抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗强直性脊柱炎的短期临床观察

目的评价负荷剂量的抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体infliximab治疗强直性脊柱炎（AS）的临床疗效和安全性。方法本研究为2个中心的开放性Ⅱ期临床试验,患者为确诊的AS患者,并且疾病处于活动期。患者分别在试验的第0、2、6周接受静脉输注infliximab5mg／kg,并随访至10周,主要疗效指标为达到AS疗效评价标准20（ASAS20）的患者比例,次要疗效指标包括达到临床显效的患者比例,与基线值相比BathAS疾病活动指数（BASDAI）、BathAS功能指数、BathAS测量指数、脊柱痛、夜间痛、脊柱炎症、病人总体评估指数、肌腱端炎指数、整体关节肿胀指数、生活质量健康问卷SF-36改善的状况。结果63例患者（男性占79％,平均年龄32岁,平均病程10年,HLA-B27阳性占90％）纳入研究,第10周试验结束时,84％的患者达到ASAS20的改善程度;有30％的患者达到临床显效标准;70％的患者达到BASDAI评分改善大于50％,54％的患者达到BASDAI评分改善大于70％。其他各项疗效指标也反映出相似的改善程度及趋势。最常见的不良反应为上呼吸道感染和皮肤及其附属器官的损害,其次是肝功能异常,2例患者发生严重的皮炎伴有脱发,1例患者在第3次输注药物过程中因出现输注反应而停药。近期随访结果显示,疗效可持续2～8个月,停止治疗后无新的不良反应发生。结论负荷剂量infliximab的安全性和耐受性好,能迅速减轻AS的症状和体征,并可改善AS患者的功能、活动范围和生活质量。     

血清白细胞介素-6水平在强直性脊柱炎疾病活动性和英夫利昔单抗治疗中作用机制研究

目的 通过比较抗肿瘤坏死因子单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)治疗强直性脊柱炎(AS)患者前后血清细胞因子谱变化,筛选出与英夫利昔单抗疗效相关的差异表达细胞因子白细胞介素(IL)-6,并进一步探讨IL-6水平与AS的疾病活动性以及英夫利昔单抗治疗AS的作用机制.方法 本研究以一项开放性Ⅱ期临床研究为基础,使用英夫利昔单抗0、2、6周静脉输注,剂量为5 mg/kg,在0、2、6及10周对患者的疾病活动性和疗效进行评估,同时留取血清.首先使用蛋白芯片技术检测AS患者英夫利昔单抗治疗前后11种血清细胞因子谱的变化,对差异表达的细胞因子IL-6进一步用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测.结果 11种血清细胞因子结果显示:IL-6水平是英夫利昔单抗治疗后唯一显著下降的细胞因子;进一步用ELISA检测AS患者血清IL-6水平,结果与蛋白芯片检测结果相似.相关分析显示:基线时IL-6水平与夜间痛、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)显著相关(P<0.01).结论 血清IL-6水平与AS的疾病活动性相关,英夫利昔单抗可能部分通过抑制IL-6发挥其疗效,IL-6是AS发病机制中又一重要的细胞因子.     

英夫利西单抗谷浓度及抗体水平监测在维持治疗强直性脊柱炎患者中的临床应用

目的:探讨AS患者英夫利西单抗(IFX)谷浓度(TLs)与疗效的关系,了解抗IFX抗体(ATI)产生情况。方法:连续纳入2017年1月至2018年12月苏北人民医院接受IFX治疗的AS患者38例。在第8次应用IFX前空腹抽取检测血清IFX-TLs和ATI水平,在第1次、第6次、第8次应用IFX前进行AS病情活动度评分(ASDAS),采用单因素方差分析、秩和检验、χ^2检验、Logistic回归分析进行统计学分析。从而进行疗效评价。结果:①38例AS患者,其中6例(16%)出现了ATI。这6例患者第8次IFX给药(38周)时出现病情反弹。②以第8次IFX治疗相比第6次IFX治疗的ASDAS是否上升进行分组,绘制受试者工作曲线(ROC)曲线,计算出IFX-TLs维持在0.635μg/ml以上时,患者病情不易反跳。③Logistic回归分析结果显示IFX-TLs与BMI相关[OR(95%CI)=1.536(1.023,2.308),P=0.039],与合并用药相关[OR(95%CI)=0.218(0.06,0.797),P=0.021]。结论:ATI的产生以及IFX-TLs变化与IFX失应答密切相关,应定期监测,调整治疗方案。     

