线粒体ATP敏感性钾通道与心脏缺血预适应

关于心脏缺血预适应的研究较多，其机制尚不清楚，但ATP敏感性钾通道（KATP）的参与已被肯定。以往认为，心脏缺血预适应是细胞膜上钾通道开放诱导所产生，但近年来的多项研究表明是线粒体内膜ATP敏感性钾通道（mitoKATP)的作用。我们就缺血预适应目前研究现状、mitoKATP开放产生缺血预适应的证据、可能机制及mitoKATP的调节进行综述，以期找到理想的mitoKATP开放剂，通过药理干预达到类似缺血预适应的心脏保护作用。     

线粒体ATP敏感性钾通道与心脏缺血预适应

关于心脏缺血预适应的研究较多,其机制尚不清楚,但ATP敏感性钾通道（K     

ATP敏感性钾通道在大鼠心肌缺血预处理中的作用

目的：研究ＫＡＴＰ通道在离体大鼠心脏缺血预处理中的作用。方法：取雄性ＳＤ大鼠心脏行Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ灌流。以３ｍ ｉｎ 全心缺血加５ｍ ｉｎ 复灌重复３次为预处理,灌流３０ ｍ ｉｎ 作为对照,同时灌以ＫＡＴＰ通道阻断剂优降糖（１０ μｍ ｏｌ／Ｌ）或开放剂吡那地尔（５０ μｍ ｏｌ／Ｌ）。然后以结扎左冠状动脉２０ ｍ ｉｎ,复灌６０ ｍ ｉｎ 作为缺血复灌,以心肌梗塞范围和心律失常评分作为指标,观察药物对预处理的心肌保护作用的影响。结果：优降糖可阻断缺血预处理的作用,而吡那地尔则不能模拟缺血预处理,但是在缺血期间吡那地尔对心肌有保护作用。结论：ＫＡＴＰ通道很可能参与了大鼠心肌缺血预处理的心肌保护机制,但不是触发因素     

线粒体ATP敏感性钾通道与心肌保护

线粒体ATP敏感性钾通道发现已10余年,因其特异开放剂和抑制剂的发现，使研究不断深入，其在抗心肌肥大和抗凋亡等心肌保护方面，尤其是预适应心肌保护作用日益突出,但其相关的信号通道及调控仍未完全清楚，本文就此展开综述。     

线粒体ATP敏感钾通道研究进展

1983年Noma利用膜片钳技术发现[1],在豚鼠心室肌膜存在一类K+通道,它们主要受细胞内ATP浓度的调节.这类通道被定名为ATP敏感性(或依赖性)K+通道.后进一步发现了多种组织线粒体内膜上存在ATP敏感性钾通道[2,3].     

线粒体ATP敏感性钾通道与心肌保护

线粒体ATP敏感性钾通道发现已10余年,因其特异开放剂和抑制剂的发现,使研究不断深入,其在抗心肌肥大和抗凋亡等心肌保护方面,尤其是预适应心肌保护作用日益突出,但其相关的信号通道及调控仍未完全清楚,本文就此展开综述。     

胞膜和线粒体ATP敏感性钾通道在心肌保护中的作用

自Noma1983年发现在豚鼠心室肌存在ATP敏感性钾通道以来，大量研究显示在胰腺β细胞、骨骼肌细胞、血管和其它平滑肌细胞、神经细胞、内皮细胞以及肾上皮细胞等多种组织中均有此类通道。它们主要受细胞内ATP浓度的调控^[1]，这类通道被命名为ATP敏感性（或依赖性）K^ 通道（KATP通道）。该通道在上述组织生理活动的调节中起重要作用。1991年Inoue等应用膜片钳（patch clamp)技术首次发现在大鼠肝细胞线粒体内膜上有对ATP敏感的钾离子通道^[2]。而后，又有实验证实牛心肌细胞的线粒体内膜也有KATP通道^[3]。令人感兴趣的是，线粒体的KATP（mitoKATP)通道除具有与胞膜KATP（cellKATP)通道相似的一些特性和作用外，对组织细胞还有某些特殊意义。本文就cellKATP和mitoKATP通道生理特性和作用以及它们的心肌保护效应作一综述。     

ATP敏感性钾通道研究进展

ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive K^ channels，KATP通道)是电压非依赖性的、配体门控通道，由Noma于1983年首先在豚鼠的心肌细胞上发现。随后的研究证实，此通道也存在于血管、胰腺、骨骼肌、神经元等其他组织。KATP通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰岛素分泌，因此，KATP通道成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的一个治疗学靶点。     

