美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模型

用麻醉犬研究美托洛尔(Met)光学异构体药动学—药效学结合模型。结果表明,ig(+)-Met或(-)-Met后,其药动学符合二室模型,药动学参数V_d/F,CLs/F和AUC在两种Met之间有显著性差异。(+)-Met和(-)-Met的效应和血药浓度关系呈逆时针滞后环。引入效应室理论后,药效和效应室浓度之间的关系符合Sigmoid-E_max模型。应用CAPP软件进行模型拟合,血药浓度的预测值和药效的预测值皆与其实测值较为接近。(+)-Met抑制V_max,dp/dt_max及HR效应的Ce₅₀分别是(-)-Met的3.7,6.8,6.3倍,证实(-)-Met对犬心脏的抑制作用强于(+)-Met。     

L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱损伤离体大鼠心肌的保护作用

在离体大鼠心脏观察了L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱 (LPC) 损伤心肌作用的影响. LPC(5 μmol·L^-1) 引起心率减慢, 冠脉流量减少, 心脏功能降低 (LVP和LV dp/dt_ma下降) 及肌酸激酶 (CPK) 释放增加. 30 μmol·L^-1 L-精氨酸能促进心率恢?复, 增加冠脉流量和改善心脏功能, 但仅LV dP/dt_max恢复显?示统计学差异; 300 μmol·L^-1 L-精氨酸能显著改善心脏功能, 促进心率和冠脉流量的恢复, 减少CPK释放. 结果提示: L-精氨酸对LPC所致心肌损伤具有一定的保护作用.     

蝙蝠葛酚性碱对离体大鼠心肌顿抑的保护作用

目的　探讨蝙蝠葛酚性碱(PAMD)对离体大鼠心肌顿抑的作用。方法　采用缺血10min后再灌注30min造成心肌顿抑模型(S) ,灌流液中加0.5mg·mL^-1 PAMD(P)组同样缺血再灌注。结果　灌注末S组LVSP ,+dp/dt_max和-dp/dt_max分别降至预灌末的49% ,53%和58% ,LVEDP则增至422% ;心肌钙含量为(514±142 ) μg·g^-1 (干重) ;出现可逆性心肌超微结构损伤。而P组再灌注末LVSP ,LVEDP ,+dp/dt_max和-dp/dt_max恢复为预灌末值的70% ,205% ,78%和79% ;心肌钙为(316±84) μg·g^-1 (干重) ;以上变化均有显著差异。结论　PAMD对离体大鼠顿抑心肌有保护作用     

氧氟沙星对映体在经不同诱导剂诱导的大鼠肝微粒体中的葡醛酸化代谢

为评价氧氟沙星（OFLX）对映体葡醛酸化代谢的立体选择性,采用手性HPLC法测定大鼠肝微粒体孵育液中OFLX对映体. 结果显示：经苯巴比妥（PB）和β-萘黄酮（BNF）诱导的不同葡醛酸转移酶（UDPGT）亚族对OFLX对映体葡醛酸化代谢有不同的影响. 在所试验的对照,PB或BNF诱导的微粒体中S-（-）-和R-（+）-OFLX之间,K_m和V_max无显著性差异;但PB组中S- （-）-和R-（+）-OFLX的K_m和V_max与对照组或BNF组相应的对映体比较有显著性差异;OFLX对映体之间的Cl_int在对照组与BNF组没有显著性差异;而在PB组则有显著性差异. 另外BNF组的Cl_int较对照组和PB组分别有显著性差异. 因此,经PB诱导的UDPGT亚族对S-和R-OFLX的Ⅱ相代谢存在立体选择性,并主要是由于其催化部位的差异引起了内在清除率的变化.     

