环维黄杨星D的前药改造及生物活性研究

目的通过对植物活性单体——环维黄杨星D的前药改造，以寻求疗效更好、治疗安全范围更宽的心血管药物。方法根据前药设计原理，设计合成目标化合物，并研究其生物活性。结果获得7个环维黄杨星D新衍生物，并经光谱证明其结构。结论选取部分环维黄杨星D新衍生物进行抗心律失常药理实验，结果表明部分化合物药理效果优于环维黄杨星D。     

环维黄杨星D对犬血流动力学及实验性心肌缺血的影响

目的:观察环维黄杨星D(Cyclovirobuxine-D,CVB-D)对犬血流动力学及实验性心肌缺血的影响.方法:采用颈动脉插管法观察CVB-D对正常麻醉犬血流动力学的影响,采用冠状动脉结扎法诱发家犬心肌缺血,观察静脉注射CVB-D对动物心肌缺血的影响.结果:CVB-D可降低正常麻醉犬心率(HR),收缩压(SP),左心室收缩压(LVSP),左心室终末舒张压(LVEDP)和左心室内压最大上升速率( dp/dtmax);减少犬冠脉结扎所致的心电图ST段偏移、T波增高、心肌梗死范围和磷酸肌酸激酶(CK)活性.结论:CVB-D对犬冠脉结扎所致的心肌缺血具有对抗作用.     

环维黄杨星D的药理及毒理研究概况

本文综述了环维黄杨星D的药理及毒理的实验研究概况。作为我国新近开发成功的治疗心脑血管疾病的新药,有着良好的应用前景。但对其毒理实验研究报道较少,有待于进一步深入研究,以期为临床合理应用提供药理学参考。     

环维黄杨星D对大鼠心脏功能及血压的作用

目的观察环维黄杨星D(CVB-D)对正常大鼠在体心脏功能和血压的调节作用。方法雄性SD大鼠灌胃给予CVB-D 3.35 mg·kg~(-1)·d~(-1),分别于给药2,4和6周后,用血流动力学方法观察大鼠的收缩压、舒张压、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力最大变化速率(±dp/dt_(max))以及心率。结果与对照组相比,灌胃给予CVB-D 6周后,大鼠LVSP增高,收缩压降低。而各时间点给药组LVEDP、±dp/dt_(max)、舒张压及心率均未发生明显改变。结论CVB-D对在体大鼠有一定的增强心脏功能和降低主动脉压力效应,同时不会引起心动过速。     

环维黄杨星D含量测定法改进研究

目的:改进2010年版《中国药典》一部环维黄杨星D的含量测定方法。方法:对2010年版《中国药典》一部环维黄杨星D含量测定法进行方法学验证,考察环维黄杨星D含量测定供试液稳定性,并采用LC-MS法对环维黄杨星D含量测定供试液进行分析。结果:该含量测定法中加入的醋酐与环维黄杨星D发生了反应,生成了环维黄杨星D的乙酰化产物。结论:控制该方法中冰醋酸的含水量(≤0.21%),不需加入醋酐即可准确测定环维黄杨星D含量。     

环维黄杨星D分散片的制备及其质量控制

目的研制环维黄杨星D分散片。方法采用高效液相色谱法对其含量进行质量控制。结果该制剂每片以环维黄杨星D计,其标示量均在90．0%～110．0%。结论本制剂工艺合理,质量控制可行。     

环维黄杨星D的结构改造及生物活性环维黄杨星D的结构改造及生物活性

目的通过对植物活性单体环维黄杨星D的结构改造，以寻求疗效更好、治疗安全范围更宽的心血管药物。方法根据合理药物设计原理，设计合成目标化合物，并研究其生物活性。结果获得10个环维黄杨星D新衍生物，经光谱证明了结构。结论选取部分环维黄杨星D新衍生物进行耐缺氧、抗心律失常药理实验，结果表明部分化合物药理活性优于环维黄杨星D。     

环维黄杨星D升高心肌细胞内游离钙浓度实验研究

观察了环维黄杨星D（CVB－D）对急性分离心肌细胞内游离Ca^2 浓度的影响。应用特异性荧光指示剂Fluo-3/AM负载细胞,用激光共聚焦显微镜检测胞内游离钙的变化。结果表明,CVB－D在10^-5,10^-4mol/L时均可升高心肌细胞内游离钙离子浓度,此作用随剂量增加而增加。因此,CVB－D具有升高心肌细胞内游离钙离子浓度的作用。     

