尿道选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的建立具有尿道选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型.方法选择对受体亚型和尿道组织均有高亲和力的化合物,经计算机建模、分子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象,通过Apex-3D软件计算并构建药效团初步模型,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别.结果得到3个符合要求的药效团,它们均含有一个碱性中心和芳环中心,还存在一个氢位点(HST).结论该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低的新型抗前列腺增生药物.     

α1肾上腺素受体拮抗剂的研究进展

介绍α1肾上腺素受体拮抗剂的研究进展。α1肾上腺素受体亚型的研究进展,受体的分子生物学研究以及亚型分类的研究,随后介绍了α1肾上腺素受体拮抗剂的药理作用以及药理方面的新发展即在治疗男性良性前列腺增生中的应用。     

α1-肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症的研究进展

良性前列腺增生症又称前列腺肥大,是一种以前列腺增大为明显特征的常见的老年性疾病,其给生活带来巨大困扰。本文通过对近些年来国内外文献的查阅,对α1-肾上腺素受体拮抗剂类药治疗前列腺增生进行综述,最终为开发新型α1-肾上腺素受体拮抗剂类治疗前列腺药物提供参考依据。     

DDPH 衍生物α1-受体拮抗活性三维定量构效关系的研究

目的和方法应用计算机模拟Apex3D软件研究DDPH及其衍生物拮抗α1受体活性的三维定量构效关系。结果结果表明芳氧烷胺结构中芳环邻、对位取代对生物活性有重要影响。结论我们所构建的药效团和三维定量构效关系方程不仅能帮助理解药物与受体的相互作用,而且为设计活性更好的新化合物提供参考。     

α1—肾上腺素受体拮抗剂的研究

α１－受体拮抗剂按其化学结构可分成喹唑啉类、苯并二恶烷类、芳基哌嗪类、芳烷胺类、喹啉类、缋哚烷及其药用植物的有效成分等。本文介绍上述各类具代表性的药物结构及作用特点，从而较完整地反映了目前国内外对α１－肾上腺素受体拮抗剂的最新研究成果。     

N-取代-3-吲哚乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成及生物活性

目的设计合成新型吲哚乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂,评价其α1-肾上腺素受体拮抗活性.方法 结合α1-肾上腺素受体拮抗剂的构效关系和计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型,设计合成了19个N-取代-3-吲哚乙酰胺类化合物,并测定拮抗参数pA2值.结果 18个化合物未见文献报道,其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS(HRMS)确证.结论 初步生物活性测试表明:所合成的目标化合物多数具有较好的α1-肾上腺素受体拮抗活性.     

人右胃网膜动脉的功能性α_1-肾上腺素受体亚型(英文)

目的:研究人右胃网膜动脉(RGA)中介导收缩的功能性α_1-肾上腺素受体(α_1-AR)亚型。方法:离体血管收缩功能实验。结果:在RGA中α_2-AR选择性拮抗剂育亨宾、α_1-AR选择性拮抗剂哌唑嗪及α_(1A)-AR选择性拮抗剂RS17053和5-MU,α_(1D)-AR选择性拮抗剂BMY7378和α_(1A)-与α_(1B)-AR选择性拮抗剂WB4101拮抗NE引起收缩效应的pA_2值分别为6.82±0.28、9.77±0.22、8.42±0.22、8.42±0.22、6.84±0.32和8.88±0.20,斜率分别为1.12±0.40、0.90±0.22、0.93±0.22、0.88±0.18、1.05±0.17、1.15±0.16。α_1-AR选择性拮抗剂的pA_2值与这些拮抗剂在表达α_(1A)-、α_(1B)-、α_(1D)-AR的细胞株上得出的pK_i值之间的相关系数分别为0.95、0.82和0.42。用α_(1B)-、α_(1D)-AR的不可逆选择性拮抗剂氯乙基可乐定(CEC)预处理RGA前后,NE的pD_2值分别为5.9±0.5和5.6±0.6,最大收缩分别为(8.9±3.2)g和(8.0±3.2)g,差异无显著性。结论:在RGA中NE引起的收缩效应主要由α_(1A)-AR介导,而α_(1B)-AR和α~(1D)-AR均不参与收缩效应。     

