LncRNA在恶性脑胶质瘤中的研究进展

正一、背景恶性脑胶质瘤(malignant glioma,MG)是成人最常见的原发性颅内肿瘤,占中枢神经系统原发恶性肿瘤的近80%且预后很差,其在成人患者中的平均生存期只有14.6个月。全世界范围内每年约有20万名患者被新诊断为恶性脑胶质瘤,然而这一数据还有逐年上升的趋势[1]。传统治疗恶性脑胶质瘤的首选方法是手术切除,再辅以化疗、放疗或综合放化疗。然而,由于恶性胶质瘤的侵袭性生长特性会与瘤周正常脑组织结合紧密,外科手术很难彻底的清除肿瘤。另一方面,虽然化     

BRIP1在胶质瘤中的表达及临床意义

目的 探讨乳腺癌易感基因相互作用蛋白1(BRIP1)在胶质瘤中的表达及其与病人预后的相关性.方法 从GEO数据库GPL570平台选取三个BRIP1基因表达谱芯片(GSE4290、GSE50161和GSE74195)分析胶质瘤BRIP1的表达情况.使用TC-GA下载有关胶质瘤BRIP1表达、生存率和临床特征的数据,多因素...     

XRCC1在胶质瘤中的表达及意义

目的分析XRCC1在脑胶质瘤,癌旁组织和正常组织中的表达情况。方法郑州大学第五附属医院神经外科2015-07—2016-03经手术切除的脑胶质瘤标本50例,按病理类型可分级,另取因高血压所导致的脑出血行正常脑组织切除减压患者标本10例为对照组。依次检测不同级别的脑胶质瘤和正常脑组织中XRCC1的表达情况,比较XRCC1在不同级别的脑胶质瘤和正常脑组织中以及在不同年龄及性别中的阳性率和相关性。结果低度恶性组胶质瘤(Ⅰ~Ⅱ级)XRCC1阳性率低于高度恶性组胶质瘤(Ⅲ~Ⅳ级),差异无统计学意义(P0.05);在10例正常脑组织标本中XRCC1表达总阳性率为0%。XRCC1在正常脑组织与胶质瘤组织表达有显著差异(P0.05);50例胶质瘤患者组织标本中XRCC1的表达与患者年龄、性别差异无统计学意义(P0.05)。结论 XRCC1在神经胶质瘤中的表达明显高于正常脑组织;XRCC1阳性率的表达与神经胶质瘤的恶性级别无相关性。     

NDRG1基因在胶质瘤中的表达及意义

目的 分析NDRG1基因在人脑胶质瘤组织中的表达情况. 方法 收集北华大学附属医院和第四军医大学西京医院神经外科自2006年2月至2007年6月手术治疗的83例胶质瘤患者的瘤组织(Ⅰ级19例、Ⅱ级22例、Ⅲ级25例、Ⅳ级17例)及12例正常脑组织,应用实时荧光定量PCR和蛋白印迹(Western blot)检测脑组织中NDRG1 mRNA和NDRG1蛋白的表达水平.结果胶质瘤组织中NDRG1 mRNA表达量和NDRG1蛋白表达量均明显低于正常脑组织,且PCR结果显示除Ⅱ、Ⅲ级比较无明显变化外,分级从Ⅰ级到Ⅳ级逐渐上升的过程中,NDRG1的表达逐渐下降,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 NDRG1在胶质瘤组织中呈低表达,而且其表达高低与胶质瘤的分级有关,提示其对胶质瘤的发生或发展有重要作用.     

IDH-1在胶质瘤中的表达及相关因素分析

目的研究IDH-1在胶质瘤中的表达情况及相关因素分析。方法收集郑州大学第五附属医院2015-01—2017-05手术切除经病理确诊的92例脑胶质瘤标本,按病理分级分成2组:低级别组(Ⅰ/Ⅱ) 60例,高级别组(Ⅲ/Ⅳ) 32例,其中星形胶质细胞瘤44例,少突胶质细胞瘤24例,星形-少突胶质细胞瘤12例,胶质母细胞瘤12例。男44例,女48例。伴发癫痫35例,其中低级别组28例,高级别组7例。取同期因颅脑外伤行开颅减压术而获取的正常脑组织20例作空白对照。结果在正常脑组织中均呈阴性表达(-),在胶质瘤组织中,高级别胶质瘤(Ⅲ/Ⅳ)中高表达(+++)为62. 5%(20/32),高于低级别胶质瘤(Ⅰ/Ⅱ)中高表达(+++)的26. 7%(16/60)(χ~2=11. 251,P=0. 000 80)。胶质瘤伴发癫痫患者中IDH1高表达(+++)为7例,不伴发癫痫中IDH1高表达为24例(χ~2=4. 147 0,P=0. 041 71)。青少年患者中高表达为50%(15/30),中年患者中高表达为23. 08%(12/52),老年患者中高表达为50%(5/10)(χ~2=7. 224,P=0. 027)。IDH1的表达程度与性别(χ~2=0. 093 0,P=0. 764 00)、病理类型(χ~2=6. 740 0,P=0. 080 66)无相关性。结论胶质瘤IDH1的表达程度与病理分级、年龄及是否伴发癫痫具有相关性。     