IQ23 对豚鼠心室肌细胞钙通道和CHO H10细胞异源表达的钙通道α1亚单位的作用

应用膜片钳全细胞记录技术, 观察了具有正性肌力作用的苄基异喹啉衍化物IQ₂₃,即1-〔对甲氧苄基-2-（N-苄基, N-甲基)〕-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐,对豚鼠心室肌分离细胞的Ca²⁺通道, 以及CHO H₁₀细胞表达的Ca²⁺通道α₁亚单位的作用. 结果显示, 当豚鼠心室肌细胞从保持电位(V_h)-50 mV除极至测试电位(V_t)0 mV时, IQ₂₃ 3, 10 μmol·L^-1分别使Ca²⁺电流(I_Ca)由对照的(0.47±0.23) nA增至(0.57±0.23)和(0.79±0.31) nA (P<0.05). 在CHO H₁₀细胞V_t 为20 mV时, IQ₂₃ 10 μmol·L^-1电压依赖性的增强Ba²⁺电流(I_Ba), I_Ba从(0.45±0.10) nA增至(0.67±0.20) nA (V_h=-80 mV), 或从(0.43±0.08) nA增至(0.60±0.14) nA (V_h=-40 mV). IQ₂₃ 10和30 μmol·L^-1还分别使电流-电压曲线的峰值和失活曲线的半失活电位向负膜电位方向移动. 实验结果表明, IQ₂₃通过作用于通道的α₁亚单位, 对心肌L型Ca²⁺通道产生电压依赖性激动作用, 此作用为其正性肌力效应提供了部分解释.     

双苯氟嗪在体外对离体豚鼠乳头肌电生理的影响

用细胞内微电极技术记录正常和部分除极豚鼠乳头肌动作电位, 研究双苯氟嗪(3-30 μmol· L^-1)对豚鼠乳头肌细胞电生理的影响. 结果表明,双苯氟嗪轻度缩短正常乳头肌动作电位的平台期(PPD), 50%和90%复极化时程(APD₅₀和APD₉₀),但对静息电位(RP),动作电位幅度(APA),超射(OS) 和 0 相最大上升速率(V_max)均无显著影响.在高K+部分去极化的豚鼠乳头肌标本, 双苯氟嗪可轻度降低慢反应动作电位的OS,APA和V_max,并缩短PPD, APD₅₀和APD₉₀, 对RP同样无显著影响. 在相同浓度下, 双苯氟嗪对离体豚鼠乳头肌动作电位的影响与氟桂利嗪无显著差别.提示双苯氟嗪在较高浓度时,可轻度缩短豚鼠乳头肌的复极过程及降低部分除极乳头肌的OS, APA和V_max.     

19F体内核磁共振技术观测5-氟尿嘧啶在小鼠植入肿瘤中的摄取与代谢

应用体内¹⁹F NMR谱观察并定量评价了5-氟尿嘧啶(5-FU)在荷S180瘤和B16瘤小鼠肿瘤内的摄取和代谢动力学过程. 5-FU 200 mg·kg^-1 iv后，药物在S180和B16瘤内的主要产物为其活性产物氟代核苷/核苷酸(FNUC)，同时可检测到少量的降解产物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)和α-氟-β-脲基丙酸(FUPA). 在S180瘤内，5-FU摄取，消除以及FNUC的生成有较大的个体变异， 5-FU的消除半衰期t_1/2ke 41.5-84.8 min, FNUC生成t_1/2r为26.0-91.9 min. 当甲氨蝶呤(MTX)与5-FU合用时，5-FU在S180瘤内的活化代谢过程明显加快，t_1/2ke缩短为29.9-43.4 min, FNUC的生成速率显著提高，生成量增加. 5-FU在B16瘤内的摄取及代谢过程的个体波动较小，其t_1/2ke为39±5 min, FNUC的生成t_1/2r为60±7 min, 在B16瘤内，MTX的合用不能明显加快5-FU转化为FNUC的反应，也不改变5-FU在瘤内的消除模式. 上述结果表明，5-FU对肿瘤的化疗作用与肿瘤灌注5-FU在瘤组织内的摄取和活化代谢过程密切相关，亦可受到合用药物的影响.     

药物吸收速率常数的一种简便计算法

本文提出了一种计算药物吸收速率常数k_a的简便算法。该法利用血药浓度-时间曲线的特征值(峰值C_max、达峰时t_m及转折值c₁)来直接计算k_a。计算公式如下:式中K为药物消除速率常数。理论上,对于一室开放形模型,按(1)式计算k_a是精确的;对于二室模型则仅提供k_a的一个初步估计。实践上,按(1)式计算k_a,其精确程度不仅依赖于所用的模型,而且依赖于该式中所含的各个参数的估计。     

阿奇霉素分散片人体药动学及生物等效性研究

目的 研究阿奇霉素分散片健康人体的药动学与生物等效性。方法 20名男性健康志愿者随机交叉口服阿奇霉素分散片受试制剂和参比制剂各500 mg,采用高效液相色谱-质谱法(LC-MS)测定血药浓度。以DAS 2.0软件计算其药动学参数,考察其生物等效性。结果 受试制剂和参比制剂阿奇霉素AUC_0-168分别为(8.98±1.74) mg·h·mL^-1和(8.75±1.60) mg·h·mL^-1,C_max分别为(0.81±0.14) mg·mL^-1和(0.80±0.14) mg·mL^-1,t_1/2分别为(48.16±11.10) h和(51.1±7.60) h,T_max分别为(1.80±0.86) h和(1.82±0.92) h,受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(103.4±20.2)%。结论 阿奇霉素分散片受试制剂和参比制剂具有生物等效性。     

