铁过载与免疫炎症可作为MDS疾病进展的危险因素

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于骨髓造血干细胞的异质性克隆性疾病,是常见的恶性血液系统疾病,表现为无效造血,正常造血受到抑制,血细胞一系或多系减少,最终导致骨髓衰竭及向白血病转化。临床研究发现,频繁输血及无效造血引起的铁过载,严重影响MDS患者的生存及预后。免疫炎症促进MDS进展的作用已受到广泛关注。铁过载引起的氧化应激及代谢紊乱进一步增强MDS患者免疫炎症反应,加快疾病进展。铁过载与免疫炎症可作为MDS疾病进展的危险因素。     

Azacytidine for the treatment of myelodysplastic syndromes in the elderly

The management of myelodysplastic syndromes (MDS) in elderly patients is a significant clinical problem. The therapeutic options range from observation alone for patients with low-risk disease, lenalidomide for patients with 5q-syndrome, to 5-azacytidine (5-AZA) for patients with higher risk of disease. In this paper, we summarize the clinical course of three patients with high-risk MDS treated with 5-AZA as well as the management and supportive care measures for adverse events. As expected, based on available clinical trials data, the agent resulted in clinical and hematological improvement in these patients with acceptable side effects. 5-AZA is an attractive option for elderly patients with high-risk MDS.     

Azacytidine for the treatment of myelodysplastic syndromes in the elderly

The management of myelodysplastic syndromes (MDS) in elderly patients is a significant clinical problem. The therapeutic options range from observation alone for patients with low-risk disease, lenalidomide for patients with 5q-syndrome, to 5-azacytidine (5-AZA) for patients with higher risk of disease. In this paper, we summarize the clinical course of three patients with high-risk MDS treated with 5-AZA as well as the management and supportive care measures for adverse events. As expected, based on available clinical trials data, the agent resulted in clinical and hematological improvement in these patients with acceptable side effects. 5-AZA is an attractive option for elderly patients with high-risk MDS.     

骨髓增生异常综合征与线粒体细胞色素氧化酶基因突变初探

骨髓增生异常综合征（MDS）与线粒体基因突变的关系是近年来血液肿瘤发病机制研究的热点。本研究旨在分析MDS患者线粒体细胞色素氧化酶基因COⅠ和COⅡ是否存在不同于正常组织的突变,这些突变是否为“热点突变”。18例MDS患者纳入本研究,患者年龄20—70岁。18例中RA2例,RCMD3例,RAEB7例,AML（MDS转化）5例,MPD／MDS1例。分别提取MDS患者骨髓单个核细胞和颊粘膜细胞的总DNA,用PCR方法扩增线粒体细胞色素氧化酶基因COⅠ和COⅡ的高度突变区,以获得528bp（7181—7709）基因片段,产物经纯化后双向测序,将结果与DNA文库标准序列和患者自身正常组织对应序列比较,对突变结果进行分析。结果表明：所检测的18例患者线粒体细胞色素氧化酶基因COⅠ和COⅡ中高度突变区528bp的片段中共发现3个单核苷酸序列突变,分别为7674T—C,7353A—G和7702InsG。前2个突变存在于相同个体的颊黏膜细胞和骨髓细胞,导致编码的异亮氨酸改变为蛋氨酸,蛋氨酸改变为缬氨酸。7702InsG插入仅见于骨髓细胞,导致移码,这可能与MDS细胞突变有关。结论：本研究病例中没有发现文献报道的细胞色素氧化酶基因COⅠ和COⅡ“热点突变”,但发现3个新突变,提示mtDNA突变在MDS发病中仍然是一个异质性很大的复杂现象,可能是疾病过程中的一个前期或伴随现象。     

Myelodysplastic syndromes--an overview for the practitioner

Myelodysplastic syndromes (MDS) comprise a heterogeneous group of hematological diseases deriving from a clonally expanded precursor bone marrow cell. MDS are characterized by ineffective hematopoiesis, peripheral cytopenias of various degrees and increased risk for transformation into acute myeloid leukemia. The incidence is highest in elderly people. Diagnosis is based on morphology, exclusion of reactive causes of dyshematopoiesis and cytogenetics/FISH. Allogeneic stem cell transplantation, the only curative therapy so far, is not feasible for most of the patients. Other therapeutic options include supportive therapy such as blood transfusions and antibiotics, hematopoietic growth factors (rHuEPO, G-CSF), immunomodulating agents and chemotherapy. It is important to install iron chelation therapy in cases with long term transfusion dependency.     

