p16INK4a基因与宫颈癌

p16INK4a基因在细胞周期调控RB通路中发挥着负反馈调节作用,决定着细胞周期的正常运转和细胞增殖、分化及凋亡,并与多种人类肿瘤的发生、发展、治疗与预后密切相关.综述p16INK4a基因及其蛋白的表达在宫颈癌中的研究现状,发现p16INK4a基因甲基化是宫颈癌发生的早期事件,p16INK4a在HPV阳性的宫颈上皮内瘤样病变,宫颈腺上皮内病变,宫颈鳞癌及腺癌(ADCA)中呈高表达,且随着病变加重表达增强,而正常宫颈上皮、间质、化生和炎性细胞p16INK4a表达呈阴性,这一特性使得其在检测宫颈癌及其癌前病变、预测病变进展及判断预后等方面有潜在的临床应用价值.     

p16^INK4a蛋白检测在宫颈癌及CIN筛查中的作用

p16^INK4a蛋白在宫颈上皮内瘤变（CIN）及宫颈癌中的过表达的意义，已得到许多学者的肯定，并认为可以在组织病理学中用来辅助诊断宫颈癌及其CIN。但在宫颈脱落细胞涂片中检测p16^INK4a蛋白，对于筛查宫颈癌及CIN的研究报道较少。本文对宫颈脱落细胞进行p16^INK4a蛋白检测，探讨其在CIN中的诊断价值对宫颈癌／和CIN的筛查作用。     

宫颈癌及癌前病变中p16^INK4A与HPV的关系

高危型人乳头瘤状病毒（HR—HPV）持续感染宫颈后，通过其基因产物干扰正常的细胞周期调节，导致细胞的连续增殖与恶性转化。p16^INK4A基因产物是细胞周期素依赖性激酶抑制物（CDKI），负性调节细胞周期，由于HPVE7蛋白阻断了p16^INK4A的细胞周期调节级联，因此在HR—HPV感染的宫颈癌及癌前病变组织中出现p16^INK4A过表达。p16^INK4A与HPV联合监测将提高宫颈癌筛查的有效性，有助于宫颈癌的诊断与鉴别诊断。     

CARM1、p16INK4a在子宫颈鳞状细胞癌中的表达及临床意义

目的 检测子宫颈鳞状细胞癌(CSCC)、宫颈上皮内病变及正常宫颈组织中组蛋白精氨酸甲基转移酶1(CARM1)、p16INK4a的表达,探讨两者在子宫颈鳞癌发生发展中的作用.方法 运用免疫组化技术检测CSCC、宫颈上皮内病变及正常宫颈组织中CARM1、p16INK4a表达,分析二者表达与子宫颈鳞状细胞癌临床病理特征及生存...     

液基细胞标本中宫颈鳞状细胞核p16^INK4a染色计数的评价

p16^INK4a基因产物强烈表达于异常宫颈上皮细胞。为探讨p16^INK4a作为一种判断宫颈涂片或液基细胞标本中异常细胞的生物学标记物的价值进行研究。     

p27kip1在宫颈癌组织中的表达及意义

目的 研究p27^kip1在宫颈癌组织中的表达并探讨其在宫颈癌发生发展过程中的变化及意义。方法 采用免疫组化SP法对57例浸润性宫颈癌(IC)、11例宫颈原位癌(CLS)、18例宫颈上皮重度不典型增生(SD)和15例正常宫颈组织(NE)进行了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI）p27^kip1的检测。结果 15例正常宫颈上皮中p27^kip1蛋白全部高表达，而在SD和CLS以及浸润性宫颈癌中，其蛋白表达水平随病变的发展呈现了有意义的下降。在宫颈癌进展期，p27^kip1表达与宫颈癌的临床分期、组织分级、淋巴结转移呈显著负相关，单因素生存分析显示p27^kip1蛋白高表达组生存率明显优于低表达组。结论 p27^kip1蛋白表达的下降参与了宫颈癌的发生发展。其蛋白水平检测是宫颈癌早期诊断及判定预后的一个有价值的指标。     