外消旋普罗帕酮在经诱导的大鼠肝微粒体中N-去丙基化的立体选择性

采用对照及β-萘黄酮(β-NF)或地塞米松(Dex)诱导的大鼠肝微粒体,应用GITC柱前衍生化,反相高效液相色谱法研究了消旋普罗帕酮〔(R/S)-PPF〕体外代谢的立体选择性. 实验结果表明,在Dex,β-NF诱导的微粒体中有N-去丙基普罗帕酮生成。在β-NF,Dex预处理组,(R/S)-PPF低浓度时的经肝微粒体代谢具有立体选择性,R(-)对映体的清除大于S(+)对映体,高浓度时的代谢无立体选择性. R(-)对映体的K_m值显著低于S(+)对映体,而V_max值无显著性差异. 在Dex预处理组中的立体选择性大于β-NF组. 在对照组中代谢无立体选择性,且K_m,V_max值均小于β-NF,Dex预 处理组。结果提示,CYP1A,CYP3A4亚族对普罗帕酮(PPF)的N-去丙基化有贡献. (R/S)-PPF的N-去丙基化具有浓度依赖性的立体选择性.     

环维黄杨星D对大鼠心脏功能及血压的作用

目的观察环维黄杨星D(CVB-D)对正常大鼠在体心脏功能和血压的调节作用。方法雄性SD大鼠灌胃给予CVB-D 3.35 mg·kg~(-1)·d~(-1),分别于给药2,4和6周后,用血流动力学方法观察大鼠的收缩压、舒张压、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力最大变化速率(±dp/dt_(max))以及心率。结果与对照组相比,灌胃给予CVB-D 6周后,大鼠LVSP增高,收缩压降低。而各时间点给药组LVEDP、±dp/dt_(max)、舒张压及心率均未发生明显改变。结论CVB-D对在体大鼠有一定的增强心脏功能和降低主动脉压力效应,同时不会引起心动过速。     

人参茎叶皂苷预适应对自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究人参茎叶皂苷(GSLS)预适应对自发性高血压大鼠(SHR)心肌缺血再灌注损伤(I-R)的保护作用及可能机制。方法SHR于I-R造模前每日1次灌胃给予GSLS50和100mg.kg-1,连续3周,于缺血40min和再灌注30min内测定大鼠血压、心功能和心脏血流动力学指标,生化方法测定心肌ATPase酶、乳酸脱氢酶(LDH)和超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)和NO含量,镉血红素饱和法测定心肌和肝脏金属硫蛋白(MT)含量,免疫组化方法测定细胞热休克蛋白70(HSP70)表达。结果GSLS50和100mg.kg-1预适应组显著改善I-R损伤SHR的心率、左室内压峰值和左室内压最大变化速率(±dp/dtmax),明显提高心肌ATPase活性,减少LDH漏出,提高心肌SOD活性,增加NO含量,降低MDA含量,增加心肌和肝脏MT含量,增加心肌HSP70阳性细胞百分数。结论GSLS预适应对心肌I-R损伤具有保护作用,其作用机制与改善SHR心肌舒缩功能,改善心肌代谢,增强抗氧化活性和诱导内源性心肌保护物质的释放有关。     

蟾酥对豚鼠心脏电生理的影响

目的探讨蟾酥对豚鼠心脏的急性毒性。方法豚鼠一次性ig给予蟾酥125和250 mg·kg-1,记录心电图并监测左心室内压力上升最大速率(dp/dtmax),最大收缩压(Pmax),心率血压乘积(RPP)和心室最小舒张压(Pmin)。结果蟾酥使豚鼠心电图发生显著改变;与正常对照组P-R间期(27.8±5.1)ms相比,蟾酥125和250 mg·kg-1组显著延长,分别为44.5±7.2和(57.1±8.9)ms(P<0.01);蟾酥也引起心电图QRS时程增宽和心率加快;dp/dtmax,Pmax和RPP显著下降以及Pmin显著升高(P<0.05)。与阳性对照地高辛300mg·kg-1相比,蟾酥组P-R间期,QRS时程,dp/dtmax,Pmax,RPP和Pmin无显著性差异,但心率显著增快(P<0.01)。结论蟾酥导致豚鼠心律失常和心功能下降。     