白介素12降低白血病和骨髓增生异常综合征患者外周血单个核细胞WT1基因的表达

有研究证实,白细胞介素12（IL-12）可以增强自然杀伤细胞的细胞毒性,还可以促进细胞毒T细胞对原代白血病细胞及白血病细胞株的细胞毒反应.此外,Wilms癌基因WT1 mRNA作为微小残留病变的标志已被广泛用于监测急性白血病（AL）和骨髓增生异常综合征（MDS）的疗效.为了研究IL-12能否降低AL和MDS患者外周血单个核细胞WT1基因的表达,分别收集了30例恶性血液病患者和5例健康志愿者的外周血单个核细胞（PBMNC）进行体外培养,在培养体系中加入IL-12.培养前和培养后第3天,用竞争性RT-PCR方法分别测定各标本中WT1 mRNA的表达量.结果显示,在6例慢性粒细胞性白血病患者,WT1 mRNA由104.8降至104.2拷贝/微克总RNA;在12例MDS患者,WT1 mRNA由105.4降至104.8拷贝/微克总RNA;在5例完全缓解期AL患者,WT1 mRNA由105.0降至104.2拷贝/微克总RNA;但在7例未缓解的AL患者,WT1 mRNA的表达无变化.结论：IL-12可以显著降低大部分恶性血液病患者WT1 mRNA的表达水平,IL-12有望用于去除恶性血液病患者体内的微小残留病变.     

骨髓增生异常综合征向急性髓系白血病转化相关基因的研究进展

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的高度异质性、高风险向急性髓系白血病转化的恶性克隆性疾病。随着分子生物学技术的不断发展,发现了多种基因与MDS向急性髓系白血病转化（转白）密切相关。SRSF2是与RNA剪接相关的基因,该基因突变提示患者可能预后不良,并较未突变者有更高向AML转化的几率;与DNA甲基化密切相关的DNMT3A,其突变多预示较差的总生存率,并可能更快地向AML转化;调节组蛋白合成的ASXL1,其框移突变是预后不良的分子标志,并且较无突变者有更快向AML转化的现象;与三羧酸循环密切相关的IDH又可分为IDH1与IDH2,前者多提示较短的生存时间以及较高的转白率,而有部分报道发现后者在低危组患者中提示不良的预后;另一与DNA甲基化状态密切相关的基因TET2,是目前MDS中最常见的基因突变,有学者认为它可能是一种抑癌基因,但目前其对MDS患者预后影响的观点尚未统一,有报道提示其突变与MDS较快向AML转化有明显关联。因为研究对象人种、地域、临床特点等众多因素的不同,各家报道结果仍存在差异。本文就这五个基因进行综述。     

外周血中性粒细胞发育异常对骨髓增生异常综合征的诊断意义

通过检测29例MDS患者外周血(PB)和骨髓(BM)标本,检测39例正常人及48例与MDS有鉴别意义的其它疾病患者的PB标本。结果显示MDS组外周血中性粒细胞颗粒积分(G-score),Pelger畸形所占百分率(PPP)与正常对照组相比差异显著(P＜0.001)。MDS组PB、BM的G-score、PPP有显著相关性。MDS组PBG-score、PPP与骨髓粒系和总的病态造血程度有显著相关性。表明外周血G-score和PPP间接反映了骨髓病态造血的程度,在MDS诊断、鉴别诊断中与骨髓检查有相互补充的作用。     