p16基因与宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变诊断

p16基因是一种多肿瘤抑制基因，与多种肿瘤的发生密切相关。p16基因失活导致肿瘤的发生，其失活机制主要为甲基化、缺失及突变。宫颈癌是妇女常见肿瘤之一，发生机制尚不清楚。p16与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变（CIN）诊断相关性的研究中发现，p16基因的失活及P16的表达很复杂，p16基因在宫颈癌发生、发展中的作用还不清楚。有研究发现p16基因在宫颈癌发展中主要的失活形式是启动子甲基化，失活率随病情恶化而增加；而在人乳头状瘤病毒（HPV）感染的宫颈癌和CIN中，p16基因的缺失和突变是罕见事件，表现为过表达，几乎所有HPV阳性宫颈癌中p16表达阳性。为此对p16基因与宫颈癌、CIN的研究进展进行综述。     

年轻女性子宫颈上皮内瘤变2级组织中p16^INK4a的表达及意义

目的探讨年轻女性宫颈上皮内瘤变（CIN）2级组织p16^INK4a的表达与病变级别及转归的相关性。方法选取2010年1—12月在北京大学第一医院妇产科门诊就诊的年龄≤35岁、经病理诊断的CIN2患者36例,按照年龄将其分为〈30岁组（12例）和30-35岁组（24例）,采用免疫组化法对其宫颈活检组织进行p16^INK4a检测,并采用两个结果判断标准对患者的转归进行随访。结果CIN2组织中p16^INK4a阴性、弱阳性和阳性（〉50％）的表达率分别为11．1％（4／36）、8．3％（3／36）和80．6%（29／36）;美国下生殖道鳞状上皮病变项目（LAST projet）分流标准p16^INK4a连续弥漫全层阳性的表达率为63．9％（23／36）。其中年龄〈30岁组p16^INK4a〉50％阳性和弥漫全层阳性患者中,宫颈环状电切术（LEEP）后诊断为CIN3的比例分别为1／9和1／7;而30-35岁组两者的比例分别为4／18和3／16,两者比较,差异均无统计学意义（P〉0．05）。36例患者平均随访（13．4±3．9）个月,未发现病变进展。结论对CIN2组织中p16^INK4a阳性患者进一步行LEEP或锥切是必要的;p16^INK4a对预测CIN转归的意义仍需进一步研究。     

宫颈癌与人乳头状瘤病毒及相关基因的研究进展

人乳头状瘤病毒（Human Papillomavims，HPV）感染在宫颈癌发生发展过程中起重要作用。p16基因在细胞周期调控中发挥负反馈作用，是细胞周期依赖性激酶抑制剂，作用于细胞分化周期的G1-S期，负调节细胞增殖及分裂。c-myc基因是一种参与细胞分化和恶性增殖的核蛋白基因。p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，能调节细胞周期停滞和促进有DNA损害的细胞凋亡。脆性组氨酸三联体（FHIT）基因在调控细胞周期和诱导细胞凋亡方面发挥重要作用。survivin基因是凋亡抑制基因，是迄今发现的最强的凋亡抑制因子。综述宫颈癌与HPV感染及相关癌基因和抑癌基因的研究进展，对检测宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变、预测病变进展及判断预后等有潜在临床应用价值。     

p16~(INK4a)在液基细胞学筛查宫颈病变中高危人群的临床价值

目的:利用液基细胞学标本探讨p16INK4a在宫颈癌前病变及宫颈癌中的表达。方法:选取104例经活检证实的TCT阳性病例剩余标本,包括9例非典型鳞状细胞-意义不明(ASC-US)、54例低度鳞状上皮内病变(LSIL)、4例非典型鳞状细胞-不除外上皮内高度病变(ASC-H)、33例高度鳞状上皮内病变(HSIL)和4例鳞状上皮细胞癌(SCC),制作液基薄片进行p16INK4a免疫细胞化学检测,同时用基因杂交捕获法Ⅱ(HC-Ⅱ)检测高危人乳头瘤病毒(HR-HPV)DNA,探讨病毒负荷量与宫颈病变级别的关系。结果:p16INK4a在ASC-US、LSIL、ASC-H、HSIL和SCC中的表达率分别是22.2%、40.7%、50%、81.8%和100%。p16INK4a在ASC-US和HSIL之间、LSIL和HSIL之间表达有差异(P<0.003);结合组织学分析54例LSIL标本中p16INK4a阳性率,在炎症、CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ中的阳性率分别是28.6%,25.0%和91.7%,CINⅡ～Ⅲ中p16INK4a的阳性率明显高于炎症组和CINⅠ组,3组之间的差异有显著统计学意义(P<0.001);HR-HPV DNA的荷载量与宫颈病变级别无相关性。结论:p16INK4a在液基细胞学HSIL中高表达,是细胞学诊断为LSIL病例中筛查癌前病变高危人群有意义的生物标记物。     

