥25μm的微粒，其结果无显著性差异（P〉0．05）；≥5μm、≥10μm、≥15μm的微粒，其结果有显著性差异（P〈0．05）、同厂不同批号输液器终端滤器，对微粒的滤除率有2个厂6个批号之间存在显著性差异（P〈0．05）；其余均无显著性差异（P〉0．05）结论：5个厂家的输液器终端滤器对≥20μm和≥25μm 2种微粒的滤除率，均无显著性差异（P〉0．05），均可达80%以上。     

加药环境与加药器具对输液不溶性微粒污染的影响

考察加药环境与加药器具对输液不溶性微粒的影响。取一次性使用无菌加药器具,分别在净化洁净室和病房治疗室,模拟加药,按《中国药典》,以光阻法测定样品中的不溶性微粒,与未模拟加药的输液比较,在病房治疗室和净化洁净室制备的样品中,≥10μm的不溶性微粒均有显著增加(P<0.05),≥25μm的不溶性微粒均增加不明显(P>0.05);病房治疗室制备的样品与净化洁净室制备的样品比较,≥10μm的不溶性微粒增加显著(P<0.05),≥25μm的不溶性微粒增加不明显(P>0.05)。病房治疗室内加药环境及一次性加药器具可使输液中≥10μm的不溶性微粒明显增加。     

清开灵注射液与4种抗生素配伍前后不溶性微粒的变化

目的探讨清开灵注射液与头孢拉定注射液、头孢哌酮钠注射液、阿米卡星注射液、盐酸环丙沙星注射液配伍后不溶性微粒的变化及解决方法,指导临床合理配伍。方法利用GWF-5J型微粒分析仪分别计数上述配伍后≥5μm、≥10μm、≥12μm、≥20μm、≥25μm、≥50μm的不溶性微粒数,并进行比较。结果4种抗生素与清开灵注射剂配伍后的不溶性微粒超过《中国药典》标准,清开灵注射液与阿米卡星、盐酸环丙沙星注射液配伍后≥5μm、≥10μm、≥12μm、≥20μm、≥25μm、≥50μm的不溶性微粒明显多于配伍前。头孢拉定、头孢哌酮钠这2种注射液与清开灵配伍后的不溶性微粒也比配伍前有所增多,但低于清开灵注射液与阿米卡星、盐酸环丙沙星注射液配伍后的不溶性微粒数。结论临床上清开灵注射液与这些药物联合应用时,应分别放在不同输液瓶中,以避免因不溶性微粒数的增加导致不良反应发生率的上升。     

不同厂家依达拉奉注射剂中有关物质及不溶性微粒的比较

目的对5个厂家不同批次的依达拉奉注射剂进行质量考察。方法以HPLC法测定样品中依达拉奉的含量和有关物质,用显微镜计数法和光子相关光度法测定不溶微粒。结果A、B、C、D、E5个厂家各3批样品中依达拉奉的含量分别相当于对照品的99．35％-100．21％、98．78％～99．24％、99．76％～101．76％、97．65％-99．12％和97．98％-100．04％;有关物质中单杂分别是0．33％、0．64％、0．58％、0．59％和0．80％;总杂分别是0．08％、0．12％、0．27％、0．07％和0．4％;不溶性微粒（≥10μm和≥25肿）均符合2010版《中国药典》要求。结论5个厂家样品虽然都符合规定,但其中A厂样品中的有关物质的含量显著少于其他厂家（P〈0。05）,且不溶性微粒的平均粒径最小以及粒子总数最少,因此A厂应加强内部质量控制。     