免疫表型对骨髓增生异常综合征早期诊断应用研究

目的 探讨免疫异常表型对骨髓增生异常综合征(MDS)早期诊断价值.方法 选用多种单克隆抗体,用流式细胞测定分析仪,对98例MDS、100例良性血液患者(贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、感染等)的骨髓细胞免疫表型进行测定分析研究.结果 MDS89.3％以上有二系或三系免疫表型异常,其中CD7、CD19、CD13、CD14、CD33、CD34、HLA-DR免疫标志改变明显,明显高于正常对照组(P＜0.01);髓系抗原表达明显增高,而且随MDS进展恶化,FAB亚型抗原表达出现规律性变化,RA→RAS→RAEB→向RAEB-T转化,较早期髓系抗原表达(如CD13、CD33)逐渐增加,而较晚期髓系抗原表达(如CD15、CD24)逐渐减少;同时伴淋系抗原表达逐渐减少;骨髓干细胞/祖细胞表面抗原(如CD34、HLA-DR).随着MDS恶化发展,有逐渐明显增加异常表现,而且CD34、HLA-DR早期抗原表达增高者,常常预后较差,易于转化成白血病.结论 MDS患者骨髓细胞免疫异常表型,有利于MDS早期诊断及鉴别诊断,并对治疗、预后判断有重要指导价值.     

氨磷汀在骨髓增生异常综合征治疗中的应用研究

本研究探讨氨磷汀（amifostine，AMF）对骨髓增生异常综合征（MDS）患者的疗效及副作用。采用单用AMF或联合红细胞生成素（rhEPO）治疗12例MDS患者，其中8位高龄患者采用AMF联合rhEPO治疗，4例单用AMF治疗。治疗方案为AMF 0.4g静脉滴注，5天为1疗程，休息2天，连续3疗程为1个治疗周期；rhEPO 6000U，皮下注射，1周3次。结果显示：12例MDS患者的血液学指标均有改善，显效11例（91．7％），微效1例（8．3％），其中血红蛋白有效率为100％，白细胞有效率为75％，血小板有效率为58．3％。2例长期依靠输血的患者在氨磷汀治疗后输血间隔逐渐延长，输血量明显减少。AMF的副作用主要表现为胃肠道反应，但所有患者均可耐受。结论：氨磷汀是骨髓增生异常综合征治疗中一种较有潜力的药物，对同时伴有多器官基础疾病的高龄患者更是一种安全、有效的药物，其疗效随维持时间的延长而显著提高。     

应用重组人G-CSF联合EPO治疗MDS疗效观察

为了观察应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合重组人红细胞生成素(EPO)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效,观察15例MDS患者应用GCSF联合EPO治疗后的血像和骨髓像及临床表现的变化,并了解其疗效。给患者GCSF300μg/d。联合EPO100U/(kg·d),连续10天,皮下注射。结果表明:15例MDS患者10例粒系明显改善,7例红系改善,输血间隔延长;患者对联合应用药物的副作用均能耐受。结论:应用重组人G-CSF联合EPO治疗MDS是一种有效治疗方法,能改善临床表现、减少感染和出血,有利临床缓解。     

流式细胞术检测骨髓增生异常综合征细胞中RAP1GAP表达及其临床相关性

以往应用基因芯片对骨髓增生异常综合征（MDS）患者细胞的基因表达谱的研究发现,RAS蛋白超家族成员RAP1GAP转录水平被上调,并在MDS患者大量病例中应用定量RT—PCR得到证实。本研究探讨MDS细胞中RAP1GAP的表达及其与临床的相关性。应用流式细胞术检测19例MDS患者骨髓细胞内RAP1GAP的表达,并与非恶性血液病以及急性白血病患者骨髓细胞中RAP1GAP的表达进行比较。对RAP1GAP表达水平与MDS患者的血红蛋白水平,白细胞计数,血小板计数,骨髓细胞中原始细胞的百分数以及IPSS危险积分等临床指标之间的相关性进行了分析。结果发现,RAP1GAP的表达在MDS患者骨髓细胞中显著高于非恶性血液病或急性白血病的细胞内的表达（8．420±8．365％比2．974±4．750％或2．256±4．239％）。在MDS患者中,MDS—RA的RAP1GAP表达显著高于MDS—RAEB内的表达（11．637±9．067％比4．368±4．646％）。然而,在检测的MDS患者中RAP1GAP的表达水平与上述临床指标无确切的相关性。结论：RAP1GAP在MDS中的表达明显增高,RAP1GAP表达水平与临床实验室血液学参数及1PSS积分之间无相关性。RAP1GAP表达在MDS进展至AML中的作用及其临床意义值得进一步探讨。     