线粒体钙激活及ATP敏感钾通道在肢体远距预处理心肌保护中的作用

目的 研究心肌细胞线粒体钙激活钾通道（MitoKCa）与线粒体ATP敏感钾通道(MitoKATP)在肢体远距预处理（RPC）心肌保护中的作用。方法 雄性SD大鼠72只,分为9组：单纯缺血复灌（I/R）组、RPC组、MitoKATP 开放剂（DZ）组、MitoKCa 开放剂NS1619组、MitoKCa 开放阻断剂RPC+paxilline组、MitoKATP 开放阻断剂RPC+5-HD (5 hydroxydeconate)组、RPC+NS1619+5 HD组、RPC+paxilline+DZ组和RPC+paxilline+5 HD组,每组8只。RPC模型用结扎大鼠股动脉5min,松开复灌5min,共4个循环的方法制备。各组I/R模型通过结扎离体心脏冠状动脉前降支30min,松开复灌120min进行制备。检测各组心脏血流动力学变化,TTC染色法测量心肌梗死面积,可见分光光度法检测冠脉流出液中LDH含量。结果 与I/R组相比,NS1619（10μmol/L）和DZ（50μmol/L）作用与远距预处理RPC组相似,改善复灌后心功能,减小心肌梗死面积,抑制了LDH释放(P<0.01),但与 RPC组相比差异无统计学意义（P>0.05）。给予Paxilline（1μmol/L）或 5-HD (100μmol/L）,取消了RPC的心肌保护作用 (P<0.01)。阻断MitoKCa和MitoKATP中的一种通道,开放另一种通道仍可起到心肌保护作用,且与RPC组无明显差异(P＞0.05);同时给与两种通道的阻断剂,发现与单独阻断一种通道相比,心肌细胞损伤程度加大 (P<0.01)。 结论 心肌细胞线粒体钙激活钾通道MitoKCa和线粒体ATP敏感钾通道MitoKATP开放都参与了RPC的心肌保护作用,两者发挥作用的方式可能是相互独立的,但作用结果具有协同性。     

线粒体ATP敏感的钾通道和缺血再灌注损伤

细胞上存在两种ATP敏感的钾通道,一是位于细胞膜上的ATP敏感的钾通道;二是位于线粒体膜上的ATP敏感的钾通道。最近的药理学和分子生物学研究认为线粒体ATP敏感的钾通道开放对器官缺血再灌注损伤有保护作用。这些研究表明线粒体ATP敏感的钾通道在器官保护中具有关键作用。本文介绍了线粒体ATP敏感钾通道的结构和生理学特性,线粒体在缺血再灌注损伤中的生理变化及可能的机制,还有在器官保护中的研究进展。     

选择性激活线粒体ATP敏感性钾通道抗心肌缺血作用的药理学特征

冠心病严重危害人类健康,是影响生存率和死亡率的主要原因之一,人们一直试图寻找一种能对冠心病心肌缺血产生确切保护作用的药物。目前使用的抗心肌缺血药物主要有硝酸酯类、钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂,由于这些药物不同程度的具有耐药、低血压、和负性肌力作用,使临床应用受     

线粒体ATP敏感性钾通道及其神经保护作用机制的研究进展

大量药理学和生物学研究已证实,ATP敏感性钾通道（KATP）的开放在多种组织细胞损伤中发挥着重要的保护作用,其对脑的保护作用研究正逐渐成为研究热点.目前发现细胞上主要存在两种KATP：质膜表面KATP（sKATP）和细胞质内的线粒体膜KATP（mitoKATP）.已有研究证明,mitoKATP对KATP开放剂的敏感程度是sKATP的近2000倍,这预示着mitoKATP在脑保护作用中可能发挥着更大的作用.     