三个厂家水溶性维生素粉针剂药剂学评价

目的：对目前临床应用较多的三家厂商（A厂、B厂和C厂）注射用水溶性维生素的9批样品进行质量比较，为临床应用提供参考。方法：参考国内外同类产品质量标准，从性状、pH值、复溶性、装量差异、不溶性微粒、溶液澄清度、含量和细菌内毒素等指标进行比较。结果：所测样品的外观颜色呈淡黄色、黄色甚至局部棕黄色不等；pH值均在5．6～6．1间；粉针剂在5min内均可完全复溶。澄清度、装量差异、细菌内毒素检查均符合中国药典关于注射剂项下的要求；不溶性微粒≥10μm、≥25μm的粒子数均符合中国药典的要求，但不同药厂的产品微粒数有所差异。三厂家9批样品的维生素组分和防腐剂含量仅A厂3批样品达到要求，其他两个厂家有个别批号未达到我国卫生部部颁标准的要求。结论：总体质量尚可，但不同药厂的产品质量存在一定的差异。     

静脉输液配制后的微粒数变化及其影响因素探讨

目的：研究静脉输液中添加药物后其不溶性微粒数量的变化情况及其影响因素,为临床合理配制输液提供依据。方法：将添加药物按不同方式组合,加至输液中,按《中华人民共和国药典2010版》中不溶性微粒检查法进行测定。结果：在直立式聚丙烯输液袋中添加4种水针剂进行混合配制后测得的粒径大于或等于10斗m的微粒数平均值超过25个;在聚氯乙烯输液袋和直立式聚丙烯输液袋中添加5种水针剂进行混合配制后测得的粒径大于或等于10μm的微粒数平均值均超过25个,且在直立式聚丙烯输液袋测得的粒径大于或等于25μm的微粒数平均值超过3个;3种粉针剂中,注射用青霉素钠和注射用氨苄西林钠在上述2种输液袋中进行混合配制后测得的粒径大于或等于10μm的微粒数平均值均超过25个,其中注射用青霉素钠在直立式聚丙烯输液袋中所测得的粒径大于或等于25μm微粒数平均值超过3个。结论：输液中添加的药品种类越多,微粒污染越严重;直立式聚丙烯输液袋比聚氯乙烯输液袋更易产生微粒。     

注射用丹参多酚酸盐成品输液的稳定性

目的 考察注射用丹参多酚酸盐成品输液稳定性.方法 分别考察室温(25℃)和冷藏(4℃)条件下,注射用丹参多酚酸盐的3种临床常用成品输液在0~8 h间的有效成分的含量、输液外观、pH值及不溶性微粒的数量的变化.结果 注射用丹参多酚酸盐与胰岛素在5%葡萄糖注射液中混合调配后,无论在室温或冷藏条件下,2 h内成品输液丹酚酸B含量下降均超过10%,溶液pH值超过6,≥10μm不溶性微粒的数量超过25个/毫升,≥25μm不溶性微粒的数量超过3个/毫升.使用5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液稀释的成品输液,室温保存8 h稳定.然而,在冷藏条件下,0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液6 h内不溶性微粒数超出规定范围,而5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液2 h内不溶性微粒的数量超出规定范围.结论 注射用丹参多酚酸盐不宜与胰岛素配伍使用.在冷藏条件下,建议采用0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液保存不得超过6 h,采用5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液保存不得超过2 h.     

不同基础输液与4种临床常用注射剂配伍前后不溶性微粒的测定分析

目的：考察不同基础输液和4种临床常用注射剂配伍前后不溶性微粒的差异。方法：选取临床常用的3个厂家（内封式聚丙烯输液袋BFS、双层无菌软袋、直立式聚丙烯输液袋，编号厂家1、2、3）的0.9%氯化钠注射液（NS）和5%葡萄糖注射液（5% GS），测定不同基础输液与临床常用注射剂配伍前后2 μm 以上不溶性微粒数量。NS与注射用盐酸氨溴索配伍，5% GS与注射用地塞米松磷酸钠配伍。另外将多索茶碱注射液和奥拉西坦注射液分别与上述2种基础输液配伍）。结果：空白输液中厂家1输液中不溶性微粒最少，厂家3最多。与注射剂配伍后，无论NS还是5%GS，厂家1输液中不溶性微粒最少，厂家3显著高于其他两家，尤其是2~5 μm，5~10 μm小粒径不溶性微粒。多索茶碱和奥拉西坦与同一厂家的5%GS和NS配伍后不溶性微粒数量相近，说明临床使用中与二者配伍皆宜。结论：不同基础输液与临床常用药配伍后不溶性微粒数量具有显著差异，提示生产企业应提高输液产品的质量控制标准，医院临床治疗需重视输液产品的遴选，为输液临床使用安全性提供保障。     