血液病及实体瘤T-淋巴细胞亚群的表达

为了研究各种血液病、良性和恶性肿瘤T-淋巴细胞亚群变化关系,及其对诊断、治疗及预后的价值,采用流式细胞术、Cellquest软件及Modfie软件,对1 112例各种血液病、良性和恶性肿瘤的患者进行测定和比较,求出相关性.结果发现,慢性白血病CD3,CD4,CD8和CD4/CD8各项指标极度减低;急性白血病、MDS各项检测指标均较正常人及其它血液病患者明显下降,相互之间有显著差异(P＜0.01);溶血性贫血患者的各项检测指标较正常人及其它各组患者明显增高,尤其CD3,CD4及CD4/CD8比值增高更明显(P＜0.05);特发性血小板减少性紫癜患者CD3,CD4及CD4/CD8比值较正常人明显减低,但与再生障碍性贫血和其它疾病接近,而CD8明显高于正常人及其它血液病、肿瘤患者相互之间有显著差异(P＜0.01);缺铁性贫血、慢性病性贫血、良性肿瘤和其它血液病患者CD3,CD4和CD8虽然均较正常人及溶血性贫血患者有不同程度的减低,但较急性和慢性白血病、恶性肿瘤、粒细胞减少症、MDS患者有不同程度增高,相互之间无显著性差异.值得注意的是,上述各种检测指标异常与治疗前后,以及疾病进展、缓解、预后呈正相关.结论血液病和恶性肿瘤T-细胞亚群各项检测指标对血液病和良、恶性肿瘤诊断及鉴别诊断,以及正确指导治疗及评价预后有重要实用价值,特别对恶性血液病、恶性肿瘤转归有更重要的意义,是目前测定体内免疫活性的最适指标.     

环孢菌素A联合雄性激素治疗骨髓增生异常综合征初步报告

为了探讨环孢菌素A(CsA)联合雄性激素(Adr)方案治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的临床疗效，采用CsA联合Adr综合方案治疗MDS-RA患者4例，观察患者血像、骨髓细胞形态学、染色体等指标变化。结果表明：4例患者均有血液学反应，全部病例未见严重副作用，未发现向白血病转化，治疗后骨髓细胞形态学和染色体未见改变。结论：CsA联合Adr综合方案治疗MDS-RA取得了明确疗效，对改善RA患者血细胞减少是有效的，其作用机制有待进一步研究。     

人脐血单个核细胞体外分化为内皮细胞的初步研究

为了探讨细胞因子组合在体外定向诱导人脐血单个核细胞(mononuclear cell，MNC)分化为内皮细胞的可行性，以及脐血干细胞在缺血性疾病中应用的可能性，利用源自人脐静脉血的MNC及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor—basic，bFGF)及胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin—likegrowth factor—Ⅰ，IGF—Ⅰ)的细胞因子组合的培养条件，体外进行向内皮细胞的诱导分化。结果表明：在该体系条件下可诱导分化出典型梭形内皮细胞，流式细胞术检测vWF( )细胞率可达80％以上，电镜观察发现在胞浆中含有内皮细胞的Weibel—Palade小体。结论：脐血单个核细胞在VEGF等细胞因子的诱导下有可能定向分化为内皮细胞，脐血有望成为治疗缺血性疾病成体干细胞的一个供源。     

A case of near-triploidy in myelodysplastic syndrome with del(5q) combined with del(1p) and del(13q)