依那西普联合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎髋关节病变的诱导与维持治疗初步探讨

目的 初步探讨肿瘤坏死因子(TSF)-a拮抗剂对强直性脊柱炎(AS)髋关节损害的疗效,以及探讨其疗程和维持治疗的方法.方法 研究对象为AS合并髋关节损害的患者86例.治疗方案:①依那西普在开始6个月的用法为:25mg皮下注射,每周2次,持续2个月;以后每周1次再持续2个月;然后每2周1次再持续2个月.②甲氨蝶呤(MTX)15mg,口服或静脉注射,每周1次.③非甾体抗炎药(NSAIDs)和小剂量激素在控制症状后停用.结果 28例(33%)在2周内症状控制良好而停用NSAIDs;在8周内,有43例(50%)停用NSAIDs,其中36例(42%)NSAIDs和小剂量激素均已停用;在第9-16周,每周1次使用依那西普,在第16周的评价中,49例(60%)已经完全停用激素和NSAIDs;在第17-24周,每2周1次使用依那西普,有38例(44%)完全停用激素和NSAIDs,病情保持稳定.治疗后2、4、6个月髋关节功能评分均比治疗前明显提高(P<0.05);BASDAI、BASFI均下降,与治疗前对比差异均有统计学意义(P<0.05).治疗前后髋关节病变的放射学变化:治疗3个月后,19例磁共振成像(MRI)显示髋关节滑膜炎伴积液,而骨盆平片未见髋关节明显损害者中,11例滑膜炎消失,4例显著好转;骨盆平片显示有Ⅱ级或Ⅲ级损害的84个髋关节中,有13个髋关节出现放射学一个级别的改善,16个关节有改善,但未达到一个级别,49个关节没有放射学的改变.结论 依那西普与MTX联合治疗AS的髋关节损害有效,并且病情控制后,可以逐渐减低依那西普的剂量密度.     

强直性脊柱炎患者生物制剂的优化治疗

目的:评估AS治疗中生物制剂减量的可行性与有效性。方法:对2014年9月至2020年7月的研究进行广泛地系统文献综述,以筛选相关论文和摘要,并应用纳入/排除标准之后,采用结构化提取过程来收集被纳入研究的信息。结果:13/93篇论文被纳入对AS患者生物制剂减量的分析,其中7/13篇采用减少剂量方案,3/13篇采用延长间隔...     

强直性脊柱炎治疗的新探索

强直性脊柱炎 (ankylosingspondylitis ,AS)是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的系统性炎性疾病。多数AS患者对疾病教育、功能锻炼、非甾体抗炎药物 (NSAIDs)以及病情缓解药等治疗措施反应良好。有顽固性髋与中轴关节疾病 ,或有严重关节外表现的AS患者 ,病情多难以控制 ,部分患者可致残。由于目前AS的治疗存在许多误区 ,往往使病人丧失信心。基础研究发现 ,肿瘤坏死因子 (TNF) α在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用 ,其效应包括激活淋巴细胞、释放其他细胞因子 [如白细胞介素(IL) 1、IL 6 ]、前列腺素和金属蛋白酶 ;也可以促…     