NUSAP1在脑胶质瘤中的表达以及对胶质瘤细胞LN229功能的影响

目的探讨核仁纺锤体相关蛋白1(NUSAP1)在脑胶质瘤样本的高表达,以及沉默NUSAP1对胶质瘤细胞系LN229细胞功能的影响。方法收集南京医科大学附属脑科医院30例胶质瘤手术标本以及10例癫痫病灶手术样本,采用荧光实时定量(qRT-PCR)和Western blot技术检测40例样本中NUSAP1的表达情况,用lentivirus和siRNA干扰LN229细胞系中NUSAP1表达后,采用CCK-8法、流式细胞仪法检测其对细胞增殖、凋亡、细胞周期的影响。结果 NUSAP1在胶质瘤组表达量明显高于癫痫组(对照)。NUSAP1表达被干扰后。脑胶质细胞LN229功能降低。结论 NUSAP1在脑胶质瘤中高表达,干扰其在LN229细胞株表达后,LN229增殖能力下降,细胞G2/M期停滞。提示NUSAP1可能成为一个新的胶质瘤治疗靶点。     

THBS1 在胶质母细胞瘤中的表达及功能研究

目的 研究THBS1在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达水平及功能。方法 在癌症基因组 图谱计划（TCGA）和中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）_693、CGGA_325 和 CGGA_301 数据集中提取 数据,对基因表达数据进行标准化处理后,分析THBS1在低级别胶质瘤和 GBM 中的表达差异以及与异 柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、1p/19q 共缺失状态和生存预后的关系。基于单细胞测序数据、空间转录组数 据,分析THBS1在胶质瘤组织中的主要分布。采用 CellCall 算法和 MAGIC 算法进一步分析THBS1在细 胞相互作用网络之中的功能和THBS1相关基因及其功能,采用 CIBERSORTx 算法分析THBS1与免疫细 胞浸润的关系。结果 THBS1在 GBM 组织中的表达水平高于正常组织,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。 在 CGGA 和 TCGA 数据集中,THBS1在 GBM 患者中的表达水平高于低级别胶质瘤,差异有统计学意义 （P＜ 0.01）;THBS1在IDH野生型和非 1p/19q 共缺失型患者中的表达水平分别高于IDH突变型和 1p/19q 共缺失型,差异均有统计学意义（均P＜ 0.01）。在 CGGA_693 和 CGGA_325 数据集中,THBS1基因高表 达患者的生存率低于低表达患者,差异有统计学意义（P＜ 0.01）。单细胞测序数据分析显示,THBS1主 要在胶质瘤组织的单核 / 巨噬细胞中表达。空间转录组数据分析显示,表达THBS1的单核/巨噬细胞在 空间方面与星形胶质细胞、肿瘤细胞、神经元、少突细胞、少突胶质细胞前体细胞存在共定位。THBS1 阴性的单核/巨噬细胞和THBS1阳性的单核 / 巨噬细胞与肿瘤细胞、神经元之间细胞通信的通路活性及 所依赖的配体 - 受体途径不同。功能富集分析显示,THBS1相关基因参与囊泡介导的转运、自噬、DNA 结合转录因子活性的调节等生物过程。在 4 个数据集中,THBS1高表达组的巨噬细胞 M0 丰度高于低表 达组,差异有统计学意义（P＜ 0.05）。结论 THBS1在GBM中高表达,与患者较差的预后相关;THBS1 调控巨噬细胞M0浸润,表达THBS1的单核/巨噬细胞可能调控GBM的微环境,进而调控肿瘤发生。     