贝那普利对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡及左心室重构的影响

目的探讨贝那普利对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡及左心室重构的作用及其机制。方法 SD大鼠ip给予链脲佐菌素制备糖尿病模型。实验分为正常对照组、糖尿病模型组和贝那普利治疗组。贝那普利治疗组大鼠ig给予贝那普利10mg.kg-1,每天1次,连续12周。测定心脏质量指数、左心室内压最大上升和下降速率(±dp/dtmax)、左心室压(LVP)、左心室舒张末压(LVEDP)、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平;取左心室心肌,用TUNEL方法检测心肌细胞凋亡及凋亡相关基因Fas配体(FasL)mRNA及蛋白表达。结果与正常对照组相比,糖尿病模型组大鼠血浆AngⅡ水平明显增高,从440±20增高到(863±38)ng.L-1(P<0.05);LVP从19.3±0.5明显降低到(14.7±1.2)kPa(P<0.05);+dp/dtmax从1020±55降低到(778±80)kPa.s-1(P<0.05);-dp/dtmax从705±44降低到(420±62)kPa.s-1(P<0.01);LVEDP从0.13±0.06升高到(0.50±0.09)kPa(P<0.05);心脏质量指数明显升高,从2.93±0.10升高到(4.13±0.18)mg.g-1(P<0.01);心肌细胞凋亡数目增多,凋亡率从(0.5±0.3)%明显增加到(23.1±1.6)%(P<0.01),FasL基因和蛋白表达显著增强(P<0.01)。与模型组相比,贝那普利组大鼠连续12周ig给予贝那普利后,AngⅡ水平从863±38明显降低到(619±24)ng.L-1(P<0.05);LVP从14.7±1.2明显升高到(17.6±0.8)kPa(P<0.05);+dp/dtmax从778±80明显升高到(913±58)kPa.s-1(P<0.05),-dp/dtmax从420±62明显升高到(574±54)kPa.s-1(P<0.05),LVEDP从0.50±0.09明显降低到(0.28±0.47)kPa(P<0.05),心脏质量指数从4.13±0.18明显降低到(3.42±0.13)mg.g-1(P<0.05);心肌细胞凋亡数目减少,从(23.1±1.6)%降低到(17.1±1.0)%(P<0.05);FasL基因和蛋白表达均明显下调(P<0.05)。结论贝那普利的干预可以抑制糖尿病心肌细胞凋亡,改善心室重构,保护心脏功能。其机制可能与下调凋亡相关基因FasL表达有关。     

前列腺素介导缓激肽诱导预适应对缺血再灌心肌的保护作用(英文)

在大鼠离体心脏观察了前列腺素介导缓激肽诱导的预适应对缺血再灌心肌的保护作用．３０ｍｉｎ缺血和３０ｍｉｎ再灌引起心功能降低（左室内压和左室内压最大上升速率下降）,冠脉流量和心率降低以及肌酸激酶（ＣＰＫ）释放增加．缺血预适应（５ｍｉｎ缺血,５ｍｉｎ再灌,重复３次）能显著改善心功能,促进心率和冠脉流量的恢复,减少ＣＰＫ释放．其作用不受吲哚美辛（１０μｍｏｌ·Ｌ－１预先灌流３０ｍｉｎ）影响．预先用缓激肽（０．５μｍｏｌ·Ｌ－１）处理５ｍｉｎ产生缺血预适应样心肌保护作用,表现为促进心功能恢复,减少ＣＰＫ释放．该作用被预先灌流吲哚美辛取消．对照组,缺血再灌组,缓激肽组,吲哚美辛加缓激肽组的ＣＰＫ分别为（０．２８±０．０３）,（２．２３±０．０６）,（０．３９±０．０９）,（１．８７±０．０５）μｍｏｌ·ｍｉｎ－１·ｇ－１湿组织．结果提示：缓激肽诱导预适应对缺血再灌心肌的保护作用与促前列腺素生成有关     