强直性脊柱炎患者抗肿瘤坏死因子-α治疗前后外周血髓系树突状细胞变化的初步研究

目的 探讨髓系树突状细胞(mDC)在强直性脊柱炎(AS)患者发病机制中的作用,并通过其在抗肿瘤坏死因子(TNF)-α治疗前后的变化,了解抗TNF-α制剂重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)治疗AS的免疫学机制.方法 于第0、2、6周收集rhTNFR-Fc随机双盲、安慰剂平行对照临床试验的36例rhTNFR-Fc组和安慰剂组的AS患者的外周血,使用流式细胞术检测rhTNFR-Fc治疗前后其外周血mDC的变化情况.并与Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数进行相关性分析.结果试验组及安慰剂组主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ mDC水平在治疗前后差异均无统计学意义(P均>0.05);安慰剂组MHC-ⅡmDC细胞水平在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05);试验组MHC-Ⅱ mDC细胞水平在治疗后2、6周分别与0周相比,均有显著升高(P均<0.05).试验组AS患者MHC-Ⅱ mDC水平与BASFI、BASDAI、CRP、ESR、血小板计数进行相关性分析,在0、2、6周时都未显示出明显的相关性.基线时MHC-Ⅱ mDC水平不能作为ASAS20疗效影响因素.结论 MHC-Ⅱ mDC随着rhTNFR-Fc治疗有显著升高.     

活动期强直性脊柱炎患者血清TNF-α、TNF-β水平变化及意义

目的观察活动期强直性脊柱炎（AS）患者血清TNF-α、TNF-β水平变化,并探讨其意义。方法 37例AS患者,其中活动期24例（活动组）、稳定期13例（稳定组）;另选取30例健康体检者为对照组。检测三组患者血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和免疫球蛋白IgG、IgA水平,采用ELISA法测定三组血清TNF-α、TNF-β水平。结果活动组ESR、CRP、IgG、IgA、TNF-α均明显高于稳定组和对照组（P均〈0.05）,三组TNF-β两两相比P均〉0.05。活动组患者血清TNF-α水平与ESR呈正相关（r=0.313,P〈0.05）,与其他指标无相关性。结论活动期AS患者血清TNF-α水平升高,TNF-β水平无明显变化。血清TNF-α可作为AS是否处于活动期的实验室评价指标。     

依那西普治疗降低强直性脊柱炎外周血T细胞活性

目的 研究肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂依那西普(Etanercepl)对强直性脊柱炎(AS)患者外周血T细胞活性的影响.方法 10例健康志愿者,40例活动性AS患者,随机给予依那西普(50 mg,皮下注射,每周1次)或安慰剂治疗,治疗前后分离外周血单个核细胞(PBMC),酶联免疫斑点法(ELISPOT)分别检测分泌TNF-α、白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ的细胞数量.WST-1法检测T细胞增殖.结果 依那西普治疗后,分泌TNF-α的单核细胞数量减少;抗CD3和抗CD28抗体刺激后,分泌IL-2和IFN-γ的T细胞数量减少.CD4+/CD8+T细胞增殖没有明显变化.结论 抗TNF-α的治疗降低了AS患者外周血T细胞的活性,改善了AS患者病情.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合改善病情抗风湿药治疗中国人群风湿性疾病的安全性研究

目的 评价注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子α受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc)治疗大样本量风湿性疾病患者的安全性.方法 观察从2006年5月至2009年3月间使用rhTNFR:Fc治疗的类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、幼年特发性关节炎(JIA)和银屑病关节炎(PsA)患者治疗期间内所发生的不良事件.结果 共对2041病例患者进行观察,其中RA 1388例,AS 421例,其他232例.其中RA中不良事件发生率为13.47％,最常见的为注射部位反应(2.67％)、皮疹(1.87％)和转氨酶升高(1.80％).AS总的不良事件发生率为10.45％,常见的是注射部位反应(5.23％)、转氨酶升高(2.38％)和皮疹(0.71％).全部感染的发生率为2.40％,最常见的感染为上呼吸道感染.本次研究中未观察到严重不良事件、死亡、结核病和恶性肿瘤的发生.结论 rhTNFR:Fc治疗RA、AS等风湿性疾病具有良好的安全性.     