STAT1在胶质瘤中的表达及放疗增敏作用

目的研究STAT1和突变型p53在不同级别胶质瘤中的表达以及两者的相互关系,探讨STAT1的放疗增敏作用。方法利用免疫组化法检测STAT1和突变型p53在正常脑组织和不同级别胶质瘤中的表达并进行相关性分析。结果 STAT1在正常脑组织中呈高表达,而在胶质瘤组织中表达程度降低,并且表达程度随着胶质瘤级别以及恶性程度的升高明显下降。突变型p53在正常脑组织中呈低表达,而在胶质瘤组织中表达程度升高,并且表达程度随着胶质瘤级别以及恶性程度的升高明显上升。STAT1与突变型p53表达的相关系数为-0. 876,两者呈现负相关关系,两者的相关性是显著的(sig=0. 000 0. 05),突变型p53表达越高,STAT1的表达越低。结论 STAT1可能是重要的放疗增敏调控基因,可作为放疗增敏基因进一步深入研究。     

缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义

缺氧诱导因子-1是近几年研究较多的转录因子，它可使肿瘤存生长侵袭过程中适应缺氧应激，也为肿瘤治疗提供了新思路，本文就缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义作一综述。     

骨桥蛋白在脑胶质瘤中的表达研究

目的探讨骨桥蛋白(OPN)在胶质瘤中的表达及相互之间的关系.方法采用免疫组化染色及逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR),免疫印迹法(Western blot)等方法检测正常脑组织和胶质瘤组织中OPN mRNA及蛋白的表达.结果正常脑组织细胞中无OPN表达,而胶质瘤细胞膜和细胞浆及血管内皮细胞中有OPN表达.随着人脑胶质瘤病理分级的增高,OPN的表达明显升高,在高、低度恶性度肿瘤之间也存在明显差异(P<0.05).结论脑胶质瘤组织表达OPN并与其恶性程度有关.     

GRIN1在脑胶质瘤中的表达及其临床意义

目的 探讨谷氨酸受体亚基1（GRIN1）在脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法 计算机检索CGGA数据库和GEPIA数据库,下载脑胶质瘤基因表达谱数据和对应的临床数据,采用生信分析方法分析胶质瘤组织GRIN1表达变化及其与胶质瘤病人预后的关系。收集2017年1月至2020年12月手术切除脑胶质瘤标本67例,采用免疫组化染色方法检测GRIN1的表达,病人随访时间截止2021年8月1或病人死亡,记录病人生存情况。结果 生信分析结果显示,胶质瘤组织GRIN1表达水平明显降低（P<0.001）,而且,随胶质瘤病理级别增高而明显降低（P<0.001）;GRIN1高表达组胶质瘤病人中位生存期较低表达组明显缩短（P<0.0001）。67例胶质瘤分析结果显示,级胶质瘤GRIN1低表达率明显增高（P<0.05）,随胶质瘤病理级别增高而明显增高（P<0.05）;多因素Cox比例回归风险模型分析结果显示,GRIN1低表达是脑胶质瘤生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）,生存曲线分析显示,GRIN1低表达组胶质瘤病人中位生存期较高表达组明显缩短（P<0.05）。结论 胶质瘤GRIN1呈低表达,随病理分级增高而明显降低,与胶质瘤病人预后不良的密切相关。     

DLC1基因在人脑胶质瘤组织中的表达

目的 探讨抑癌基因DLC1在人脑胶质瘤组织中的表达和功能.方法 收集广州医学院第二附属医院神经外科自2007年1月至2009年6月手术切除的胶质瘤标本39例及同期行颅脑减压术治疗的颅脑损伤患者的正常脑组织10例,实时荧光定量PCR检测DLC1 mRNA的表达;将质粒pCS2-DLC1转染体外常规培养的人胶质瘤细胞株U251,同时用空载体pCS2-MT转染作为对照组,转染后36 h应用Western blot检测DLC1表达标签蛋白Mvc,应用MTT检测U251细胞增殖能力的变化.结果实时荧光定量PCR结果显示胶质瘤组织中DLC1 mRNA表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P=0.000),且Ⅰ级胶质瘤组织DLC1 mRNA的表达水平高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级,差异有统计学意义(平均秩次分别为44.20、30.23、32.25、31.0,H=18.818,P=0.001);Western blot检测结果显示DLC1标签蛋白Mvc在pCS2-DLCI转染组细胞呈过表达,在pCS2-MT转染组细胞无明显表达;MTT检测显示pCS2-DLC1转染组U251细胞吸光度值高于pCS2-MT转染组,差异有统计学意义(P=0.002).结论 高表达的DLC1可能促进胶质瘤的形成和发展.     