α_1肾上腺素受体激动剂的亚型选择性

采用放射配基竞争抑制实验和收缩功能实验相结合的方法，比较几种α１肾上腺素受体（α１－ＡＲ）激动剂对α１－ＡＲ两种亚型亲和性的异同，在放射配基竞争抑制实验中，以氯乙基可乐定预温育的海马粗制细胞膜标本中的α１－ＡＲ代表α１Ａ－ＡＲ亚型，以纯化的肝细胞膜标本中的α１－ＡＲ代表α１Ｂ－ＡＲ亚型，显示去甲肾上腺素，苯福林和Ａ５７２１９对两种α１－ＡＲ亚型的ｐＫｉ值无明显差异，而甲氧明和羟甲唑啉对α１Ａ－ＡＲ亚型的ｐＫｉ值显著大于α１Ｂ－ＡＲ亚型，离体血管收缩实验中，以氯乙基可乐定预温育的肾动脉和硝苯地平存在下的主动脉中，α１－ＡＲ介导的收缩分别代表α１Ａ－和α１Ｂ－ＡＲ亚型介导的生物效应，结果显示，苯福林在两种血管收缩实验中表现解离常数Ｋａｐｐ值无显著性差异，而甲氧明和羟甲唑啉的Ｋａｐｐ值则在肾动脉显著小于主动脉。上述结果提示去甲肾上腺素，苯福林和Ａ５７２１９对α１－ＡＲ的两种亚型没有选择性，而甲氧明与羟甲唑啉对α１Ａ－ＡＲ亚型的亲和性明显大于α１Ｂ－ＡＲ亚型。     

一种新的α1A肾上腺素受体选择性拮抗剂—Sertindole

本工作分别在稳定表达α_1A,α_1B和α_1D肾上腺素受体(adrenoceptor,AR)的人胚胎肾脏细胞( human embryonic kidney 293,HEK 293)和大鼠离体血管上,用放射配体结合实验和离体血管收缩功能实验方法以确定sertindole对α₁-AR亚型的选择性拮抗作用。结果显示sertindole与克隆α_1A-AR的亲和性分别是与克隆α_1B-AR和克隆α_1D-AR的69倍和132倍。Sertindole拮抗去甲肾上腺素引起的主动脉和肾动脉收缩反应的pA₂值分别与其对α_1D和α_1A亚型的pKI值相符。分别稳定表达3种亚型受体的HEK293细胞膜标本经与sertindole预温育30min后,受体与¹²⁵IBE2254结合的B_max值显著降低,KD值无显著变化;而在 sertindole 存在条件下,α₁-AR3种亚型与¹²⁵IBE2254 结合的KD值显著增大,但B_max值无显著改变。上述结果表明sertindole为不可逆性竞争性α₁-AR拮抗剂,并有α_1A亚型选择性。     

心肌α_1肾上腺素受体研究进展──正性肌力作用机制及受体亚型

心肌α_１肾上腺素受体研究进展──正性肌力作用机制及受体亚型杨黄恬，杨毓麟（南通医学院药理教研室，江苏２２６００１）自１９４８年Ａｈｌｑｕｉｓｔ将肾上腺素受体分为α和β受体直至１９６６年Ｗｅｎｚｅｌ等报道α受体亦参与心肌功能调节为止，β受体一直被认为...     

α1-肾上腺素受体亚型的分布及特点

近年来,运用分子生物学技术、放射配体结合技术、拮抗剂功能分析等手段,深入研究α1-肾上腺素受体亚型的分类、分布、受体蛋白结构等方面内容并取得很大进展。现将近几年研究状况综述如下。     

卤代芳氧烷胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性及构效关系研究

目的设计合成卤代苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂并研究它们的降压活性及构效关系.方法根据苯氧烷胺类化合物DDPH的代谢物设计合成12个卤代芳氧烷胺类化合物,以2,6-二甲基苯酚为原料经多步反应得中间体卤代苯氧丙酮,再还原胺化得目标物,测试了目标化合物的降压活性,并用WHIM描述子进行构效关系研究.结果共合成12个目标物,其结构经红外、质谱、核磁共振谱确证.药理实验显示:12个目标物均具有一定的降压活性,化合物3、10有较强的降压作用,但降压持续时间均比DDPH短.结论提高整个分子的对称性,或降低分子的取代基的复杂程度,对延长该类药物的降压时间是有利的.     

喹唑啉类α1-肾上腺素受体阻断药研究进展

高血压疾病严重影响着人类的健康和生活质量,目前临床用于治疗高血压的药物主要有以下几类:利尿药、β受体阻断药、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及α1肾上腺素阻断药[1].α1肾上腺素阻断药近几年被推为第一线降压药物.其作用机制主要通过选择性作用于突触α1受体,使阻力血管和容量血管都扩张,从而使动脉血压下降.     