Infliximab治疗强直性脊柱炎发生皮肤不良反应七例临床分析

目的探讨抗肿瘤坏死因子单克隆抗体infliximab的皮肤不良反应。方法在一项2个中心的开放性研究中．对infliximab治疗活动性强直性脊柱炎的安全性进行评估，所有患者在0、2、6周静脉输注infliximab5mg/kg，并随诊观察至10周，对出现皮肤不良反应的患者进行治疗，直至病情缓解。结果63例患者纳入研究，7例(11％)出现皮肤病变，包括毛囊炎、皮下脂肪瘤感染、足癣各1例，荨麻疹、迟发过敏性反应性皮炎伴严重脱发各2例．其中1例发生荨麻疹时伴有呼吸困难，未完成第3次液体的输注．另外2例迟发过敏性反应性皮炎病例为严重不良事件。结论Infliximab的皮肤不良反应常见，临床表现多样，多为轻度至中度，少数为重度。随着该药在临床的推广应用，应对其皮肤不良反应引起足够重视。     

Infliximab in two patients with juvenile ankylosing spondylitis

Infliximab, a monoclonal chimeric anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNF-) antibody, was tried in two patients suffering from severe refractory juvenile ankylosing spondylarthritis with disease duration of more than 10 years. To assess the response, validated clinical activity parameters were monitored prospectively. In both patients, treatment with infliximab at a dosage of 5 mg/kg body weight already led to considerable improvement with loss of joint pain the day after it was given. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index scores decreased from 5.8 to 0 and 7.2 to 1.0 and the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index from 2.6 to 1.4 and 9.0 to 1.0. In one patient, the response to a single infusion continued for more than 8 months. Because of a recurrence of symptoms in intervals of 2 months, the fourth infusion has now been given to the second patient, resulting in immediate clinical response. No side effects have been noted. Infliximab seems to be a promising agent for treatment of active and refractory juvenile ankylosing spondylitis. Controlled studies and long-term observations are warranted.     

强直性脊柱炎患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞的研究

目的 观察强直性脊柱炎(AS)患者外周血CD4+CD25调节性T细胞(Treg)的数量、功能及肿瘤坏死因子(TNF)-a 抑制剂治疗的影响.方法 活动性AS患者25例,10例给予etanercept治疗12周,健康对照21名,分离外周血单个核细胞(PBMC),流式细胞术检测CD4+CD25high T细胞比例;实时定量聚合酶链反应检测FOXP3 mRNA表达;免疫磁珠法去除CD25+细胞,可溶性噻唑盐(WST-1)法检测T细胞增殖.结果 活动性AS组CD4+CD25high T细胞比例与对照组差异尤统计学意义,但FOXP3 mRNA表达明显低于对照组(P＜0.01),并与C反应蛋白(CRP)呈负相关(P＜0.01).两组的CD4+CD25+细胞体外均能抑制T细胞增殖(P均＜0.01). Etanercept治疗明显增加CD4+CD25highT细胞比例和FOXP3 mRNA表达(P均＜0.01),与CRP降低呈负相关(P＜0.05;P＜0.01).结论 AS患者外周血表达FOXP3的CD4+CD25+Treg细胞异常,可能参与AS发生和发展;Etanercept治疗上调Treg细胞,可能是抗TNF-α治疗的一个机制.     

不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效比较

目的观察短期不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子（TNF）受体—抗体融合蛋白（rhTNFR-Fc）治疗我国强直性脊柱炎（AS）患者，并比较其不同的临床疗效。方法20例患者随机分成2组，分别给予25mg，1次/3d和50mg，1次/7d，连续给药8次，在不同时间点评价ASAS20、ASAS50、BASDA150等指标。结果两组在第1、4、8次给药及停药后20dASAS20、ASAS50、BASDA150差异无统计学意义（P〉0．05）；在总剂量相同（200mg）但是不同用药间隔情况下，25mg组患者与50mg组相比，达到ASAS20、ASAS50、BASDA150改善的例数差异也无统计学意义。其他指标在不同时间点差异均无统计学意义。结论rhTNFR—Fc两种剂量不同时间间隔治疗我国AS患者时，见效时间、疗效维持时间上差异无统计学意义；同时，总剂量相同时，两种剂量不同时间间隔用药差异也无统计学意义，但50mg，1次/7d给药更方便，可增加患者的依从性。     