p16基因与宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变诊断

p16基因是一种多肿瘤抑制基因,与多种肿瘤的发生密切相关.p16基因失活导致肿瘤的发生,其失活机制主要为甲基化、缺失及突变.宫颈癌是妇女常见肿瘤之一,发生机制尚不清楚.p16与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变(CIN)诊断相关性的研究中发现,p16基因的失活及P16的表达很复杂,p16基因在宫颈癌发生、发展中的作用还不清楚.有研究发现p16基因在宫颈癌发展中主要的失活形式是启动子甲基化,失活率随病情恶化而增加;而在人乳头状瘤病毒(HPV)感染的宫颈癌和CIN中,p16基因的缺失和突变是罕见事件,表现为过表达,几乎所有HPV阳性宫颈癌中p16表达阳性.为此对p16基因与宫颈癌、CIN的研究进展进行综述.     

p14ARF和p16在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变中的表达及意义

目的:探讨抑癌基因p14ARF与p16在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)组织中的表达及意义。方法:应用S-P免疫组化方法检测p14ARF、p16基因在8例正常宫颈组织、18例CIN1、35例CIN2/3和46例宫颈鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)中的表达。结果:正常上皮组织,p14ARF和p16无表达;46例SCC、35例CIN2/3中p14ARF和p16蛋白共表达阳性,且二者在SCC中表达显著高于CIN2/3(P<0.05);CIN1中p14ARF、p16表达阴性,仅1例CIN1中p14ARF在近基底细胞中呈弱阳性表达。在CIN2/3中,p14ARF表达局限于近基底膜处,p16则主要表达于上皮细胞的中、上层。p14ARF在低分化癌中和淋巴结转移癌中表达较高,而p16则在Ⅰ期SCC中表达较高。结论:p14ARF可能成为继p16之后更好的宫颈肿瘤标志物。     

宫颈癌与人乳头状瘤病毒及相关基因的研究进展

人乳头状瘤病毒(Human PapiUomavirus,HPV)感染在宫颈癌发生发展过程中起重要作用.p16基因在细胞周期调控中发挥负反馈作用,是细胞周期依赖性激酶抑制剂,作用于细胞分化周期的G1～S期,负调节细胞增殖及分裂.c-myc基因是一种参与细胞分化和恶性增殖的核蛋白基因.p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,能调节细胞周期停滞和促进有DNA损害的细胞凋亡.脆性组氨酸三联体(FHIT)基因在调控细胞周期和诱导细胞凋亡方面发挥重要作用.survivin基因是凋亡抑制基因,是迄今发现的最强的凋亡抑制因子.综述宫颈癌与HPV感染及相关癌基因和抑癌基因的研究进展,对检测宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变、预测病变进展及判断预后等有潜在临床应用价值.     

人卵巢浆液性囊腺癌中p16^INK4a基因失活机制探讨

目的：探讨人卵巢浆液性囊腺癌中p16^INK4a基因表缺失的机制,为p16^INK4a相关性基因治疗提供理论依据。方法：采和PCR、PCR－SSCP、甲基化特异性PCR和DNA测序等方法重点检测p16^INK4a蛋白表达缺失的卵巢浆液性肿瘤组织中p16^INK4a基因缺失、突变和5'-CpG岛甲基化,分析它们与肿瘤预后的关系。结果：43份p16^INK4蛋白表达阴性标本中检测到p16^INK4a基因纯合缺失4例,第1、2外显子各2例;第2外显子点突变2例,经DNA测定确定1例为第2外显子494位G→T变异,位于非编码区;1例为第2外显子343位G→T变异,相应的氨基酸变异为第115位缬氨酸（GTG）→亮氨酸（TTG）;应用MSP法检测出14例（32．6％）5'-CpG岛甲基化并经DNA测序证实。p16^INK4a蛋白表达阳性的14份标本中仅检测到1例（7．14％）5'-CpG岛甲基化,而未发现基因缺失和点突变证据。34例卵巢浆液性囊腺癌患者中p16^INK4a基因异常16例,较无异常18例预后更差（P＝0．0008）。结论：5'-CpG岛甲基化可能是卵巢浆液性囊腺癌中p16^INK4a基因表达缺失的主要原因,去甲基化治疗可能成为该类肿瘤一种有用的生物治疗方法。     