环维黄杨星D对实验性心脏损害的保护作用

目的 :观察环维黄杨星D(CVB D)对实验性心律失常、心肌缺血的影响。方法 :分别以胺碘酮(15mg·kg-1,iv)、复方丹参注射液 (1.0g·kg-1,iv)为阳性对照 ,采用冠状动脉两步结扎法诱发家犬心律失常和大鼠静脉注射垂体后叶素 (0 .5 μg·kg-1)造成心肌损伤 ,观察CVB D(iv)对动物心律失常、急性心肌缺血 ,以及耐缺氧的影响。结果 :CVB D可减少犬冠脉结扎所致的室性早博和室性心动过速发生次数 ;抑制垂体后叶素引起的大鼠心电图ST段和T波抬高 ,大小剂量组间呈现量效关系 ;使小鼠耐缺氧的存活时间延长。结论 :CVB D对犬冠脉结扎所致的心律失常具有对抗作用 ;对大鼠心肌缺血损伤有一定的保护作用 ;增强小鼠的耐缺氧能力。     

环维黄杨星D抗心肌缺血PK-PD结合模型的研究

摘 要 目的： 应用药动学 药效学（PK-PD）结合模型的研究方法考察环维黄杨星D（CVB-D）在心肌缺血家兔体内的药动学和药效学之间的关系。方法: 以冠状动脉结扎方法制备家兔心肌缺血模型,运用微透析采样技术考察CVB-D经皮给药和灌胃给药后在心肌组织内的浓度变化,分时采血检测试验动物血浆中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)活性变化,用药物学软件拟合PK-PD模型,并计算主要参数。结果: 药理效应与药物浓度之间符合抑制性S型最大效应模型,并准确计算出PK-PD结合模型参数。结论: 建立了环维黄杨星D在心肌缺血家兔体内的PK-PD结合模型,得到药动学和药效学参数,Cp-E曲线以及各个药效指标在不同给药途径条件下的量效方程。     

环维黄杨星D对大鼠心肌肥厚的保护作用及机制研究

目的:探讨环维黄杨星D(Cvb-D)对甲状腺素诱导大鼠心肌肥厚的保护作用及机制.方法:除正常对照组外,各组每日均腹腔注射左旋甲状腺素(L-Thy)1 mg·kg-1,连续14 d,制备大鼠心肌肥厚模型.末次给药24 h后处死大鼠,计算大鼠心脏质量指数(全心质量/体质量,HW/BW)和左心室质量指数(左心室质量/体质量,LVW/BW),观察心肌组织病理形态学改变,并测定心肌组织中一氧化氮(NO)、一氧化氮合成酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的含量,评价Cvb-D对大鼠心肌肥厚的影响及可能机制.结果:与对照组比较,L-Thy模型组大鼠心脏质量指数明显升高,病理切片可见心肌肥厚改变,心肌NO、NOS和SOD含量显著降低,MDA显著增加.与模型组相比,Cvb-D中、高剂量组(12,24 mg·kg-1)均能明显降低小鼠HW/BW和LVW/BW,病理切片可见损害较模型组减轻,心肌NO、NOS、SOD含量显著升高(P<0.05),MDA含量显著下降(P<0.01).结论:环维黄杨星D对L-Thy诱导的大鼠心肌肥厚具有一定的保护作用,其作用机制可能与其抗心肌氧化损伤有关.     

环维黄杨星D的结构改造及抗脂质氧化活性研究

目的以20或21-氨基甾体化合物为先导化合物，对植物活性单体——环维黄杨星D进行结构改造，以寻求抗脂质氧化活性更强的心脑血管药物。方法根据合理药物设计原理，设计合成目标化合物，并研究其抗脂质氧化活性。结果获得4个环维黄杨星D新衍生物，并经光谱证明了结构。结论采用硫代巴比妥酸(TBA)法测定脂质过氧化物(MDA)，结果表明，部分化合物药理效果优于环维黄杨星D。     

环维黄杨星D对人正常肝细胞LO2的体外细胞毒性

目的观察环维黄杨星D对正常人肝细胞(L-O2)的体外细胞毒性作用。方法予以不同浓度的环维黄杨星D作用L-O2细胞,MTT法检测细胞增殖情况;AnnexinV+PI双染色流式细胞术测定细胞凋亡率;倒置显微镜观察细胞形态;用酶标仪检测乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平以及ATP酶活力。结果环维黄杨星D可显著抑制L-O2细胞的增殖,改变细胞形态,促进细胞凋亡和LDH释放,降低Na+、K+-ATP酶、Ca2+、Mg2+-ATP酶及Ca2+-ATP酶活性;但对MDA和SOD无显著影响。结论一定剂量环维黄杨星D对肝细胞L-O2有损伤作用,其机制可能与抑制ATP酶活力有关。     