端粒结合蛋白-1在脑胶质瘤中的表达及临床意义

目的探讨端粒结合蛋白-1(TRF-1)在不同级别脑胶质瘤及正常脑组织中的表达及其临床意义。方法选取58例脑胶质瘤和10例脑外伤内减压脑组织石蜡切片标本作为研究对象,应用免疫组化技术检测各组TRF1的表达水平,应用半定量法计算不同标本肿瘤细胞免疫标记的频率和强度积分。结果共58例不同级别胶质细胞瘤,其中低度恶性组(WHOⅠ、Ⅱ级)27例,高度恶性组(WHOⅢ、Ⅳ级)31例,10例脑外伤病人内减压脑组织作为正常对照。在所有胶质瘤组织及正常脑组织中均检测到TRF1表达,其中正常脑组织中TRF1表达高积分构成比90.00%,低度恶性胶质瘤组(WHOⅠ、Ⅱ级)的TRF1表达高积分构成比62.96%,高度恶性胶质瘤组(WHOⅢ、Ⅳ级)29.03%。统计分析发现,TRF1在不同级别胶质瘤中的表达与其恶性程度成负相关。结论在人脑胶质瘤和正常脑组织均有TRF1的广泛表达,其在不同级别脑胶质瘤中的表达水平与其恶性程度负相关,即随肿瘤的恶性程度的增高出现表达下调,TRF1可作为脑胶质瘤临床病理分级和恶性程度判断的参考指标。     

MMP-9与TIMP-1在脑胶质瘤中的表达及临床意义

目的探讨基质金属蛋白酶MMP-9和金属蛋白酶抑制剂TIMP-1在人脑胶质瘤中的表达及其与肿瘤临床生物学行为的关系。方法采用免疫组织化学PV9000通用二步法检测50例脑胶质瘤组织中MMP-9与TIMP-1的表达情况。结果随胶质瘤恶性程度增高MMP-9表达增强,TIMP-1表达减低,两者具有相关性,且差别具有统计学意义。结论 MMP-9、TIMP-1在胶质瘤中的表达与其恶性程度具有相关性,并可能评估其预后。     

白细胞介素1α mRNA在神经胶质瘤中的表达及意义

目的定量检测白细胞介素1α（IL-1α）mRNA在神经胶质瘤组织和正常脑组织中的表达,并探讨其与临床特征的关系。方法运用实时荧光定量PCR检测31例神经胶质瘤组织和22例正常脑组织中IL-1α mRNA的表达,分析其与临床特征的相关性。结果IL-1α mRNA在神经胶质瘤组织中的相对表达量为0．10,在正常组脑组织中为0．01,两者差异具有统计学意义（U=207．0,P=0．016）。IL-1α mRNA在WHO Ⅲ-Ⅳ级神经胶质瘤中的相对表达量为0．72,在Ⅰ-Ⅱ级中为0．02,两者差异具有统计学意义（U=36．0,P=0．001）;而IL-1α RNA相对表达量在性别和年龄之间差异无统计学意义（P〉0．05）。结论IL-1α mRNA在神经胶质瘤组织中呈显著高表达,其可能在神经胶质瘤的恶变过程中发挥重要作用。     

HMGB1基因在人脑胶质瘤中的表达及临床意义Meta分析

目的评估高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在人脑胶质瘤组织中的表达及临床意义。方法通过检索Pub Med、Embase、Ovid、中国期刊网全文数据库(CNKI)和万方等数据库,获取关于HMGB1和胶质瘤关系的文献,根据纳入与排除标准将最后筛选出的文献使用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入7篇符合标准文献,共576例患者,Meta分析结果显示:胶质瘤和对照组HMGB1表达的差异采用检测方法免疫组织化学法(IHC)[优势比(OR)=26.53;95%可信区间(CI)=13.70~51.35;P0.01]和实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)[均数差(MD)=16.55;95%CI=11.21~21.90;P0.01]、HMGB1表达与胶质瘤病理分级关系的表达差异(OR=0.53;95%CI=0.31~0.90;P=0.02)均有统计学意义,而HMGB1表达与胶质瘤是否伴有癫痫(OR=5.32;95%CI=0.10~293.11;P=0.41)差异无统计学意义。结论 HMGB1表达相比对照组胶质瘤中的显著升高,且与胶质瘤病理分级相关,提示HMGB1有望应用作为胶质瘤病理分级诊断及判断预后的重要参考依据,伴有癫痫的胶质瘤组织与不伴有癫痫相比HMGB1表达无差异,没有诊断价值。     