ATP敏感性钾通道与缺血性脑损伤

以往人们一直认为ＡＴＰ仅作为细胞内能量贮存的主要化合物而参与机体的能量供应 ,几乎未考虑到细胞内ＡＴＰ([ＡＴＰ]ｉ)可能是正常条件下许多细胞功能的信息调节剂。1983年 ,Ｎｏｍａ首先在心肌细胞膜上发现了一种受细胞内ＡＴＰ浓度调节而开放和关闭的钾通道 ,称为ＡＴＰ敏感性钾通道。以后先后在胰腺 β细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经系统及周围神经均发现了类似的通道。ＫＡＴＰ通道可能参与细胞兴奋与细胞内代谢间的信息传递 ,并与激素分泌、血管扩张、骨骼肌细胞的兴奋性、神经细胞膜的超极化和神经递质的释放等功能有关。1　ＫＡＴ…     

吡格列酮预处理对大鼠缺血/再灌注心肌细胞凋亡及线粒体ATP敏感性钾通道的影响

目的:观察吡格列酮(Pio)对在体大鼠心肌缺血/再灌注心肌细胞凋亡及线粒体ATP敏感性钾通道影响,探讨Pio对心肌缺血损伤保护作用及其机制. 方法: 24只SD大鼠随机分为假手术组(SO组),缺血/再灌注组(I/R组),Pio预处理组(Pio组)和线粒体ATP敏感性钾通道阻滞剂5-羟基葵酸(5-HD) Pio组(5-HD Pio组)4组. 各组于缺血/再灌注前24 h尾静脉注射相应溶媒及药物,5-HD Pio组注入5-HD 10 mg/kg 30 min后再给予Pio 3 mg/kg;Pio组只注入Pio 3 mg/kg;SO组不结扎前降支,4 h后取出心脏;余三组结扎前降支30 min,再灌注4 h后取出心脏. 用透射电镜观察心肌线粒体超微结构的改变;采用TUNEL法和免疫组化法检测缺血心肌细胞凋亡和Bcl-2,Bax,Caspase-3蛋白的表达以及RT-PCR法测Fas mRNA的表达. 又另取18只SD大鼠随机分成SO,I/R和Pio组,行心肌梗死范围的测定. 结果:①与I/R组相比,Pio组线粒体损伤程度明显减轻;②与I/R组(34.93±5.55)%相比,Pio组(20.24±3.93)%心肌梗死范围明显减少(P＜0.05);③与I/R组相比,Pio组能明显增加Bcl-2蛋白的阳性细胞指数(P＜0.05),降低心肌细胞凋亡率(P＜0.05)及Bax, Caspase-3蛋白的阳性细胞指数(P＜0.05),下调Fas mRNA的表达水平. I/R组与5-HD Pio组相比,差异无统计学意义(P＞0.05). 结论:Pio预处理可通过保护心肌线粒体结构,减少心肌细胞凋亡及梗死范围,保护缺血心肌损伤作用可被线粒体ATP敏感性钾通道阻滞剂所对抗.     

线粒体膜通透性转换孔及其受线粒体ATP敏感性钾通道开放的影响作用机制

线粒体膜通透性转换孔(MPTP)开放是引起线粒体死亡的关键事件,多种因素可引起MPTP开放,其中线粒体ATP敏感性钾离子通道开放对MPTP的影响作用尤其受到学者的关注,在心肌细胞缺血损伤的不同时间作用不同,其作用介质与细胞内Ca2+浓度、线粒体跨膜电位、活性氧簇等有一定关系.     

线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道与心肌预适应

近年来大量的研究提示,应用钾通道开放剂(PCOs)与缺血预适应(IPC)同样具有明显的抗心肌缺血再灌注损伤的作用,而线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道(mitoKATP)在其中起着重要的作用,其机制尚未明了,可能与以下三方面有关:减少线粒体Ca2+超载,调节线粒体容量与能量代谢,调节自由基的生成。     

线粒体ATP敏感性钾通道在心肌预适应中的作用机制

自 198 6年Murry等[1 ] 提出心肌预适应 (preconditioning ,PC)概念以来 ,已有许多研究对心肌预适应的保护机制进行了探讨。目前认为 ,预适应的机制是 :心肌在预先受某种刺激(如缺血、快速起搏、热休克和药物等 )后 ,激活并释放腺苷、内皮素、缓激肽、乙酰胆碱、和儿茶酚胺等内源性触发因子及介子 ,再分别与G蛋白耦联受体结合 ,通过跨膜信号转导 ,将信号传入细胞内 ,激活蛋白激酶C(PKC)及其他信号转导途径 ,最终激活终末效应子 (如ATP敏感性钾通道、热休克蛋白等 )而产生细胞保护。其中ATP敏感性钾通道 (KATP)是最重要的心肌预适应…     