环维黄杨星D治疗慢性稳定型心绞痛临床观察

目的：观察环维黄杨星D(黄杨宁)治疗慢性稳定型心绞痛的疗效和安全性，方法：将102例慢性稳定型心绞痛(中医病名胸痹)患随机分为两组，治疗组51例，黄杨宁片2mg，3次／日口服，对照组51例，复方丹参片，3片3次／日口服。治疗均为4周，结果：黄杨宁片与复方丹参片对慢性稳定心绞痛症状疗效总有效率为88．2％和64．7％，提示黄杨宁对心绞痛症状及心电图的疗效明显优于复方丹参片，中医症型对心脉瘀阻、痰阻壅塞、气阴两虚、心肾阴虚效疗较好。     

基因芯片技术研究环维黄杨星D对HK-2细胞毒性作用的机制

目的研究环维黄杨星D(CVB-D)对体外培养的人肾小管上皮细胞(HK-2)毒性作用的分子机制。方法利用基因芯片技术检测60μg.mL-1CVB-D作用于HK-2细胞48 h后基因表达的变化。结果 CVB-D对HK-2细胞凋亡相关通路Caspase cascade、FAS Signaling、p53 signaling pathway和Apoptosis有影响,并且上调了DIAB-LO,FADD和Gadd45a等促凋亡基因的表达。此外,差异表达的基因还涉及细胞周期、氨基酸代谢、DNA复制和HSP等方面。结论 CVB-D改变细胞凋亡、细胞周期及氨基酸代谢等相关基因表达可能参与其细胞毒性作用过程。     

环维黄杨星D对异丙肾上腺素致小鼠心肌肥厚保护作用的初步研究

目的：初步研究环维黄杨星D（Cvb—D）对小鼠心肌肥厚的保护作用。方法：皮下注射异丙肾上腺素（Iso）1mg·kg^-1,bid,连续14d,制备小鼠心肌肥厚模型,各治疗组分别给予环维黄杨星D（6,9,12mg·kg^-1）和阳性对照卡托普利（100mg·kg^-1）灌胃给药,末次给药24h后处死小鼠,测量小鼠心脏质量指数（全心质量／体质量）和左心室质量指数（左心室质量／体质量）,并观察心肌组织病理形态学改变,以评价Cvb—D对小鼠心肌肥厚的保护作用。结果：与空白对照组比较,Iso模型组小鼠心脏重量指数明显升高,病理切片可见心肌肥厚改变。与Iso组相比,Cvb—D高剂量组能明显降低小鼠心脏质量指数和左心室质量指数（P〈0．05或0．01）,病理切片可见损害较模型组减轻。结论：环维黄杨星D对Iso诱导的小鼠心肌肥厚具有一定的保护作用,其机制有待进一步研究阐明。     

环维黄杨星D聚乙二醇衍生物的测定及体外的稳定性研究

目的 建立测定环维黄杨星D-PEG10000(CVB-D-PEG)含量的方法,并研究其体外的稳定性.方法 采用HPLC法,色谱柱为C18柱,流动相为20 mmol·L-1磷酸氢二纳(磷酸调pH2.95)-乙腈(26:74),柱温为40℃,检测波长为210 nm.结果 CVB-D-PEG 0.15～4.80 mg·ml-1与峰面积有良好的线性关系(r2=0.9996);其在光照条件下,8 h内稳定,在水、甲醇溶液中72 h内稳定,在pH2、7、7.8的缓冲液中24 h内不稳定,pH5的缓冲液中24 h内较稳定;在人工胃液、大鼠胃肠共孵液中2.5 h内均不稳定,人工肠液中2.5 h内基本稳定.结论 所建方法能准确有效地测定CVB-D-PEG的含量,此药在酸碱环境中稳定性差.     

柱前荧光衍生化RP-HPLC测定环维黄杨星D含量

目的建立环维黄杨星D含量测定方法。方法环维黄杨星D同异氰酸萘酯反应后,RP-HPLC荧光法测定。色谱柱为C₁₈柱;流动相为甲醇-水(85∶15);流速:1 mL·min^-1;荧光检测激发波长305 nm,发射波长385 nm;柱温35℃。结果衍生化反应重复性好,RSD为1.21%,主峰与相关物质分离良好。结论本法简单、准确,可用于环维黄杨星D及其相关物质含量测定。