水通道蛋白1基因在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的明确水通道蛋白1(AQP1)在人脑胶质瘤中的表达及分布,探讨其与脑组织水肿相关的可能机制。方法取胶质瘤组织21例和正常脑组织7例,4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,连续切片,应用核酸原位杂交技术检测AQP1mRNA在脑组织的表达及分布。结果AQP1阳性反应呈棕黄色,主要存在于细胞浆。在胶质瘤组织中表达于变异的星形胶质细胞和血管内皮细胞,在正常脑组织中几乎未见阳性表达,二者存在显著性差异(P<0.001)。结论AQP1在脑胶质瘤中的高表达与脑组织水肿的发生密切相关。     

CHST2在胶质瘤中的表达及临床意义

目的 探讨糖磺基转移酶2(CHST2)在人脑胶质瘤中的表达情况及其临床意义.方法 从Gliovis在线网站获取TC-GA、CGGA、Rembrandt数据集,分析CHST2表达水平与胶质瘤病理特征、生存预后、免疫细胞浸润的关系.结果 胶质瘤母细胞瘤(GBM)组织CHST2表达水平较低级别胶质瘤(LGG)明显增高(P＜0...     

hMena在胶质瘤中的表达及分布特征

目的 观察人脑胶质瘤中hMena蛋白的表达情况及分布特征,并分析其表达与病理分级的相关性. 方法 选择天津医科大学总医院神经外科自2008年8月至2009年12月间手术切除并经病理证实的胶质瘤标本65例(WHO Ⅰ级9例,Ⅱ级16例,Ⅲ级19例,Ⅳ级21例),其中6例胶质母细胞瘤(GBM,Ⅳ级)患者术中在神经导航系统引导下在肿瘤实体区、肿瘤与脑组织交界区和瘤周1.5 cm处取材,另取同期5例因脑出血行减压术患者的正常脑组织标本作为对照.应用免疫组化染色与Western blotting检测标本中hMena蛋白的表达情况和分布特征. 结果 免疫组化染色结果显示对照脑组织中无hMena阳性染色,胶质瘤hMena阳性染色定位于胞浆,不同级别胶质瘤中hMena的表达差异有统计学意义(x2=34.935,P=0.000),hMena的表达与胶质瘤的分级呈正相关关系(rs=0.682,P=0.000).Westemblotting检测发现不同病理分级的胶质瘤中,hMena的表达水平随病理级别升高而逐渐升高. 结论 hMena蛋白可能在胶质瘤恶性进展中发挥作用.

Abstract：

Objective To observe the expression and distribution characteristics of human orthology of mammalian enabled (hMena) in human glioma, and analyze the correlation of its expression with the pathological grade of the glioma. Methods Sixty-five specimens of glioma with different pathological grades were collected; among these samples, according to the WHO classification, grade Ⅰ was noted in 9, grade Ⅱ in 16, grade Ⅲ in 19 and grade Ⅳ in 21; in 6 of these patients with grade Ⅳ glioblastoma multiforme, tissues from the lesion, the junctional zone between the glioma and the normal brain tissue, and the surrounding area (with a diameter of 1.5 cm) were separated under the assistance of neuronavigation system. Another 5 normal brain tissues from patients with cerebral hemorrhage performed decompression were chosen as controls. Immunohistochemistry and Western blotting were used to detect the expression and distribution characteristics of hMena. Results The hMena expression was negative in control brain tissue, and its positive rates of gliomas with different grades were 11.11% (1/9), 25% (4/16), 84.21% (16/19) and 90.48% (19/21) in gliomas of grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ, respectively; and these staining was mainly located in cytoplasm; the hMena expression in gliomas with different grades was significantly different (x2=34.935, P=0.000). The expression rate of hMena was positively correlated with the increasing grade of WHO classification (rs=0.682, P=0.000).Western blotting indicated that, in gliomas with different pathological grades, hMena expression levels increased gradually with the increase of pathological grade. Conclusion The hMena protein might play a role in the malignant progression of glioma.