Ca~(2+)运动对α_1-肾上腺素受体引起内源性ClC-3氯通道表达的作用

目的　研究Ca2 +运动对α1 肾上腺素受体引起ClC 3氯通道表达的作用。方法　在A10细胞上 ,用RT PCR和Westernblot检测ClC 3mRNA和蛋白质表达情况。结果　苯肾上腺素 ( 10 μmol·L-1)和thapsigargin( 0 1μmol·L-1)可促进ClC 3mRNA和蛋白质的表达 ;SK&F963 65 ( 10 μmol·L-1)和genistein( 10 μmol·L-1)可抑制苯肾上腺素引起的ClC 3的表达 ,nifedipine( 10 μmol·L-1)无此作用。结论　在A10细胞上 ,通过钙池操纵性Ca2 +通道 (SOCC)的Ca2 +内流参与了α1 肾上腺素受体引起的内源性ClC 3氯通道的表达 ,而通过电压依赖性Ca2 +通道 (VDCC)的Ca2 +内流可能与此无关。蛋白酪氨酸激酶参与了ClC 3氯通道的表达     

α_(1A)肾上腺素受体阻滞剂在男性生殖系统的治疗进展

α肾上腺素受体广泛分布于泌尿道及生殖道中,α肾上腺素受体阻滞剂因其独特的药理作用在男性生殖系统疾病的治疗中取得了较好的效果。其中α_(1A)肾上腺素受体阻滞剂是目前临床证据最多、应用最普遍的药物。随着对相关病理生理学和神经递质的研究,α_(1A)肾上腺素受体阻滞剂将会为男性生殖系统药物治疗提供新的思路和选择。     

β-肾上腺素受体拮抗剂在冠脉疾病中的应用

β-肾上腺素受体拮抗剂对患有冠脉疾病的病人有多方面的好处,它可以减少心肌耗氧量,有益于心绞痛的治疗,还可明显减少心律不齐导致的死亡或心搏骤停。美国心脏病协会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)推荐所有患左心室功能障碍的病人使用β-肾上腺素受体拮抗剂,因为它被公认为在收缩状态下对心力衰竭病人有显著疗效,还可减少各种手术期病人的病死率。     

α_(1D)-肾上腺素受体的稳定表达及其Ca~(2+)调控

目的探讨人α_(1D)-肾上腺素受体（α_(1D)-adrcnerslcreceptor,α_(1D)-AR）触发细胞的Ca(2+)释放和Ca(2+)内流机制。方法：将编码人α_(1D)-ARcDNA转染到缺乏α1－AR的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞,建立稳定表达纯一α_(1D)-AR的细胞系。采用Fura－2技术观察细胞胞浆Ca(2+)浓度变化。结果：肾上腺素激活α_(1D)-AR后既触发了CHO细胞的Ca(2+)释放又引起细胞外Ca(2+)内流。磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）抑制剂U－73122抑制α_(1D)-AR激发Ca(2+)释放的同时也抑制了Ca(2+)内流。结论：人α_(1D)-AR与PLC激活途径相耦联释放细胞内储存Ca(2+)并通过“充电式Ca(2+)内流”机制触发细胞外Ca(2+)内流。     

老年大鼠心脏肾上腺素受体亚型的改变(英文)

目的:研究老年心脏肾上腺素受体亚型的改变.方法:制备3月龄与25月龄Wistar大鼠心脏膜标本,分别采用~(125)I-BE2254与~(125)I-Pindold作放射配基结合分析,测定α_1与β-肾上腺素受体.结果:老年大鼠心脏的α_1与β-肾上腺受体密度分别由年轻大鼠的119±4与45.9±1.9pmol/g下降至70±6与36.4±1.6 pmol/g(P<0.01),α_1-AR降低的幅度大于β-AR.此外α_(1A)与α_(1B)亚型之比由年轻大鼠的39:61下降至26:74(P<0.05).结论:老年大鼠心脏肾上腺素受体减少,且不同亚型减少的程度不同.     

大鼠血管中α_1肾上腺素受体的两种亚型

α_1肾上腺素受体(α_1受体)激动引起的大鼠离体血管收缩,在主动脉可为不可逆性α_1受体拮抗剂CEC大部分阻断,而不受钙离子拮抗剂硝苯吡啶的影响;在肾动脉不受CEC阻断,却可为硝苯吡啶大部分阻断;在肠系膜动脉与门静脉则介于两者之间。竞争性α_1受体拮抗剂WB4101的pA_2值,肾动脉>肠系膜动脉>主动脉。根据已知α_1受体两种亚型的药理特征,上述结果提示大鼠血管中的α_1受体存在两种亚型,在主动脉内以α_(1b)亚型为主,在肾动脉内以α_(1a)亚型为主,在肠系膜动脉与门静脉内两种亚型的含量较为均衡。