3种中药注射液在常用输液中的微粒观察

目的:观察3种中药注射液(苦黄、脉络宁和复方麝香)在氯化钠(9.0mg/mL)和葡萄糖(50mg/mL)注射液中的不溶性微粒情况。方法:模拟临床用药,将3种中药注射液分别加入氯化钠(9.0mg/mL)和葡萄糖(50mg/mL)输液中,采用ZWF-4D-Ⅱ型微粒分析仪测定配伍液中4h内不溶性微粒与pH值。结果:3种配伍液4h内在氯化钠(9.0mg/mL)和葡萄糖(50mg/mL)注射液中粒径≥25μm,≥10μm不溶性微粒均有显著增加。同一中药注射液与氯化钠(9.0mg/mL)注射液配伍后不溶性微粒生成的速度和数量明显大于葡萄糖(50mg/mL)输液。结论:3种中药注射液与葡萄糖(50mg/mL)注射液配伍使用比与氯化钠(9.0mg/mL)注射液配伍后使用更为适宜,但配伍后的微粒数不容忽视。     

免洗丁基橡胶输液瓶塞的清洗必要性研究

目的:探讨免洗丁基橡胶输液瓶塞使用前是否需要清洗。方法:选择A、B厂家的免洗丁基橡胶输液瓶塞进行预试验,确定胶塞清洗的最少次数为1次,并选定A厂家生产的胶塞进行扩大试验。取A厂家的2个不同批号的免洗丁基橡胶输液瓶塞,均作不清洗、用注射用水清洗1次的处理,用于本院制剂室的所有输液品种的灌装,并测定产品的不溶性微粒。结果:使用未经清洗的胶塞的产品所含的不溶性微粒不符合《中国药典》规定,使用清洗1次的胶塞的产品所含的不溶性微粒符合《中国药典》规定。结论:免洗丁基橡胶输液瓶塞使用前必须用注射用水清洗1次,否则将影响产品质量。     

常用输液溶剂中注射用乌司他丁稳定性研究

目的考察注射用乌司他丁在2种常用输液溶剂中的稳定性。方法按药品说明书规定的用量及浓度,将注射用乌司他丁10万单位分别溶于5%葡萄糖注射液(500 m L)和0.9%氯化钠注射液(500 m L),定时考察配伍溶液的外观、p H、不溶性微粒和含量变化情况。结果注射用乌司他丁与2种溶剂混合配制12 h内,外观和pH均无明显变化,≥10μm不溶性微粒数和≥25μm不溶性微粒数均符合2015年版《中国药典(四部)》规定的限度,且12 h内乌司他丁的含量基本无改变。结论注射用乌司他丁与2种输液溶剂配伍后,室温条件下12 h内可保持相对稳定,临床可采用输液泵持续给药的方法使用。     

Quantitative Evaluation of Insoluble Particulate Matters in Therapeutic Protein Injections Using Light Obscuration and Flow Imaging Methods

Flow imaging (FI) has emerged as a powerful tool to evaluate insoluble particles derived from protein aggregates as an orthogonal method to light obscuration (LO). However, few reports directly compare the FI and LO method in the size and number of protein particles in commercially available therapeutic protein injections. In this study, we measured the number of insoluble particles in several therapeutic protein injections using both FI and LO, and characterized these particles to compare the analytical performance of the methods. The particle counts measured using FI were much higher than those measured using LO, and the difference depended on the products or features of particles. Some products contained a large number of transparent and elongated particles, which could escape detection using LO. Our results also suggested that the LO method underestimates the size and number of silicone oil droplets in prefilled syringe products compared to the FI method. The count of particles ≥10 μm in size in one product measured using FI exceeded the criteria (6000 counts per container) defined in the compendial particulate matter test using the LO method. Thus precaution should be taken when setting the acceptance criteria of specification tests using the FI method.