阿达木单抗治疗强直性脊柱炎致播散性结核病一例并文献复习

目的 探讨应用阿达木单克隆抗体(简称“单抗”)治疗强直性脊柱炎致播散性结核病的临床特点、诊治要点和治疗转归。 方法 回顾性分析福建省福州肺科医院2019年6月10日收治的1例应用阿达木单抗治疗强直性脊柱炎致播散性结核病的临床资料、诊治经过及随访情况,并进行文献复习。以“adalimumab”和“disseminated tuberculosis”为检索词对PubMed数据库进行检索,以“阿达木单抗”和“播散性结核病”为检索词通过万方数据库和中国知网对中文文献进行检索,检索时间截止到2019年9月,经过筛选剔除,共获取相关文献34篇,其中中文文献0篇,英文文献34篇。删去重复的文献并剔除可能为阿达木单抗以外的肿瘤坏死因子α(TNF-α)致播散性结核病及TNF-α致其他播散性疾病的报道,共筛选出具备详细病例资料的文献8篇,共获得8例患者,结合本研究收集的患者,对其临床特征、诊断和治疗情况进行分析。 结果 本例患者为男性,28岁。因“强直性脊柱炎”接受阿达木单抗治疗,治疗2个月后出现咳嗽、气促、腹胀、发热,入院后经胸部CT、胸膜活检及支气管镜等检查,诊断为“播散性结核病(双肺、右侧支气管、胸腔、腹腔、心包、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结、腹腔淋巴结、盆腔淋巴结、脾)”。给予“3H-R-Z-E/9H-R-E”方案治疗,辅以异烟肼支气管局部雾化吸入,行抗结核药物治疗后症状改善。治疗第5个月,CT复查提示“肺部病变减少,纵隔内部分淋巴结肿大较前缩小,增厚的支气管管壁较前变薄,管腔较前通畅,胸、腹腔积液明显吸收。截止到2019年12月,患者仍处于规则的抗结核药物治疗中。文献检索后获得8例患者,加上本例,共9例患者。其中,男3例,女6例;年龄9~75岁,平均年龄(50.44±25.19)岁。9例患者中,5例开始使用阿达木单抗治疗之前的结核病筛查试验结果为阴性,1例既往有抗结核治疗史,1例曾进行过预防性抗结核治疗,3例有与结核病患者的密切接触史。诊断明确行抗结核药物治疗后,5例患者转归良好。3例转归差,其中1例病情持续进展,并发消化道出血;1例颅内病灶持续进展;1例出现急性呼吸窘迫综合征,最终死亡。1例转归不明。 结论 阿达木单抗可致播散性结核病,准备接受阿达木单抗治疗的患者均应在用药前进行结核病筛查,治疗过程中应该警惕潜伏性结核感染转为活动性结核病及新发结核感染,停用阿达木单抗和及时行抗结核药物治疗是预后良好的关键。     