分析p16、p53及Ki-67在宫颈癌患者中的表达及联合检测的诊断价值

目的 探讨p16、p53及Ki-67在宫颈癌患者中的表达意义及三项指标联合检测的诊断效能。方法 选取2019年6月至2022年10月在桂林医学院附属医院就医并确诊为宫颈癌的140例患者纳入宫颈癌组,另选取60例经本院确诊的高级别鳞状上皮病变患者纳入宫颈上皮内病变组,均为CIN2。收集本研究纳入患者的病理组织标本并检测p16、p53及Ki-67阳性表达情况,明确p16、p53及Ki-67与宫颈癌患者病理特征的关系,分析p16、p53及Ki-67三项指标联合检测对宫颈癌的诊断价值。结果 宫颈癌组病理组织标本中p16、p53及Ki-67阳性表达率均明显高于宫颈上皮内病变组（均P <0.05）;宫颈癌组中不同年龄患者的p16、p53及Ki-67阳性表达对比差异均无统计学意义（P>0.05）,不同FIGO分期及淋巴结转移患者p16、p53及Ki-67阳性表达明显升高（均P <0.05）;p16、p53、Ki-67三项联合的诊断效能包括灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均明显高于单一指标的检测效能。结论 宫颈癌组织中p16、p53、Ki-67蛋白的阳性表达与宫颈癌患者病情的发...     

两种筛查宫颈肿瘤方法的比较:ELISA检测宫颈脱落细胞p16~(INK4a)蛋白与FQ-PCR检测8种共用型HPV DNA

目的:探讨用ELISA方法检测p16INK4a蛋白在宫颈脱落细胞的表达,筛查宫颈癌。方法:选取宫颈组织活检标本1523例,活检前用棉拭子从标本中获取宫颈脱落细胞。用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)法检测宫颈活检组织中8种亚型HR-HPV DNA,用ELISA方法检测宫颈脱落细胞中p16INK4a蛋白的表达。结果:HR-HPV DNA阳性率在CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ及宫颈癌中,分别为91.9%,92.8%,94.4%,91.7%,其阳性率与宫颈病变严重程度无显著相关(P=0.893);非肿瘤性病变人群HR-HPV DNA阳性率16.3%;FQ-PCR方法的特异性83.7%。ELISA方法检测宫颈脱落细胞中p16INK4a表达用于筛查宫颈癌及CIN的总体敏感性和特异性分别为87.4%和92.4%,且宫颈病变级别越高,p16INK4a表达越强(r=0.773,P0.001)。结论:FQ-PCR检测HR-HPV DNA用于筛查宫颈癌及CIN,敏感度高但特异性较低;ELISA检测p16INK4a蛋白表达具有较高的灵敏度和特异性,有望成为宫颈癌新的筛查方法在临床推广使用。     

TLR4、5、9的表达与宫颈病变的关系

目的探讨TLR4、5、9在正常宫颈、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌组织中表达及相关性。方法采用免疫组织化学方法检测正常、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌患者的宫颈组织病理石蜡切片中TLR4、5、9表达情况。结果 TLR4、5、9在宫颈细胞的细胞膜和胞浆中均有表达,随着宫颈病变程度增加,TLR4、5、9的表达逐渐增强,正常宫颈〈宫颈低度病变〈宫颈高度病变〈宫颈癌（P〈0.05）。结论 TLR4、5、9与宫颈癌的发生发展相关,宫颈TLR4、5、9的表达随宫颈病变级别升高而增加。     