Numerical and structural chromosomal abnormalities are common in hematological malignancies. Near-triploidy (58-80 chromosomes) is a numerical abnormality observed in 3% of adult cases of acute lymphoblastic leukemia. Near-triploidy is rare in myeloid lineage hematologic malignancies and compared to near-triploidy in lymphoid malignancies, near-triploidy in myeloid malignancies is associated with poor outcomes. Few studies on near-triploidy in myelodysplastic syndrome (MDS) have been reported, and the clinicopathologic significance of this condition is still unclear. Here, we report a novel case of MDS with near-triploidy and multiple structural chromosomal abnormalities: del(5q) combined with del(1p) and del(13q). These abnormalities were detected by cytogenetic analysis with array comparative genomic hybridization (CGH). Our results suggest that array CGH can be a useful tool for detecting chromosomal abnormalities in patients with MDS.     

伴有PDGFRβ基因异常的骨髓增生异常/增殖性肿瘤综合征的临床和实验研究

目的 探讨伴有血小板衍生生长因子β(PDGFRβ)基因异常的骨髓增生异常/增殖性肿瘤(MDS/MPN)综合征的临床和实验室特征.方法 按常规方法制备骨髓细胞染色体标本,用RHG显带技术进行核型分析;分别应用PDGFRβ、PDGFRα、FGFR1分离探针,5号、12号全染色体涂抹探针,进行双色荧光原位杂交(D-FISH)和染色体涂抹分析;定量PCR方法检测JAK2 V617F基因.结果 27例患者临床和血液学改变符合MDS/MPN综合征诊断,用D-FISH技术从中筛查出4例患者伴有PDGFRβ基因的重排,其中2例用涂染技术证实为t(5;12).4例PDGFRβ阳性的MDS/MPN患者均未检测到PDGFRα、FGFR1、JAK2 V617F基因异常.结论 PDGFRβ重排可见于部分MDS/MPN患者.这类疾病应被归入"伴有PDGFRβ异常的髓系肿瘤"的范畴,嗜酸粒细胞增高并不是它们的共同临床表现,用FISH技术筛查PDGFRβ基因是一种简便、可靠的检测手段,对于提高诊断水平及指导临床用药具有重要意义.     

二例伴有t(3;5)(q25;q34)的骨髓增生异常综合征的临床和实验研究

目的：报道2例伴有t(3；5）（q25；q34）的骨髓增生异常综合征（MDS）。方法：骨髓细胞24h培养后按常规方法制备染色体，用R显带技术进行细胞遗传学分析，并以3号和5号染色体涂染探针进行荧光原位杂交（FISH）检测。结果：2例的临床和血液学改变符合MDS诊断，染色体核型分析揭示2例患者均有一致的核型异常：46，XY，t(3；5）（q25；q34）；其中1例患者的双色FISH检测证实1条3号染色体长臂和1条5号染色体长臂之间发生了相互易位。结论：t(3；5）（q25；q34）是一种少见的核型异常，它和MD有特别的联系，常有涉及三系的病态造血改变；染色体涂染技术是检测该易位的可靠手段。     

Pathophysiology, diagnosis and treatment of anemia

Anemia can result from deficient erythropoiesis [aplastic anemia, myelodysplastic syndromes (MDS), iron deficiency anemia, anemia of chronic disease (ACD), thalassemia, megaloblastic anemia, chronic renal failure, hematological malignancies, etc.], excessive RBC destruction [hereditary spherocytosis, inherited enzyme deficiency, hemoglobinopathies, autoimmune hemolytic anemia (AIHA), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), etc.], and blood loss. Based on the measured red cell size(MCV), anemia is classified as microcytic, normocytic, or macrocytic. Iron parameters (serum iron, serum ferritin, etc.), reticulocyte count, bone marrow examination, Coombs test, serum vitamin B12 level, and Ham test are also useful in the differential diagnosis of anemia. Novel treatment of anemia includes lenalidomide for 5q(-)MDS, azacitidine for high-risk MDS, and eculizumab for PNH. Oral iron chelator(deferasirox) developed for the treatment of transfusional iron overload is also very useful for the management of patients with bone marrow failure syndromes.