甲氧滴滴涕及其代谢产物2,2-二(4-羟基苯基)-1,1,1-三氯乙烷在大鼠体内的毒代动力学

目的探讨甲氧滴滴涕(MXC)及其代谢产物2,2-二(4-羟基苯基)-1,1,1-三氯乙烷(HPTE)在大鼠体内的毒代动力学。方法雄性SD大鼠单次ig给予MXC 500 mg.kg-1染毒后,于不同时间点收集血液样本。应用高效液相色谱-紫外法测定大鼠血浆中MXC和HPTE的含量,用DAS 2.0软件的房室模型进行拟合,计算代谢动力学参数。结果 MXC的毒代动力学参数血浆最大浓度(cmax)为(5.52±1.21)mg.L-1;分布半衰期(t1/2α)为(4.12±1.21)h;消除半衰期(t1/2β)为(22.54±6.31)h;曲线下面积〔AUC(0-t)〕为(65.97±17.94)mg.h.L-1;AUC(0-∞)为(69.06±18.61)mg.h.L-1;清除率(Cl)为(7.94±2.31)L.h-1.kg-1;和表观分布容积(V)为(66.16±20.21)L.kg-1。代谢产物HPTE的毒代动力学参数cmax为(1.32±0.37)mg.L-1,t1/2α为(3.13±0.91)h;t1/2β为(31.12±10.91)h,AUC(0-t)为(14.69±2.99)mg.h.L-1,AUC(0-∞)为(17.23±3.66)mg.h.L-1,Cl为(30.14±6.09)L.h-1.kg-1,V为(232.55±36.44)L.kg-1。结论 MXC及其代谢产物HPTE的毒代动力学均符合二室模型。MXC和HPTE的清除半衰期均较长,易发生体内蓄积。     

制备大鼠离体心脏损伤模型的最佳缺血再灌注时间

目的 探索离体心脏最佳缺血再灌注(I/R)时间,增加制备可用于心肌保护药物的方法筛选的离体心脏I/R模型的成功率。方法 采用Langendorff离体心脏恒压灌流模式,缺血31 min后,分别于再灌5, 10, 20和30 min时测定心电图、左心室压力(LVP)、冠脉流量(CF)、左心室舒张末期压(LVEDP)和收缩末期压(LVESP);观察心律失常发生率,计算左心室发展压(LVDP)、收缩期舒张期左心室内最大上升/下降速率(±dp/dt_max)和心率(HR)。结果 离体心脏再灌后HR和CF低于停灌前,差异显著(P<0.05);停灌期间,LVEDP升高,心肌挛缩。再灌时90%心脏可成功自主复跳,100%复跳心脏出现心律失常(室速或室颤),持续约5~10 min。再灌后LVDP下降、左心室最大舒缩速度下降。结论 停灌31 min,再灌30 min可成功制备出用于药物筛选的离体心脏I/R损伤模型。     

咪达唑仑片在中国维吾尔族和汉族健康人体的药动学比较

目的研究健康维吾尔族和汉族志愿者单剂量口服咪达唑仑片的药动学。方法维吾尔族、汉族健康志愿者各10名,男、女各半,单剂量口服15 mg咪达唑仑片后,用HPLC法测定咪达唑仑的血浆浓度,运用DAS 2.0程序以非室模型拟合药动学参数,并对药动学参数进行独立样本t检验和非参数Mann-Whitney U test检验,以判断药动学是否存在显著性的民族差异。结果单剂量口服15 mg咪达唑仑片后,维吾尔族志愿者的主要药动学参数分别为:ρmax(124.8±50.0)μg.L-1,tmax(0.8±0.5)h,t1/2z(1.9±0.7)h,MRT0-12 h(2.8±0.8)h,CL/F(0.9±0.4)L.h-1.kg-1,Vz/F(2.3±0.7)L.kg-1和AUC0-12 h(343.2±150.9)μg.h.L-1。汉族健康受试者的主要药动学参数分别为:ρmax(103.1±26.4)μg.L-1,tmax(1.5±0.7)h,t1/2z(3.0±0.8)h,MRT0-12 h(3.6±0.4)h,CL/F(0.7±0.2)L.h-.1kg-1,Vz/F(2.7±0.8)L.kg-1和AUC0-12 h(368.8±103.4)μg.h.L-1。经检验,维吾尔族的tmax、t1/2z和MRT0-12 h比汉族的短,差异有显著性统计学意义,其余参数的民族差异无显著性统计学意义。两个民族的部分受试者的药-时曲线有双峰。结论单剂量口服咪达唑仑片后,汉族和维吾尔族健康志愿者的药动学存在较大的个体差异,且消除速率的民族差异有显著性统计学意义,临床应用时应注意个体化给药。