传统抗风湿药物对强直性脊柱炎的疗效:十年临床观察

目的 观察长期应用传统抗风湿药物(cDMARDs)治疗AS患者的疗效与药物相关不良反应情况,为临床诊疗提供参考.方法 回顾性分析北京大学深圳医院风湿免疫科随诊记录10年以上的AS患者,选取其中全程仅用过cDMARDs、NSAIDs、糖皮质激素,至少连续治疗3年以上者为治疗组,未治疗或治疗不超过3个月者为对照组.收集所有患者10年前后的临床症状、炎症指标、影像学结果、药物相关不良反应等数据进行统计学分析.计数资料进行χ^2检验,符合正态分布的计量资料采用t检验,非正态分布的计量资料用Mann-Whitney U检验,治疗前后对照应用配对t检验进行统计处理.结果 共纳入符合条件患者166例,治疗组111例,对照组55例,2组患者的平均随访时间、初次就诊的主诉病程、年龄、性别比、HLA-B27阳性率、晨僵时间、夜间痛、外周关节炎、ESR、CRP、影像等基线资料对比差异无统计学意义.10年后,治疗组较对照组的晨僵时间更短[(8±18)与(22±34),U=2 228,P=0.008],夜间痛比例更低[(2/1.9%)与(19/36.5%),χ^2=37.037,P<0.01],外周关节炎发生率更低[(23/20.7%)与(25/45.5%),χ^2=10.946,P=0.001),ESR更低[(14±13)与(20±19),t=2.249,P=0.026],CRP更低[(6±6)与(10±11),t=2.154,P=0.033],骶髂关节炎进展比例更低[(28/25.2%)与(46/83.6%),χ^2=50.922,P<0.01],脊柱进展比例更低[(8/7.2%)与(51/92.7%),χ^2=117.407,P<0.01],2组比较差异有统计学意义.治疗组患者主要用药及占比情况:柳氮磺吡啶(100%),甲氨蝶呤(86.5%),NSAIDs(98.2%,其中87.3%自行按需服药),糖皮质激素(78.4%),沙利度胺(62.2%)等.治疗过程中出现过的药物相关不良反应主要有:恶心、呕吐、头晕、月经异常、可逆的肝功能异常.结论 不治疗的AS患者几乎均有骶髂关节与脊柱影像学进展.cDMARDs联合用药可有效控制大部分AS患者的临床症状、降低炎症指标、延缓骶髂关节与脊柱影像学进展,同时无严重药物相关不良反应.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白剂量递减联合改善病情的抗风湿药治疗外周型活动性强直性脊柱炎的临床评价

目的 评价重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)剂量递减联合改善病情的抗风湿药(DMARDs)治疗外周型活动性强直性脊柱炎(AS)的临床疗效和安全性.方法 第一阶段,即开始后的头8周,将60例纳入研究的AS患者按年龄、病程、病情、疾病活动性配对,然后随机纳入rhTNFR-Fc正常推荐剂量(25 mg,每周2次×16次,皮下注射)作为对照组和rhTNFR-Fc剂量递减(25 mg,每周1次×4次;随后改为12.5 mg,每周1次×4次;再改为12.5 mg,每10 d 1次×6次;后改为12.5 mg,每15 d 1次×4次,皮下注射)+甲氨蝶呤(MTX)(7.5 mg,每周1次,口服)+柳氮磺砒啶(SASP)(1 g,每日2次,口服)+沙利度胺(100 mg,每晚1次,口服)联合治疗为受试组.第二阶段即第9～24周为开放研究,在原有30例的基础上新纳入42例,全部采用受试组治疗方案治疗.全部病例在第0、4、8、16、24周进行临床和实验室评价.结果 在第一阶段到达4周时,总体疗效评价达到AS疗效评价标准20%(ASAS20)改善标准者2组均为100%,达到ASAS50改善标准者对照组为97%(29/30),受试组为83%(25/30);当第8周时,2组达到ASAS20改善标准者均为100%,达到ASAS50改善标准者对照组为100%(13/13例),受试组为97%(29/30例);差异均无统计学意义(P>0.05).在第二阶段72例纳入开放研究,16周时,72例全部获得ASAS20改善标准,63例(88%)获得ASAS50改善标准;24周时,72例(100%)均保持ASAS20改善标准,71例(99%)获得ASAS50改善标准.安全性和耐受性均佳,2组患者中各有1例出现感染,1例转氨酶轻度升高,受试组中有2例白细胞轻度降低,对照组中2例有注射部位的皮肤反应.结论 rhTNFR-Fc剂量递减联合DMARDs治疗外周型活动性AS是一种高效、优价、安全、具有良好耐受性和依从性的好方法,少数病例出现转氨酶轻度升高、白细胞轻度降低和感染增加,需予关注.