宫颈癌及癌前病变中p16INK4A与HPV的关系

高危型人乳头瘤状病毒(HR-HPV)持续感染宫颈后,通过其基因产物干扰正常的细胞周期调节,导致细胞的连续增殖与恶性转化.p16INK4A基因产物是细胞周期素依赖性激酶抑制物(CDKI),负性调节细胞周期,由于HPV E7蛋白阻断了p16INK4A的细胞周期调节级联,因此在HR-HPV感染的宫颈癌及癌前病变组织中出现p16INK4A过表达.p16INK4A与HPV联合监测将提高宫颈癌筛查的有效性,有助于宫颈癌的诊断与鉴别诊断.     

转录因子NF-κB家族、STAT1、ELK1核表达与HPV16阳性宫颈癌发生发展的相关性及其预后意义

目的:探讨转录因子NF-κB家族、STAT1、ELK1在HPV16阳性宫颈癌中的核表达及其与宫颈癌发生、发展的关系,并分析其临床预后意义。方法:免疫组化法检测NF-κB家族、STAT1、ELK1在HPV16阳性的116例宫颈癌、26例HSIL、12例LSIL、24例正常宫颈组织及高危型HPV阴性的10例LSIL、27例正常宫颈组织中的核表达水平,比较不同HPV感染状态、各种类型宫颈组织中各转录因子的核表达差异,分析其与宫颈癌发生发展的相关性及其临床预后意义。结果:NF-κB家族成员c-Rel、p65、p50的核阳性表达率与宫颈病变程度呈正相关,STAT1的核阳性表达率与宫颈病变程度呈负相关,差异均有统计学意义(P0.05)。ELK1在正常宫颈组织中表达较低,在各组宫颈病变组织中表达无统计学差异(P=0.210)。HPV16早期感染组的c-Rel和p65阳性表达率明显高于正常对照组(P0.05);晚期感染组的NF-κB p50阳性表达率明显高于早期感染组(P0.05),c-Rel在晚期感染组也有显著升高(P0.05);晚期感染组的STAT1阳性表达率明显低于早期感染组(P0.05)。Logistic回归分析示,c-Rel、p65核表达与宫颈癌发生相关(P0.05),而c-Rel、p50、STAT1核表达则与宫颈癌发展相关(P0.05)。宫颈癌中NF-κB家族各成员核表达呈正相关(P0.05),而p65、p50与STAT1核表达呈负相关(P0.05)。c-Rel、p65分别与宫颈癌患者脉管浸润、宫旁浸润有关(P0.05)。生存分析示,p65、STAT1与宫颈癌患者生存预后相关,高p65核表达、无STAT1核表达者总体生存率较低(P0.05)。结论:各转录因子分别在宫颈癌发生发展的不同时期参与下游基因的调控,c-Rel、p65与宫颈癌发生相关,而c-Rel、p50、STAT1与宫颈癌发展相关。p65、STAT1可作为HPV16阳性宫颈癌预后预测因子。     

透明质酸在宫颈上皮及宫颈癌组织中的表达

目的 :探讨透明质酸 (HA)在正常宫颈上皮及宫颈癌中的表达及其与肿瘤发生发展的关系。方法 :用免疫组化法检测 5 9例宫颈浸润癌、35例宫颈上皮内瘤样病变 (CIN)及11例正常宫颈组织中HA和CD4 4v6的表达。结果 :正常宫颈上皮不表达HA。慢性炎症者上皮底层细胞以及细胞间质表达HA ,随病变加重及CIN发生 ,HA表达增强。癌旁组织的上皮细胞HA呈强阳性表达 ,伴有基质HA强阳性染色。癌细胞HA阳性率为 6 7.2 7% ,与病理类型有关 ,角化癌高表达 ,而腺癌不表达 ,在低分化鳞癌中多见不规则灶性HA阴性区。宫颈鳞癌的肿瘤基质HA表达普遍增强。肿瘤基质的HA表达与CD4 4v6呈正相关。结论 :正常宫颈上皮不表达HA ,但炎症与致瘤因素可促使HA表达 ,HA的代谢失衡可能与宫颈癌的发生及浸润行为有关