线粒体ATP敏感钾通道在低氧预处理抗低氧性肺损伤中的作用

目的 探索线粒体ATP敏感钾通道在低氧预处理抗低氧性肺损伤中的作用。方法 利用线粒体ATP敏感钾通道阻断剂5-HD和开放剂DE采用离体肺灌流方法造成大鼠肺预缺氧／缺氧损伤模型。30只大鼠随机分成5组：对照组、缺氧组、低氧预处理（HPC）＋缺氧组、Diazoxide（DE）＋缺氧组、5-HD＋HPC＋缺氧组。通过形态学观察,灌流液总蛋白含量测定,以及肺干湿重比测定,反映各组肺受损程度。结果 与单纯缺氧组相比,DE＋缺氧组及HPC＋缺氧组肺泡及肺组织充血水肿和红细胞渗出明显减轻,肺干／湿重比较大,灌流液蛋白含量较低（P〈0．05）,而5-HD＋HPC＋缺氧组与缺氧组无显著差异（P〉0．05）。结论 肺线粒体ATP敏感钾通道在低氧预处理抗低氧性肺损伤中具有保护作用。     

线粒体ATP敏感性钾通道开放剂改善大鼠心脏冷保存

目的:探讨线粒体ATP敏感性钾通道开放剂二氮嗪 (DE)对离体大鼠心脏冷保存效果的影响及作用机制.方法:SD大鼠随机分成对照组、DE组、DE 5-HD组.利用Langendorff离体鼠心灌注法,各组心脏在4℃条件下分别保存3 h和8 h后,复灌60 min,观察各组大鼠血流动力学的恢复情况、冠脉流出液中心肌酶漏出量、心肌水含量的变化及心肌超微结构改变.结果:在Celsior心麻痹液中添加30 μmol/L的DE后,能明显改善冷保存3 h心脏的左心室发展压力的恢复,降低心肌酶(LDH、CK)在某些复灌时间点上的漏出,但对保存后左心室舒张末期压力的抬高和冠脉流量的恢复及心肌水肿程度无明显作用;而相同浓度的DE添加到Celsior心麻痹液中,可明显降低冷保存8 h心脏左心室舒张末期压力的抬高,改善左心室发展压力和冠脉流量的恢复,降低心肌酶(LDH、CK、GOT)的漏出,缓解心肌水肿,对心肌的超微结构也有较好的保护作用,其中30和45 μmol/L DE组对冷保存8 h心脏的保护作用优于15 μmol/L DE组,而3 0及45 μmol/L DE组之间并无显著性差异.DE的上述作用可被线粒体ATP敏感性钾通道的特异性阻断剂5-HD所取消.结论:DE可通过激活线粒体ATP敏感性钾通道显著改善离体大鼠心脏冷保存效果.     

线粒体 ATP 敏感性钾通道开放对大鼠肺缺血－再灌注损伤的保护作用

目的：探讨线粒体 ATP 敏感性钾通道（mitoKATP）开放对大鼠肺缺血－再灌注损伤（I ／R）的保护作用。方法：建立大鼠肺 I ／R 模型,设立假手术组、肺 I ／R 组、mitoKATP 开放剂二氮嗪（DE）＋I ／R 组、mitoKATP 阻断剂5-羟基葵酸（5-HD）＋DE ＋I ／R 组,每组10只大鼠;检测各组肺组织湿／干重比,HE 染色法观察各组肺组织形态学变化,免疫组织化学染色法检测肺组织细胞色素 C 的表达,TUNEL 法检测肺细胞凋亡指数。结果：与假手术组相比,I ／R 组肺组织湿／干重比明显增加（P ＜0．05）,肺组织出现出血、水肿等损伤性病理学变化,细胞色素 C 表达明显增多（P ＜0．01）、肺细胞凋亡指数明显增大（P ＜0．01）;与 I ／R 组相比,DE ＋I ／R 组肺组织湿／干重比明显降低（P ＜0．05）、肺组织损伤性病理变化明显减轻、肺细胞色素 C 表达明显减少（P ＜0．05）、细胞凋亡指数明显减小（P ＜0．05）,而5-HD ＋DE ＋I ／R 组各项指标与 I ／R 组比较无差异（P ＞0．05）。结论：mitoKATP 的开放可减轻肺水肿、抑制细胞凋亡,对大鼠肺缺血－再灌注损伤具有保护作用。